Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современные принципы диагностики тяжелых бактериальных инфекций у детей (Обзор литературы) 10
1.1. Фебрильные инфекции у детей 10
1.2. Лабораторные маркеры фебрильных инфекций 12
1.2.1. Уровень лейкоцитов, нейтрофилов и незрелых гранулоцитов как маркер бактериального воспаления 12
1.2.2. С-реактивный белок 16
1.2.3. Прокальцитонин 17
1.2.4. Эквивалент содержания гемоглобина в ретикулоцитах (RET-He) 19
1.3. Использование лабораторных маркеров при фебрильных инфекциях у детей 22
1.3.1. Стабильность показателей гемограммы 23
1.3.2. Референсные интервалы 24
1.3.3. Диагностические характеристики лабораторного теста 26
ГЛАВА 2. Объем и методы исследования 32
2.1. Определение стабильности показателей гемограммы 32
2.2. Расчёт референсных интервалов показателей гемограммы 33
2.3. Диагностические характеристики лабораторных маркеров тяжелой бактериальной инфекции 35
2.4. Статистические методы 38
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 39
3.1. Стабильность показателей гемограммы в зависимости от времени и температуры хранения образцов крови 39
3.2. Референсные интервалы показателей гемограммы у детей 45
3.3. Оценка диагностических характеристик лабораторных тестов у детей с фебрильными инфекциями 52
Заключение 65
Выводы 77
Практические рекомендации 78
Сисок сокращений 79
Список литературы
- Уровень лейкоцитов, нейтрофилов и незрелых гранулоцитов как маркер бактериального воспаления
- Эквивалент содержания гемоглобина в ретикулоцитах (RET-He)
- Расчёт референсных интервалов показателей гемограммы
- Оценка диагностических характеристик лабораторных тестов у детей с фебрильными инфекциями
Уровень лейкоцитов, нейтрофилов и незрелых гранулоцитов как маркер бактериального воспаления
Фебрильные инфекции у детей младшего возраста обусловливают до 20-35% обращений к врачу и госпитализаций в этой возрастной группе [80,110,153]. Каждый ребенок младше 5 лет ежегодно переносит в среднем от 3 до 6 инфекционных эпизодов, сопровождающихся лихорадкой [23,110,135]. В большинстве случаев такие инфекции протекают доброкачественно и не представляют угрозы жизни и здоровью ребенка. Однако в ряде случаев фебрильная лихорадка обусловлена тяжелой бактериальной инфекцией (ТБИ), которая требует активной тактики ведения пациента и назначения антибактериальных препаратов.
ТБИ встречаются у 10-25% обратившихся детей с лихорадкой, и именно эти состояния могут иметь крайне неблагоприятный прогноз в случае несвоевременной диагностики [76]. К ТБИ относят пневмонию, пиелонефрит, менингит, бактериемию, сепсис [91,114,141]. Риск развития и неблагоприятных исходов ТБИ особенно высок у детей младше 3 лет [55].
Дополнительные трудности представляет дифференциальная диагностика ТБИ у лихорадящих детей при отсутствии видимого очага инфекции. Эти пациенты составляют до 20% всех лихорадящих детей [30,76,105]. Причиной лихорадки без видимого очага инфекции могут быть серьезные состояния, в частности, скрытая (оккультная) бактериемия. Термин «бактериемия» был предложен для обозначения роста бактерий в крови у детей в возрасте от 3 до 36 месяцев с лихорадкой без видимого очага инфекции [43]. Клиническая картина болезни в этих случаях представлена лихорадкой и интоксикацией различной степени.
Во многих странах вакцинация против Haemophilus influenzae тип Ъ и Streptococcus pneumoniae, основных возбудителей ТБИ, позволила значительно (до 1-2%) снизить распространённость этих инфекций в возрастной группе детей до 36 месяцев [35,81,86,149,152]. В отсутствие вакцинации против основных возбудителей ТБИ, распространённость бактериемии достигала 12%. При этом на долю пневмококка приходилось 50-90% случаев заболеваемости, от 3 до 25% случаев вызывала Н. influenzae типа Ь, а остальные случаи бактериемии были обусловлены Salmonella ssp. и Neisseria meningitidis [31,93]. Одновременно со снижением распространённости бактериемии и менингита на фоне вакцинации от пневмококка и гемофильной палочки во многих странах сократилась и заболеваемость пневмококковой пневмонией [117].
Для дифференциальной диагностики фебрильных инфекций у детей предложены различные клинические шкалы [38,62]. Они основаны на одновременном учете некоторого числа клинических признаков, каждый из которых делает свой вклад в общий «счет». Например, широко используемая в клинике Йельская шкала оперирует шестью признаками: характер крика, реакция на обращение родителей, положение, цвет кожных покровов, степень гидратации и эмоциональный контакт. При оценке по этой шкале в 10 и менее баллов риск ТБИ составляет 3%, оценка 16 баллам повышает риск ТБИ до 92% [39]. Очевидно, что значения 11-15 баллов не будут надежно дифференцировать ТБИ.
Craig J.С. и соавторы [55] оценивали диагностическую значимость 40 клинических признаков по выявлению риска ТБИ у детей младше 5 лет с лихорадкой в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и построили математическую модель на 15781 пациенте. Данное исследование показало, что 7% всех пациентов ОРИТ поступают с диагнозами инфекции мочевыводящих путей (ИМП), пневмонии и бактериемии, но лишь 70-80% из них получают антибактериальную терапию при первичном осмотре, тогда как 20% детей неоправданно получают антибиотики. Было также установлено, что использование математической модели на основе клинических данных при первичном медицинском осмотре позволяет повысить чувствительность клинического осмотра при выявлении ТБИ в условиях ОРИТ [55]. В целом, математические модели, учитывающие только клинические данные, не отличаются высокой диагностической точностью, что, вероятно, связано широким индивидуальным разнообразием симптомов, и, прежде всего, субъективностью их оценки [87,112,113,144].
Важное место в диагностике ТБИ у детей с фебрильными инфекциями занимают лабораторные исследования. Выявление возбудителя инфекции с помощью классических микробиологических методов служит «золотым стандартом» верификации ТБИ. К недостаткам культурального исследования следует отнести длительность получения результата (24-48 ч). Подобного рода промедление неприемлемо в реальной практике, поэтому данный метод не может использоваться как основное лабораторное исследование для дифференциальной диагностики ТБИ и принятия решения о терапевтической тактике [63].
В качестве маркеров бактериального воспаления в разное время было предложено использовать несколько десятков лабораторных показателей [84]. Наиболее информативными и надежными считают показатели гемограммы (общее число лейкоцитов, нейтрофилов), а также некоторые сывороточные параметры, в частности, С-реактивный белок (С-РБ) и прокальцитонин (ПКТ) [24]. Помимо этих уже ставших рутинными маркеров, современные лабораторные аналитические системы дают возможность исследовать и другие показатели, в частности, незрелые гранулоциты и RET-He [150], диагностическая значимость которых у детей с фебрильными инфекциями изучена недостаточно и требует верификации.
Эквивалент содержания гемоглобина в ретикулоцитах (RET-He)
Главной характеристикой любого диагностического теста является его способность выявлять определенное состояние у лиц, у которых оно на самом деле имеется, а также исключать данное состояние у тех, у кого оно отсутствует. Наряду с РИ для оценки состояния пациента широко используют так называемые пороговые значения (cut-off), которые обладают рядом преимуществ по сравнению с РИ. Если рассматривать лабораторный тест, то сравнение его результата с РИ не всегда даёт ожидаемую диагностическую информацию. Альтернативным способом использования диагностического теста является определение для него уровня cut-off. Разделяя две популяции индивидов (с заболеванием и без заболевания), cut-off фактически переводит количественный тест в дихотомический качественный - даёт ответ «да» или «нет».
Важными характеристиками лабораторного теста служат чувствительность (Se) и специфичность (Sp). Величина Se диагностического теста определяется как доля индивидов с искомым заболеванием, у которых результат лабораторного теста положительный, от всей популяции лиц с заболеванием. Sp рассчитывается как доля индивидов без заболевания, у которых результат лабораторного теста отрицательный, от всей популяции лиц без заболевания.
Выбор уровня cut-off определяется требуемым соотношением между чувствительностью (Se) и специфичностью (Sp) [9]. Для графического представления всех вариантов Se и Sp лабораторного теста при выявлении заболевания у пациента используется анализ кривых коллектора рабочих характеристик (ROC-анализ) [45]. Se и Sp идеального лабораторного маркера заболевания будут стремиться к 100%. На практике всегда приходится искать компромисс между ними в зависимости от приоритета задач диагностики: пропускать меньше пациентов с заболеванием (повышать Se) или уменьшать число ложноположительных результатов (повышать Sp). Лабораторный тест, обладающий высокой Se, наиболее информативен, когда его результат отрицательный. Такой результат с высокой вероятностью позволяет исключить заболевание. Тест с высокой Sp полезен для подтверждения заболевания в случае положительного результата, который повышает вероятность заболевания [129].
Применение на практике Se и Sp лабораторного теста ограничено, поскольку они характеризуют долю индивидов с искомым заболеванием или без него в целом по популяции больных или здоровых лиц соответственно, но не вероятность болезни у конкретного пациента.
Для оценки диагностической пользы лабораторного теста непосредственно у каждого пациента был предложен ряд показателей, в частности, прогностическая ценность (ПЦ) [128]. ПЦ положительного результата (ПЦ ол) определяется как доля лиц с положительным результатом теста, которые фактически имеют заболевание. ПЦ отрицательного результата (ПЦ ) определяется как доля лиц с отрицательным результатом теста, которые не имеют заболевания.
ПЦ ол и ПЦ могут использоваться для оценки вероятности заболевания, но следует учесть, что эти показатели сильно зависят от распространенности заболевания [22]. Так, чем выше распространенность заболевания, тем выше ПЦ ол, что указывает на то, что положительный результат теста может увеличить вероятность наличие заболевания. Однако, когда распространённость заболевания в популяции мала, ПЦ ол будет также невелико, даже, если использовать тест с Se и Sp близкими к 100%. Это говорит о том, что данные ПЦ ол и ПЦ , полученные в ходе одной работы, могут оказаться недостаточно точными при экстраполяции на популяцию пациентов с иной распространенностью заболевания [22].
Более практичным является объединение Se и Sp в одну диагностическую характеристику - отношение правдоподобия (ОП) результата теста [128]. Этот параметр даёт представление о том, во сколько раз (больше или меньше) пациенты с заболеванием имеют определённый результат теста по сравнению с лицами без заболевания [102].
ОП положительного результата (ОП ол) определяется как отношение вероятности наличия заболевания у лица с положительным результатом теста (Se) к вероятности такого же результата у человека без заболевания (величина, обратная Sp). ОП ол показывает, во сколько раз положительный результат теста более вероятен у лица с заболеванием по сравнению с лицом, у которого нет заболевания.
ОП ол 1 свидетельствует о том, что положительный результат теста более вероятен у лица с заболеванием, чем без него. И наоборот, если ОП ол 1, то положительный результат теста более вероятен у лица без заболевания [60]. В работе Pratt А. и соавторы [121] проанализировали прогностическую ценность анализа С-РБ, числа лейкоцитов и нейтрофилов при выявлении ТБИ у 128 детей в возрасте от 1 до 36 месяцев. Было установлено, что независимо от длительности лихорадки, уровень С-РБ обладал большей прогностической ценностью при диагностике ТБИ по сравнению с число лейкоцитов и нейтрофилов. При cut-off для С-РБ 50 мг/л величина ОП ол составила 6,5 (в группе детей с лихорадкой 12 ч) и 4 (в группе детей с лихорадкой 12 ч), тогда как значению cut-off лейкоцитов 15x10 /л соответствовали ОП ол =0,5 (в группе детей с лихорадка 12 ч) и 1,9 (в группе детей с лихорадка 12 ч), a cut-off для нейтрофилов 11x10/л соответствовала ОП ол =0,9 (в группе детей с лихорадка 12 ч) и 2,8 (в группе детей с лихорадка 12 ч) [121]. ОП отрицательного результата (ОП ) определяется как отношение вероятности наличия заболевания у лица с отрицательным результатом теста (величина, обратная Se) к вероятности такого же результата у лица без заболевания (Sp). ОП 1 означает, что отрицательный результат теста более вероятен у здорового по сравнению с лицом, имеющим заболевание. ОП 1 свидетельствует о том, что отрицательный результат теста более характерен для лица с заболеванием, чем без него [60]. Так, при изучении диагностической точности маркеров по выявлению детей с риском ТБИ (п=408) было установлено, что наименьшей величиной ОП равной 0,19 обладает cut-off для С-РБ 20 мг/л [24]. Мета-анализ [145], включавший 1379 пациентов с лихорадкой, показал, что при дифференциальной диагностике ТБИ, уровень С-РБ обладал наибольшей величиной ОППол (3,15; 95%ДИ 2,67-3,71) и наименьшей величиной ОП0ір (0,33; 95%ДИ 0,22-0,49) [145].
Расчёт референсных интервалов показателей гемограммы
Фебрильные инфекции у детей младшего возраста обусловливаю до 20-35% обращений к педиатрам, нередко они являются и поводом для госпитализации детей в стационары. В большинстве таких случаев причиной болезни является вирусная инфекция, но 5-15% детей с лихорадкой имеют высокий риск тяжёлой бактериальной инфекции (ТБИ): бактериемии, бактериального менингита, пиелонефрита, пневмонии, сепсиса. Несвоевременная диагностика и неадекватное лечение ТБИ могут определить крайне неблагоприятный и даже фатальных исход болезни. Назначение антибактериальной терапии пациенту с ТБИ жизненно важно [107,132]. Вместе с тем избыточное назначение антибиотиков детям с вирусными инфекциями способствует росту микробной резистентности, увеличивает затраты на лечение и повышает частоту лекарственных побочных эффектов.
Особые трудности представляет диагностика ТБИ при отсутствии видимого очага бактериальной инфекции, а такие пациенты составляют до 20% лихорадящих детей [30]. Клиническая картина болезни в этих случаях представлена лихорадкой и интоксикацией различной степени. Большое значение при оценке вероятности ТБИ имеют возраст (к группе риска по развитию ТБИ относятся дети до 36 месяцев); наличие сопутствующей патологии (у иммунокомпрометированных больных риск ТБИ особенно высок); выраженность катаральных явлений (наличие катара характерно для вирусных инфекций) [52,55].
Несмотря на многочисленные исследования, направленные на выявление отдельных лабораторных маркеров ТБИ, на сегодняшний день нет ни одного теста или комбинации с клиническими данными, с помощью которых можно было бы надежно верифицировать ТБИ у ребенка с лихорадкой без очага инфекции.
Таким образом, существует необходимость выявления и научного обоснования наиболее эффективных лабораторных маркеров ТБИ, а также создание алгоритма интерпретации результатов лабораторных тестов, что может быть использовано при назначении лечения и оценке его эффективности.
В исследование было включено 306 детей в возрасте 5 лет. У 54 (17,6%) при обследовании в стационаре была верифицирована тяжёлая бактериальная инфекция (группа ТБИ), у остальных 252 (82,4%) пациентов тяжёлой бактериальной инфекции выявлено не было (группа без ТБИ). Структура окончательных клинических диагнозов представлена в Таблице 3.3.1. Медиана возраста у обследованных детей составила 22 месяца (Q1-Q3 12-34 месяцев), различия по полу и возрасту между группами были незначимы (р 0,05).
В Таблице 3.3.2 приведено число исследований и представлена описательная статистика результатов лабораторных показателей у пациентов с ТБИ и без ТБИ. Значения всех исследованных показателей колебались в широких пределах, однако их медианы (за исключением медианы RET-He) были статистически значимо выше у пациентов с ТБИ (Рисунок 3.3.1). Медиана содержания RET-He в этой группе была меньше по сравнению с пациентами без ТБИ. Указанные различия свидетельствуют о том, что пациенты с ТБИ и пациенты без ТБИ могут быть разделены по уровню лабораторных маркеров, что можно использовать в диагностическом процессе.
ЛК - лейкоциты, НФ - нейтрофилы, НГ- незрелые гранулоциты, RET-He - эквивалент содержания гемоглобина в ретикулоцитах, С-РБ - С-реактивный белок, ПКТ - прокальцитонин. Данные представлены в виде: Me - медиана, Q1 - 25 перцентиль, Q3 -75 перцентиль, Min - минимальное значение, Мах - максимальное значение, N - число пациентов, у которых был исследован данный показатель. Для каждого теста был проведён анализ кривых коллектора рабочих характеристик (ROC-анализ) с расчётом площади под характеристической кривой (AUC), чувствительности (Se), специфичности (Sp), отношения правдоподобия положительного (ОП ол) и отрицательного (ОП ) результата, а также оценено влияние результата теста на посттестовую вероятность ТБИ.
AUC и их значения для исследованных маркеров представлены в Таблице 3.3.3 и на Рисунке 3.3.2. Для всех исследований (за исключением RET-He) AUC превышала 0,80, при этом AUC для С-РБ была наибольшей и составила 0,95 (95%ДИ 0,92-0,98), что свидетельствует о высокой диагностической точности С-РБ при выявлении ТБИ у детей с фебрильными инфекциями.
ROC-кривые для лейкоцитов (ЛК), абсолютного числа нейтрофилов (НФ) и незрелых гранулоцитов (НГ), RET-He, С-РБ и ПКТ при выявлении ТБИ Следует отметить, что несомненной диагностической ценностью для выявления ТБИ обладает определение абсолютного числа неитрофилое, а не их относительного (процентного) содержания в составе общей популяции лейкоцитов. Такое заключение позволил сделать ROC-анализ и сравнение AUC указанных показателей (Рисунок 3.3.3). AUC абсолютного числа нейтрофилов составила 0,87 (95%ДИ 0,81-0,93), тогда как AUC процентной доли нейтрофилов при выявлении ТБИ не превышала 0,58 (95%ДИ 0,50-0,67). Полученный результат в очередной раз подтверждает, что при диагностике фебрильных состояний у детей следует оценивать абсолютное, а не процентное содержание нейтрофилов. Более подробно этот вопрос обсуждается в Заключении.
ROC-кривые абсолютного числа нейтрофилов и их процентного содержания при выявлении ТБИ По результатам ROC-анализа для исследованных показателей было установлено оптимальное сочетание Se и Sp, рассчитан уровень принятия решения - cut-off (см. раздел 2.3), выше которого результат будет считаться положительным, а ниже которого - отрицательным (Таблица 3.3.3).
Оптимальным сочетанием Se (90%) и Sp(86%) обладал cut-off для С-РБ на уровне 37 мг/л. Это означает, что у 90% пациентов с ТБИ значения С-РБ будут равны или превысят 37 мг/л, а у 86% пациентов без ТБИ значения С-РБ будут меньше 37 мг/л.
С другой стороны, Se=90% свидетельствует о том, что у 10% пациентов с ТБИ уровень С-РБ не превысит 37 мг/л, a Sp=86% говорит о том, что у 14% пациентов без ТБИ уровень С-РБ будет больше 37 мг/л. Значения Sp оказались примерно одинаковыми для С-РБ и ПКТ, приближаясь к 90% (Таблица 3.3.3). Сывороточные маркеры обладали более высокими значениями Se и Sp по сравнению с исследованными показателями гемограммы. В целом, уровни Se и Sp всех показателей гемограммы (кроме RET-He) превышали 70%.
У всех исследованных лабораторных показателей ОП ол было 1 (кроме RET-He) (Таблица 3.3.4). Медиана уровня RET-He была больше у пациентов без ТБИ, чем у пациентов с ТБИ. В связи с этим для RET-He положительным результатом теста будет значение меньше или равно cut-off, а отрицательным результатом теста будет значение выше cut-off.
Величина ОППол RET-He составила 2,23 (95%ДИ 1,47-3,40), что можно интерпретировать следующим образом: результат RET-He 24,8 пг примерно в 2 раза чаще встречается у пациента с ТБИ, чем у пациента, у которого нет ТБИ. Среди показателей гемограммы наибольшее ОППол было у ЛК - 6,50 (95%ДИ 4,52-9,34). То есть значение ЛК 14,16 х 109/л встречается в 6,5 раз чаще у пациента с ТБИ, чем у пациента без ТБИ. Для сывороточных маркеров ОП варьировало в пределах 5,69-7,97 (Таблица 3.3.4). Таблица 3.3.4 Диагностическая значимость лабораторных показателей при выявлении ТБИ
Оценка диагностических характеристик лабораторных тестов у детей с фебрильными инфекциями
Таким образом, приведенные литературные данные свидетельствуют о том, что число нейтрофилов 1000 клеток/мкл в отсутствии признаков иммунодефицита и предрасполагающих к нему факторов может быть проявлением индивидуальных конституциональных особенностей и не всегда свидетельствует о патологии. Очевидно, что в этих условиях залогом клинического благополучия является адекватная мобилизационная и функциональная активность нейтрофилов в тканях, а не их абсолютное число в крови, которая их транспортирует. Иными словами, фактором, определяющим дальнейшую врачебную тактику при обнаружении низкого числа нейтрофилов, должно быть не столько само это число, сколько клинический статус обследуемого ребенка [94]. Такой подход в большинстве случаев позволит избежать избыточных, нередко инвазивных исследований, поскольку клинически значимая нейтропения встречается крайне редко (от 1/100 000 до 1/1 000 000 в зависимости от формы) и чаще всего манифестирует при уровне нейтрофилов 500 клеток/мкл [69].
Полученные нами нижние границы РИ числа нейтрофилов в 600 клеток/мкл для детей 12 месяцев и 1100 клеток/мкл для детей старше 12 месяцев, рассчитанные согласно международным рекомендациям [59], не исключают возможность того, что используемые в настоящее время показатели в 1000 и 1500 клеток/мкл являются завышенными для здоровых детей. Аналогичные соображения высказывали и другие авторы [82]. При этом следует помнить и то, что «попадание» в границы РИ не исключает наличие клинически значимой нейтропении так же, как, например, отсутствие лейкоцитоза не исключает тяжелой бактериальной инфекции. РИ являются лишь ориентирами, но последнее слово в диагностике и лечебной тактике остается за клиницистом.
Анализ РИ эритроцитарных параметров показал, что на фоне относительно стабильного количества эритроцитов с возрастом происходит увеличение уровня гемоглобина, MCV и МСН. Вероятно, что эти различия приобретают очевидность в старшем возрасте, о чем свидетельствует разделение РИ между полами, в частности, по гемоглобину и эритроцитам, во взрослой популяции [5]. Анализ межиндивидуальной вариации (CVM) эритроцитарных и ретикулоцитарных параметров гемограммы показал, что большинство из них меняется от индивида к индивиду в диапазоне 2-8%. Это свидетельствует об относительно небольшой изменчивости данных показателей в детской популяции. Полученные нами данные по CVM близки к опубликованным результатам определения межиндивидуальной вариации во взрослой популяции [124].
Таким образом, в отсутствие литературных данных по РИ лейкоцитов, их субпопуляций, тромбоцитов, эритроцитарных и ретикулоцитарных параметров в детской популяции сведения о гематологическом обследовании здоровых детей, представленные в настоящей работе, могут служить ориентиром, который позволит более полно использовать диагностическую информацию, поступающую от современного гематологического анализатора.
Использование РИ для интерпретации результата лабораторного теста не всегда отвечает поставленной клинической задаче: выявить или исключить заболевание. В педиатрической практике особые трудности представляет дифференцирование ТБИ у детей с фебрильными инфекциями. Лихорадящие дети в возрасте до 5 лет обладают высоким риском наличия ТБИ [55]. Золотым стандартом диагностики ТБИ является положительный результат микробиологического посева крови, мочи или спинномозговой жидкости. Недостатком метода является длительность исследования: результат готов лишь через 24-48 ч. Подобного рода промедление нежелательно в реальной практике, поэтому данный метод не может использоваться как основное лабораторное исследование для дифференциальной диагностики ТБИ и принятия решения о терапевтической тактике.
В нашей работе вероятность наличия или отсутствия ТБИ мы оценивали у конкретного пациента с помощью теоремы Байеса, которая описывает, как дополнить или обновить убеждения в свете новых фактов [65]. Применительно к лабораторному тесту теорема описывает, как положительный или отрицательный результат теста изменяет априорные предположения о вероятности заболевания (то есть позволяет оценить посттестовую вероятность заболевания) [79].
Существуют два способа применения теоремы Байеса для оценки посттестовой вероятности заболевания: с помощью математических вычислений и номограммы Фагана (Рисунок 1.3) [46]. Математически посттестовая вероятность заболевания вычисляется путём объединения ОП лабораторного теста с данными претестовой вероятности (раздел 2.3).
Претестовая вероятность заболевания складывается из данных о частоте встречаемости заболевания в конкретной популяции и условиях оказания медицинской помощи пациентам (отделение экстренной помощи, больница, поликлиника). Частота ТБИ в популяции наших пациентов составила 17,6% (Таблица 3.3.1). Такие же результаты были получены Pulliam P.N. и соавторами [123]. Исследование маркеров ТБИ у детей с лихорадкой в возрасте от 1 до 36 месяцев показало, что частота встречаемости ТБИ равна 29% [75], тогда как по данным Isaacman D.J. и соавторов [92] частота ТБИ у детей в указанной возрастной группе составила 11%.
В ходе оценки диагностической точности для исследованных показателей рассчитывали уровень принятия решения (cut-off) о ТБИ у пациента, ОП ол и ОП и посттестовую вероятность ТБИ у конкретного пациента.
Из всех исследованных показателей С-РБ лучше остальных дифференцировал пациентов с ТБИ от пациентов, у которых нет ТБИ (AUC = 0,95). Эффективность использования С-РБ при выявлении ТБИ у детей в возрасте от 1 до 36 месяцев была показана и другими авторами [123]. В этой работе был выполнен сравнительный анализ диагностической точности С-РБ, лейкоцитов и нейтрофилов у 77 детей с лихорадкой без видимого очага инфекции. Анализ С-РБ зарекомендовал себя в качестве надёжного предиктора ТБИ: AUC для С-РБ составила 0,91 (95%ДИ 0,81-1,00) и была выше, чем для ЛК 0,76 (95%ДИ; 0,63-0,90) и НФ 0,81(95%ДИ; 0,71-0,91). При этом результату С-РБ больше или равному значению cut-off 70 мг/л соответствовало ОППол 8,3 (95ДИ; 3,8-27,3) [123].
В нашей работе, обладая высокой диагностической точностью, положительный результат С-РБ ( 37 мг/л) повышает вероятность ТБИ с 18% до 70%, а отрицательный результат ( 37 мг/л) снижает вероятность ТБИ до 4%. Оптимальный cut-off С-РБ 37 мг/л (Se=90% и Sp=86%) близок к результатам исследования диагностической пользы С-РБ при выявлении ТБИ у детей с лихорадкой, где cut-off 44 мг/л обладал Se=63% и Sp=81% [92].
В условиях ОРИТ анализ С-РБ может использоваться как независимый маркер пневмонии у пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей (бронхиты, бронхиолиты, пневмонии), однако низкие уровни С-РБ не исключают наличие заболевания [99]. С другой стороны, исследования уровня С-РБ у детей с лихорадкой в условиях ОРИТ показали его пользу при исключении ТБИ и относительную диагностическую ценность при исключении всех остальных бактериальных инфекций [130]. Такого рода ограничение диагностической ценности связано со значительным перекрытием в результатах С-РБ у детей с вирусными и бактериальными инфекциями, особенно на ранних стадиях бактериальных инфекций [121]. В ряде работ было показано, что С-РБ является менее чувствительным и специфичным маркером бактериемии, чем ПКТ, у детей с лихорадкой при нейтропениях [148] и при аутоиммунных заболеваниях [154]. В нашей работе оптимальный cut-off для ПКТ составил 0,95 нг/мл (ОП =5,42, ОП =0,28), что отличается от результатов других работ по изучению диагностических характеристик лабораторных тестов при выявлении бактериальных инфекций у детей младше 3 лет [24,100], где cut-off варьировал от 0,5 нг/мл до 0,9 нг/мл. Luaces-Cubells С. и соавторы [106] сравнили ГОСТ и С-РБ у 868 детей младше 36 месяцев с лихорадкой без явного очага инфекции. Распространённость ТБИ составила 1,7%. Оптимальный cut-off ПКТ для ТБИ был равен 0,9 нг/мл (ОП =9,13, ОП0ір =0,15), тогда как у С-РБ cut-off составил 80 мг/л (ОППол =6,45, ОП0ір =0,7). Особый интерес при сравнении диагностической точности ПКТ и С-РБ вызывают результаты обследования 275 пациентов с длительностью лихорадки менее 8 часов [106]. Проведение терапии именно в этот временной интервал характеризуется наилучшим результатом при лечении сепсиса, менингита, пиелонефрита. Диагностическая точность (AUC) ПКТ в этой группе пациентов была значимо выше по сравнению с AUC С-РБ и составила 0,97 (95%ДИ 0,94-0,99). Вероятно, это связано с тем, что уровень ПКТ в крови максимально повышается через 2-4 часа после бактериального заражения, в то время как С-РБ достигает максимума в крови через 12-24 часа [126]. В нашей работе длительность лихорадки составила (медиана (минимум-максимум)): 2 (1-6), возможно именно этот факт объясняет то, что величина AUC, ОП ол и ОП были выше у С-РБ, по сравнению с ПКТ (Таблица 3.3.4 и 3.3.6).
