Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Клинико-диагностические аспекты ВИЧ-инфекции у детей (обзор литературы) . 14
1.1. Эпидемиология ВИЧ-инфекции у детей 14
1.2. Классификации ВИЧ-инфекции у детей 19
1.3. Терапия ВИЧ-инфекции у детей 28
Глава 2. Характеристика обследованных больных и методов исследования 36
2.1. Характеристика обследованных детей с ВИЧ-инфекцией 36
2.2. Основные методы исследования 38
2.2.1.Клиническая оценка состояния больных 38
2.2.2. Лабораторное и инструментальное обследование 39
2.2.3. Исследование иммунного статуса больных ВИЧ-инфекцией. 41
2.2.4. Определение вирусной нагрузки у детей, больных ВИЧ-инфекцией
2.2.5. Определение резистентности ВИЧ к применяемым антиретровирусным препаратам
2.3. Схемы антиретровирусной терапии детей с ВИЧ-инфекцией 49
2.4. Статистическая обработка материала 52
Глава 3. Клиническая характеристика больных ВИЧ-инфекцией из нозокомиальных очагов
3.1. Клиническая характеристика больных ВИЧ-инфекцией до проведения АРВТ
3.2. Клиническая характеристика больных на фоне комбинированной АРВТ
3.3 Взаимосвязь между уровнем СВ4-лимфоцитов и клиническими проявлениями ВИЧ-инфекции
3.4. Клинические особенности основных ВИЧ-ассоциированных и оппортунистических заболеваний и состояний у детей
3.4.1. Микотическая инфекция 60
3.4.2. Герпетическая инфекция 65
3.4.3. Поражения респираторного тракта. 67
3.4.4. Поражения нервной системы при ВИЧ-инфекции 71
3.4.5. Поражения сердца у детей с ВИЧ-инфекцией 77
3.4.6. Туберкулез 79
3.4.7. Рецидивирующие бактериальные инфекции 81
3.4.8. Изменения периферической картины крови 81
3.5. Анализ летальности больных из нозокомиальных очагов ВИЧ-инфекции на фоне АРВТ 83
Глава 4. Результаты комбинированной антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции у детей
4.1. Общее распределение исследуемых групп больных 90
4.2. АРВТ двумя препаратами детей с нозокомиальной ВИЧ-инфекцией 93
4.3. Антиретровирусная комбинированная терапия нозокомиальной ВИЧ-инфекции у детей тремя препаратами
4.3.1. Схемы ВААРТ при стартовой терапии 102
4.3.2. Тройная терапия после неэффективной битерапии 103
4.3.3. Комбинированная тройная терапия 1 линии у детей с нозокомиальной ВИЧ-инфекцией
4.4. Применение Калетры у детей, получающих комбинированную антиретровирусную терапию ВИЧ-инфекции
4.5. Анализ результатов комбинированной тройной терапии детей раннего возраста с перинатальной ВИЧ-инфекцией
4.5.1. Особенности клинической картины перинатальной ВИЧ-инфекции 135
4.5.2. Анализ АРВТ у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией 139
Глава 5. Оптимизация схем лечения ВИЧ-инфекции с учетом данных по лекарственной устойчивости ВИЧ
Заключение 178
Выводы 204
Практические рекомендации 206
Литература 208
- Классификации ВИЧ-инфекции у детей
- Схемы антиретровирусной терапии детей с ВИЧ-инфекцией
- Поражения нервной системы при ВИЧ-инфекции
- Применение Калетры у детей, получающих комбинированную антиретровирусную терапию ВИЧ-инфекции
Введение к работе
Актуальность проблемы исследования определяется неуклонным и быстрым увеличением, числа больных. ВИЧ-инфекцией детей и необходимостью разработки оптимальных методов лечения. В России с 1996 года начался эпидемический подъем заболеваемости ВИЧ-инфекцией среди инъекционных наркоманов [19,22, 28] и вовлечение в эпидемический процесс их многочисленных половых партнеров, что обусловило распространение ВИЧ-инфекции в общей популяции. Если в 1988-89 гг. заболеваемость в России среди детей определялась внутрибольничными вспышками в ряде городов [7, 11], то в настоящее время большинство новых случаев ВИЧ-инфекции у детей обусловлено перинатальной передачей вируса.
По данным Российского научно-практического Центра по профилактике и борьбе со СПИДом, на 2.05.2003 г. в нашей стране зарегистрировано 241242 ВИЧ-инфицированных (цифры фактического заражения по разным оценкам колеблются от 500 тысяч до 2 миллионов человек), в том числе 7099 детей, а темпы распространения заболевания считаются самыми высокими в мире.
В настоящее время в связи с внедрением антиретровирусной терапии (АРВТ), клиническая картина ВИЧ-инфекции существенно изменилась [46]. Исследования, выполненные в нашей стране и за рубежом, представляют данные по клинической картине заболевания, а также результаты использования АРВТ, в основном у взрослых [13, 25 - 30, 32, 36 - 41, 65, 91, 103, 108, 124, 125, 132, 133, 134, 147, 149, 150, 159, 160, 167, 168, 176, 180, 192, 202, 210 - 215, 220]. В то же время многие вопросы клинических проявлений ВИЧ-инфекции и схем терапии у детей недостаточно освещены в литературе и нуждаются в дальнейшем изучении [23, 33, 34, 48, 136, 137, 140, 146, 148, 204, 219, 254, 256, 273], не отработаны в должной мере принципы и схемы АРВТ у детей, особенно на первых годах жизни, критерии начала и эффективности терапии в зависимости от возраста, пути повышения эффективности и смены схем лечения при его неудаче.
Так, стандартом современной высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) является тройная терапия, включающая два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы и ингибитор протеазы ВИЧ (2НИОТ+ИП). Однако эта тактика в педиатрии реально не всегда возможна. Лечение детей представляет более сложную задачу, чем взрослых, ибо оно многокомпонентное и сопряжено с выполнением ряда дополнительных условий (режим приема препаратов, связь с едой, учет взаимодействия лекарств разных фармакологических групп, индивидуальная непереносимость и т.д.). Значение этих факторов значительно возрастает у детей, поэтому становится актуальным определение условий, при которых возможно применение альтернативных схем (битерапия) без ущерба для здоровья ребенка. В этой связи представляет интерес изучение эффективности различных схем АРВТ, проводимой на протяжении длительного времени.
Окончательно не разрешен и вопрос о сроках начала АРВТ детям раннего возраста с перинатальной ВИЧ-инфекцией. Во всех ли случаях оправдано назначение антиретровирусной терапии сразу после установления диагноза ВИЧ-инфекции, в соответствии с рекомендациями CDC [117], или, при определенных условиях, можно отсрочить ее начало? В связи с этим представляет интерес изучение критериев эффективности АРВТ у детей раннего возраста.
Необходимо и дальнейшее изучение причин неудачи терапии и путей повышения ее эффективности. Например, важнейшей причиной неудачной терапии является формирование штаммов вируса, устойчивых к АРВТ [96]. В литературе существуют данные о наиболее часто встречающихся мутациях к ингибиторам обратной транскриптазы (ИОТ) и ИП, но большинство из них получено при анализе неудачного лечения заболевания у взрослых пациентов [21, 37, 39, 123, 199], тогда как подобных работ в отношении детей немного [например, 17]. Представляет интерес и дальнейшее изучение распространенности резистентности ВИЧ к различным препаратам. Кроме того,
9 необходим анализ результатов применения новых антиретровирирусных препаратов (АРВП) в инфекционной педиатрической практике.
Все вышеизложенное и обусловило цели и задачи данной работы.
Цель исследования: усовершенствование методов лечения детей с ВИЧ-инфекцией на основании изучения динамики клинико-лабораторных показателей и определения мутаций ВИЧ к антиретровирусным препаратам.
Задачи исследования:
1. Представить клинико-лабораторные данные детей с ВИЧ-инфекцией на
фоне антиретровирусной терапии при многолетнем наблюдении.
2. Оценить эффективность различных схем комбинированной
антиретровирусной терапии (двойной и тройной) на основании результатов
клинических, иммунологических и молекулярно-генетических методов
исследования.
Определить наиболее рациональные подходы к составлению схем антиретровирусной терапии у детей в зависимости от возраста, иммунного статуса, вирусной нагрузки, стадии ВИЧ-инфекции.
Исследовать резистентность к антиретровирусным препаратам у больных для решения конкретных задач по лечению детей, длительное время получающих антиретровирусную терапию.
Научная новизна работы
Установлены факты, характеризующие влияние АРВТ на клиническую картину ВИЧ-инфекции у детей. Впервые представлены исходы ВИЧ-инфекции и динамика иммунологических и вирусологических параметров у детей с длительными сроками инфицирования (более 8 лет) из нозокомиальных очагов, получающих антиретровирусную терапию. Показано, что оппортунистические заболевания на фоне АРВТ регистрируются в настоящее время редко.
Установлены особенности подхода к антиретровирусной терапии у детей. Показано, что у детей раннего возраста с перинатальной ВИЧ-инфекцией, в отличие от детей старшего возраста, критерием начала терапии и ее
10 эффективности является не столько уровень вирусной нагрузки, сколько клинико-иммунологические данные, параметры физического и психомоторного развития.
Показано, что назначение ВААРТ, включающей три и более препаратов, детям в стадии СПИДа, ранее не получавшим антиретровирусную терапию, препятствует развитию ВИЧ-резистентности на протяжении длительного (более одного года) лечения, эффективного по клинико-иммунологическим данным и динамике вирусной нагрузки, снижающейся до неопределяемого уровня у 75,0% детей. Показано, что наибольшей эффективностью обладают схемы терапии, включающие 2НИОТ и 2ИП (комбинированный препарат калетру). Впервые выделена группа детей с ВИЧ-инфекцией, у которых по клинико-иммунологическим и вирусологическим данным доказано эффективное применение битерапии в течение более двух лет.
Установлено, что выбор АРВП на основании: исследования резистентности ВИЧ к АРВП повышает эффективность терапии и позволяет проводить избирательную и обоснованную замену одного препарата, а не всей схемы, сохраняя ресурсы для будущей терапии. Показано, что резистентные штаммы ВИЧ к АРВП могут присутствовать в организме больного ребенка в течение многих лет после их отмены, что приводит к восстановлению резистентности ВИЧ к АРВП при повторном их назначении. Установлены критерии молекулярно-генетического мониторинга терапии.
Подтверждена терапевтическая эффективность и безопасность нового комбинированного препарата - Калетры, установлены показания к ее назначению у детей.
Практическая значимость работы
С целью контроля за АРВТ (как при определении критериев начала лечения, так и для оценки ее эффективности и решения вопроса о смене комбинации препаратов при неудаче текущей схемы) предложено использовать
комплекс современных клинических и высокоинформативных лабораторных методов.
Осуществление выбора антиретровирусных препаратов для лечения, а также назначение альтернативных схем (битерапии) некоторым категориям больных детей и отсроченное начало терапии детям раннего- возраста с перинатальной ВИЧ-инфекцией, находящихся в бессимптомной стадии, с целью повышения эффективности терапии предложено проводить по результатам исследования резистентности ВИЧ. В качестве главного критерия назначения АРВТ и оценки ее эффективности у детей раннего возраста с перинатальной ВИЧ-инфекцией предлагается использовать клинико-иммунологические данные.
В схемах терапии первой линии предложено применять препараты с наибольшей противовирусной активностью и наименьшей кросс-резистентностью. Лечение необходимо проводить непрерывно во избежание появления мутаций резистентности, при этом терапия первой линии должна быть, по возможности, самой мощной и включать не менее трех препаратов, что будет препятствовать возникновению устойчивости к отдельным препаратам и обеспечивать длительный терапевтический эффект, подтверждаемый неопределяемым уровнем ВН. Предлагается назначать калетру в качестве препарата выбора при составлении терапевтических схем первой линии детям в стадии СПИДа, а также при наличии первичных мутаций к применяемым ИП.
Предлагаются критерии вирусологического мониторинга при проведении АРВТ у детей, в том числе и обязательное определение лекарственной устойчивости ВИЧ у пациентов, получающих длительное время АРВП, находящихся в удовлетворительном клинико-иммунологическом состоянии и имеющих невысокий уровень ВН. Исследование резистентности ВИЧ к АРВП целесообразно проводить как на старте терапии, так и в процессе ее проведения. На основании проведенных исследований разработаны
12 рекомендации по антиретровирусной терапии детям с ВИЧ-инфекцией разных возрастных групп.
Основные положения, выносимые на защиту
Обосновано положение о влиянии антиретровирусной терапии на клинико-иммунологические характеристики ВИЧ-инфекции у детей с манифестной стадией из нозокомиальных очагов со сроком инфицирования более 8 лет, получающих ВААРТ. У таких детей реже регистрировались оппортунистические инфекции (пневмоцистная пневномия, криптококковый менингоэнцефалит и др.). Проведение ВААРТ у детей с низким уровнем CD4-лимфоцитов (менее 50/мкл), высокой вирусной нагрузкой и сочетанными оппортунистическими заболеваниями было менее эффективно.
На защиту выносится положение об особенностях подхода к назначению противовирусной терапии и оценки ее эффективности у детей с ВИЧ-инфекцией первых 3 лет жизни в сравнении с детьми старших возрастных групп. Показано, что у детей младшего возраста первостепенное значение имели клинико-иммунологические показатели и в меньшей степени - уровень вирусной нагрузки. Установлено, что наибольшей эффективностью обладает ВААРТ первой линии, при которой с наибольшей частотой ВН снижалась ниже определяемого уровня и редко формировалась резистентность ВИЧ к АРВП.
На основании изучения различных схем АРВТ обоснована возможность применения альтернативных схем (битерапии) детям старшего возраста при недостаточной приверженности к ВААРТ, находящихся в удовлетворительном клинико-иммунологическом состоянии (уровень СЮ4-лимфоцитов не ниже 350/мкл) и умерено повышенной ВН (не выше 50000 коп/мл).
Обосновано положение о необходимости исследования резистентности ВИЧ к используемым препаратам при определяемых значениях вирусной нагрузки, в том числе и стабильно низких, включая и больных детей, находящихся в удовлетворительном клинико-иммунологическом состоянии. Показано, что такой подход позволяет оперативно обнаруживать устойчивые
13 варианты вируса, исключить применение неоптимальных схем и в более короткие сроки достичь неопределяемого уровня, что практически полностью исключит появление устойчивых вариантов вируса.
Классификации ВИЧ-инфекции у детей
Известно, что первые случаи детской ВИЧ-инфекции были выявлены в США, и число их начало быстро расти в 1980-х - начале 1990-х гг., спустя 2-3 года после начала эпидемии в среде гомосексуалов и лиц, употребляющих наркотики внутривенно [97, 109, 156]. Считается, что эти лица могли быть донорами крови и ее производных, в первую очередь, тромбоцитов, а реципиентами - дети, больные гемофилией, и дети, получившие переливание крови и ее препаратов [51, 54, 55, 60]. Указанная ситуация стабилизировалась к 1992-93 гг., а в 1994-95 гг. количество детей, инфицированных таким путем, начало быстро убывать. Эта тенденция сохранилась в 1996-97 гг., она связана с тем,.что в 1985 году было принято решение о проверке всей переливаемой крови и ее производных на наличие ВИЧ-инфекции. Однако в последующие годы, по данным разных авторов, стало расти количество детей, инфицированных перинатально, в связи с выходом этого заболевания из круга гомо/бисексуалов и наркоманов в общую популяцию [151,191, 198, 200].
В России первые случаи заболевания детей ВИЧ-инфекцией были выявлены в 1988 году [40]. Появление информации о них привело к тому, что число детей, обследуемых на это заболевание, резко возросло. В результате работы, проведенной в течение ряда лет в основном В.В. Покровским с сотрудниками при расследовании нозокомиальных вспышек ВИЧ-инфекции в больницах на Юге России в 1988-1989 гг., у детей первых лет жизни был выявлен также парентеральный путь инфицирования [25]. У всех пациентов был выделен один и тот же субтип «G» ВИЧ-1, ранее выделявшийся лишь в западных районах Африки [66]. Отдельными исследователями описаны клинические проявления заболевания этих детей [240]. В последующие годы в результате проведенных мероприятий парентеральный путь заражения детей ВИЧ-инфекцией в нашей стране был почти полностью исключен.
Но с 1996 года в России произошло изменение ситуации по ВИЧ-инфекции - зарегистрирована ее эпидемия в нашей стране [24]. На сегодняшний день ВИЧ-инфицирование большинства женщин детородного возраста происходит вследствие внутривенного употребления психоактивных препаратов (наркотиков) и, реже, гетеросексуальным путем. Зачастую контакты происходят с мужчинами из группы риска, которые могут знать или не знать о своей ВИЧ-инфицированности [2, 12, 32, 44]. Поэтому в настоящее время более 90,0% детской ВИЧ-инфекции связано с перинатальной передачей [115, 198].
Известно, что передача ВИЧ от матери ребенку может иметь место до, во время и после родоразрешения [93, 183-185, 188, 225]. Вероятность заражения ребенка зависит от многих факторов, включая стадию ВИЧ-инфекции матери, вирусную нагрузку, влияние инфицированных жидкостных субстанций тела матери на плод по время беременности и родов, а также кормление ребенка грудью. Установлено, что ВИЧ может поражать плаценту на всех стадиях беременности гематогенным путем [95, 161, 174, 175], при том, что возможность передачи вируса от матери ребенку зависит от уровня вирусной нагрузки матери [85, 86, 107, 129, 157, 158, 226, 247]. Однако считается, что инфицирование в течение первого триместра встречается редко [231]. В настоящее время выделяют раннюю ВИЧ-трансмиссию (in utero, внутриутробно), если инфекция может быть диагностирована уже в первые 48 часов жизни ребенка; позднюю трансмиссию (intrapartum, в родах) - при отрицательных результатах исследования на ВИЧ в течение первой недели и обнаружении ВИЧ в период с 7 по 90-й день жизни при отсутствии грудного вскармливания. Внутриутробный путь инфицирования считается доказанным, если удается выделить культуру ВИЧ или подтвердить ее наличие методом ПЦР в течение первых 48 часов жизни [183], что происходит примерно в 40,0% случаев [89].
ВИЧ-инфицирование может происходить в процессе родоразрешения вследствие прямого контакта плода с зараженной материнской кровью и секретом гениталий во время прохождения через родовые пути или вследствие восходящей инфекции из влагалища либо шейки матки [71, 143, 153, 155, 218]. Считается, что чем длиннее период родоразрешения, тем больше вероятность ВИЧ-инфицирования ребенка этим путем [169]. Ввиду этого предлагается рабочая гипотеза, согласно которой время выявления ВИЧ в крови новорожденного может указывать на особенности инфицирования -трансплацентарно или перинатально [70, 85 — 87, 139], но не все исследователи ее поддерживают [131]. Наличие воспалительных изменений плаценты (хориоамнионит, хориоангиноз) повышает ее проницаемость для вируса [209, 231]. Тем не менее, считается, что, хотя такие изменения нарастают по мере утяжеления ВИЧ-инфекции, они могут быть связаны также с сопутствующими заболеваниями (сифилисом, токсоплазмозом), ранняя диагностика которых может позволить начать лечебные мероприятия и тем самым снизить риск трансмиссии ВИЧ [207,208].
До сих пор не ясно, происходит ли инфицирование через грудное молоко посредством свободных ВИЧ в грудном молоке или посредством инфицированных клеток, которые там определяются [181, 182], хотя установлено, что в молоке определяется высокая вирусная нагрузка [130]. Подобный путь инфицирования увеличивает частоту трансмиссии, однако считается, что его трудно отдифференцировать от внутриматочного инфицирования.
В целом, по данным разных авторов, есть мнение, что риск передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку во время родоразрешения более велик, чем во время беременности [67 — 69, 73 - 75, 77, 142]. Дополнительным фактором является вскармливание ребенка грудью ВИЧ-инфицированной матерью [193], при этом вероятность инфицирования повышается по мере увеличения длительности вскармливания, что может происходить вследствие повреждения слизистых оболочек ротовой полости, вызванных стоматитом, оральным кандидозом, прорезыванием зубов у ребенка, маститом у матери [130, 206].
Вместе с тем считается, что у детей, инфицированных внутриутробно, риск умереть в раннем возрасте в два раза выше, по сравнению с детьми, инфицированными в ходе родов [141]. Роль же материнского гуморального иммунитета в механизме перинатальной передачи ВИЧ-инфекции остается пока неясной [79]. Существует и мнение о том, что вероятность инфицирования при повторных беременностях выше, чем при гервой. Вероятно, что при передаче ВИЧ от матери плоду могут играть роль биологические свойства отдельных штаммов вируса [189, 190, 221, 222]. Есть данные о том, что дети, рожденные до 34 недель беременности, инфицируются в. четыре раза чаще детей, рожденных после этого срока [184]. Сообщалось и о так называемых «дискордантных» парах близнецов, причем в таких случаях риск заражения ВИЧ у ребенка, появляющегося на свет первым, был выше, чем у второго новорожденного близнеца [88].
Схемы антиретровирусной терапии детей с ВИЧ-инфекцией
Исследованиями последних лет для лечения ВИЧ-инфекции в клиническую практику внедрены препараты, ингибирующие активность двух вирусных ферментов: обратной транскриптазы (ОТ) и протеазы (ПР).
Установлено, что эффективность терапии может быть значительно снижена, вплоть до полной неудачи, если к одному или нескольким препаратам у больного развивается резистентность ВИЧ, которая является следствием возникновения мутаций в геноме ВИЧ-1 на фоне приема препаратов [5, 6, 233, 243]. Это может произойти в силу ряда объективных и субъективных факторов (например, высокая изменчивость ВИЧ, применение неоптимальных схем лечения из-за непереносимости АРВП, несоблюдение режима приема).
Когда используемая схема АРВТ становится у данного больного неэффективной, смена препаратов на основании только клинического опыта может дать определенный эффект в плане подавления репликации ВИЧ и снижения вирусной нагрузки. Но «вслепую» (то есть, на основании только клинического опыта) подбор новых схем лечения может быть эффективным не более 1-2 раз, - когда все препараты предыдущей схемы заменяются на другие, ранее не использовавшиеся. Однако в долгосрочной перспективе такой подход характеризуется низкой результативностью, исчерпывает лекарственные ресурсы за относительно короткий период при непереносимости АРВП. И, кроме того, эффективность новой схемы может быть снижена из-за развития кросс-резистентности ВИЧ к препаратам одной группы [5, 17]. В долгосрочной же перспективе выбор препаратов без учета данных о резистентности вируса может способствовать накоплению мутаций в вирусном геноме и приведет к селекции штаммов вируса с множественной устойчивостью. А вероятность накопления мутаций резистентности к АРВП будет меньшей только при глубоком подавлении репродукции вируса.
В указанной ситуации важным инструментом для выбора наиболее эффективных для данного больного препаратов является определения профиля резистентности вируса, что и обеспечивает обоснованное (индивидуализированное) назначение АРВП для лечения ВИЧ-инфекции [17]. Однако при этом следует помнить, что, если резистентность вируса практически всегда является причиной неудачного исхода терапии, то отсутствие резистентности вовсе не гарантирует наличие ответа на лечение [9].
Быстрое появление резистентности ВИЧ к АРВП связано с тем, что темпы мутирования при репликации вируса очень высоки и, при наличии давления отбора со стороны АРВП, особенно при неполном подавлении репликации, происходит быстрая селекция мутаций резистентности. Считается, что в организме любого больного ВИЧ-инфекцией присутствует вирус с 1-2 мутациями в геноме. Все более частой становится ситуация, когда происходит заражение штаммом ВИЧ, уже обладающим резистентностью. В некоторых исследованиях резистентность обнаружена в 22-29% случаев (к 1, 2, даже 3 классам препаратов), и на сегодняшний день описано уже более 3000 штаммов ВИЧ, обладающих резистентностью к АРВП [4]. В настоящее время имеются данные о более чем 140 мутациях, которые приводятся в работах как зарубежных, так и отечественных авторов, однако, большинство из них получено при анализе терапии заболевания у взрослых пациентов [21, 37, 39, 123]. В то же время, потребность в лечении ВИЧ-инфекции у детей в последние годы неизмеримо выросла. В этой связи актуальной стала проблема возникновения резистентных форм вируса у детей в процессе антиретровирусной терапии, об эффективности которой, в первую очередь свидетельствует такой важный показатель, как вирусная нагрузка. В отечественной научной литературе работ по исследованию мутаций в геноме ВИЧ у детей опубликовано немного [например, 17]. Кроме того, установлено, что не все возникающие мутации важны для клинической практики в равной степени. Наибольшее значение имеют так называемые первичные и вторичные мутации (названия их связаны со временем появления их в геноме). Сначала возникают первичные мутации, которые являются специфичными по отношению к препаратам и существенно (в четыре и более раз) снижают чувствительность вируса к ним. Считается, что первичные мутации влияют на связывание вирусного фермента с ингибиторами. Продолжение терапии в такой ситуации приводит к аккумулированию вторичных мутаций в геноме вируса, который уже содержит одну или более первичных мутаций. Вторичные мутации сами по себе незначительно влияют на уровень резистентности, но их появление стабилизирует активность вирусных ферментов в присутствие препаратов. Это создает более благоприятные условия для репродукции ВИЧ, имеющего в геноме первичные мутации. По данным разных авторов, существуют значительные различия в распространенности резистентности к ddl, d4T, ddC (10,0 - 15,0%) и гораздо большая распространенность устойчивости к AZT,3TC, ABC. То есть, что при отсутствии данных о резистентности ВИЧ у данного больного применение схем на основе ddl, d4T имеет большую вероятность успеха, причем фенотипическая резистентность к этим препаратам также обнаруживается реже, чем к другим препаратам. Таким образом, в силу действия разных факторов (биологическая природа ВИЧ, то есть, наличие спонтанных мутаций в геноме ВИЧ, частичное подавление ВИЧ в результате использования субоптимальных доз АРВП, приверженности к лечению, либо заражения резистентным штаммом вируса) - неизбежным побочным эффектом ВААРТ является селекция резистентных штаммов ВИЧ. Исследований резистентности ВИЧ на фоне специфической антиретровирусной терапии у детей немного, хотя и считается, что преодоление резистентности ВИЧ к препаратам является основной проблемой АРВТ, решив которую, можно будет влиять на течение болезни [17, 21, 49]. Общепринято, что при подборе схем терапии (как правило, включающих 2 ингибитора ОТ и 1 ингибитор протеазы) следует стремиться к максимальному подавлению репродукции вируса в организме пациента, вплоть до неопределяемого уровня. Это позволяет значительно снизить частоту появления устойчивых вариантов вируса, и, в связи со стабилизацией клинического и иммунологического состояния длительно использовать одну комбинацию АРВТ, а с учетом данных о резистентности ВИЧ производить обоснованную избирательную замену препаратов.
Поражения нервной системы при ВИЧ-инфекции
Генерализованный кандидоз наблюдался нами у 8 больных (10,0%) на стадии «СЗ», при этом сроки развития его с момента ВИЧ-инфицирования составили от 3 до 9 лет. Все дети были инфицированы на первом году жизни и имели отягощенный преморбидный фон: тяжелые заболевания с необходимостью проведения инфузионной и антибактериальной терапии через центральные вены, длительные курсы антибиотиков. Эти факторы в сочетании с прогрессирующим иммунодефицитом явились предрасполагающими для развития генерализованного кандидоза. Средний уровень СБ4-лимфоцитов у них составил 0,067+0,032x109/л. У семи из них был диагносцирован ВИЧ- энцефалит, у двух - ПЦП, еще у двоих сочетанная фунгемия и септикопиемия: «С. albicans + гемолитический стрептококк + синегнойная палочка» и «С. albicans + золотистый стафилококк». Фунгемия была вызвана у шести больных С. albicans, у двоих — С. tropicalis. Диагноз диссиминированного кандидоза был установлен по совокупности клинических и лабораторных данных, а также по результатам антимикотической терапии ex juvantibus. У одного больного с длительностью ВИЧ-инфекции 6 лет был выявлен кандидоз дыхательных путей и легких, заболевание развилось на фоне ранее установленного диагноза СПИДа. К этому времени у пациента было хроническое неспецифическое заболевание легких с частыми рецидивами, в анамнезе - ЛИП. Во время одного из обострений бронхолегочной патологии в мокроте и промывных водах был обнаружен мицелий гриба, а в посевах - рост С. albicans. Количество CD4-лимфоцитов у этого больного составляло 42/мм3. Комплексное лечение — комбинированная АРВТ и флюконазол - было эффективным, уровень CD4-лимфоцитов повысился до 11% - 168/мм3, в дальнейшем рецидивов кандидоза не наблюдалось.
Криптококковая инфекция в изучаемой группе перед началом проведения АРВТ была выявлена у 10,0% больных СПИДом (8 пациентов). Число CD4-лимфоцитов в период выявления криптококкоза колебалась от 48 до 252/мм3 (средний уровень 200/мм ). Первичный легочный криптококкоз, протекавший по типу неспецифической пневмонии, был выявлен у троих детей, у остальных диагностировано поражение ЦНС. Криптококкозу предшествовали и сопутствовали другие заболевания, такие как рецидивирующая герпетическая инфекция, кандидоз ротоглотки и пищевода, но у двоих больных криптококковая инфекция была первой диагносцированной инфекцией, связанной со СПИДом. У всех больных к моменту развития криптококкового менингоэнцефалита легочных очагов уже не было при клиническом и рентгенологическом обследовании.
У четырех больных с менигоэнцефалитом диагноз был подтвержден выделением гриба из ликвора, а у одного - на основании клинической картины и наличия антигена Cryptococcos neoformans в спинно-мозговой жидкости. При бактериологическом исследовании положительная микроскопия была у пятерых, посев ликвора у четырех больных, антиген был обнаружен у пяти пациентов.
Особенностью клинического проявления криптококкового поражения ЦНС у детей явилась слабая выраженность менингеального синдрома или даже его отсутствие. Такие важные диагностические признаки, как головная боль, гипертермия, слабость, не имеют строго специфических черт для данной инфекции, что весьма затрудняет раннюю диагностику криптококкового менингита. Головная боль при этом заболевании не отличается от головной боли при другой патологии (например, при гайморите), кроме того, она может регрессировать на фоне, например, антибактериального лечения. Выявленные изменения в ликворе были минимальные - жидкость прозрачная, вытекала под повышенным давлением, клеточный состав умеренно повышен преимущественно за счет лимфоцитов. Содержание сахара в СМЖ было высоким у всех больных, а белок выше нормы был только у трех пациентов. У всех были положительные реакции Панди и Нонне-Апельта.
Антимикотическое лечение пациенты получали согласно общепринятым методикам. Клиническое излечение наступило в сроки 1,5-2 месяца, подтверждено элиминацией гриба из ликвора. Через 3-6 месяцев отмечено увеличение числа С04-лимфоцитов более чем на 30,0% от исходного, при дальнейшем динамическом наблюдении рецидивов заболевания не отмечалось.
ВПГ-инфекция в исследуемой группе детей была одной из наиболее частых, ее удельный вес составил 77,2%. Чаще всего регистрировались локализованные формы рецидивирующего простого герпеса с поражением кожи (42,0%) и слизистых оболочек полости рта (22,0%), причем по мере прогрессирования заболевания был диагностирован язвенно-некротический герпес, язвенный стоматит, зостероформный герпес. Частота рецидивирующей формы колебалась от 41,6% на стадии «В1» до 95,2% на стадии «СЗ». Клинические проявления соответствовали, как правило, степени иммунодефицита, однако у двоих больных рецидивы локализованной формы простого герпеса и инфекции Heroes Zoster были диагностированы при уровне С04-лимфоцитов больше 500/мм3. А при уровне лимфоцитов меньше 100/мм3 рецидивы возникали практически ежемесячно у больных, как в отсутствие АРВТ, так и при недостаточной ее эффективности. Рецидивов же после назначения эффективной схемы АРВТ не отмечалось, или их частота в течение года не превышала 2-3 эпизодов (если сохранялся низкий уровень CD4-лимфоцитов). У одного больного развилась генерализованная ВПГ-инфекция в виде герпетического менингоэнцефалита на стадии «СЗ».
Обычно ВПГ-инфекция протекала в сочетании с другими заболеваниями, такими как орофарингеальный кандидоз (в 41,0% случаев), кардиомиопатия (11,0%), ВИЧ-энцефалопатия (55,0% случаев), то есть, имело место множественное поражение различных органов у одного и того же больного. У 20,0% больных отмечались рецидивы Herpes Zoster, распространяющиеся на один или несколько дерматомов.
ЦМВИ является одним из самых тяжелых оппортунистических заболеваний при ВИЧ-инфекции. Поэтому всем больным при первичном обследовании проводилось цитологическое исследование осадков слюны, мочи, мокроты. С диагностической целью мы использовали серологический метод (обнаружение антител класса IgG и IgM). Отсутствие IgG антител при наличии IgM антител свидетельствовало об острой фазе заболевания. Применялись также методы ПЦР-диагностики (4 больных).Исследованиями последних лет для лечения ВИЧ-инфекции в клиническую практику внедрены препараты, ингибирующие активность двух вирусных ферментов: обратной транскриптазы (ОТ) и протеазы (ПР).
Применение Калетры у детей, получающих комбинированную антиретровирусную терапию ВИЧ-инфекции
Так, в 10 случаях эффективность терапии была явно недостаточной или ограниченной по времени. Основной причиной недостаточной эффективности терапии явилось формирование резистентности ВИЧ к препаратам в связи с неполным подавлением вирусной репликации из-за нарушения режима приема. Например, у двух больных установлено быстрое развитие резистентности ВИЧ - практически в течение 4-6 месяцев терапии (при повторном назначении АРВП). У четверых пациентов были по 2-3 пропущенные дозы в течение недели в связи с трудностями соблюдения режима питания и других условий приема лекарств. У двух больных нарушение приема препаратов в связи со сложностью схемы и трудностями в выполнении специальных рекомендаций по приему привело к развитию резистентности ВИЧ.
В трех случаях можно предполагать низкую ингибирующую активность препаратов, подтвержденную сохраняющимся высоким уровнем ВН в течение первых 1-4 месяцев терапии, однако при этом число С04-лимфоцитов у этих больных оставалось стабильным или даже несколько повысилось.
У двух больных были перерывы в терапии и отмена одного из препаратов в связи с непереносимостью (на прием фортовазы - боли в животе и рвота и полиаллергия на любые препараты). В одном случае был перерыв в терапии в связи с отсутствием препаратов в течение 2-х месяцев (больной не приехал в РКИБ в назначенные лечащим врачом сроки), а в одном - отсутствие своевременной коррекции доз препаратов, принимаемых больным.
Приводим собственное наблюдение. Так, у пациента Т., 14 лет, на фоне проводимой терапии в течение 1 года число СБ4-лимфоцитов увеличилось с 0,0% до 8,0%-372/мкл, а ВН снизилась с 2000000 до 12190 копий/мкл. Наблюдалось улучшение клинического состояния, отмечено увеличение массы тела на 18 кг (за 12 месяцев), но коррекция дозы препаратов своевременно не была проведена - так как пациент не приезжал в РКИБ и не держал связь с региональным СПИД-центром. Поэтому через 1 год ВН снова увеличилась - до 68733 копий/мкл, а при повторном исследовании через 2 месяца после проведения коррекции дозы АРВП ВН составила уже более 100000 копий/мкл, состояние больного при этом начало ухудшаться. После назначения новой схемы терапии через 4 месяца ВН у пациента была ниже уровня определения-то есть, менее 400 копий/мкл.
Непосредственными поводами к смене терапии были следующие: 1. Недостаточное снижение показателя ВН (в 4-5 раз) в трех случаях или повышение ее уровня (в двух случаях), несмотря на увеличение числа CD4-лимфоцитов в 2-3 раза от исходного уровня (до 127-154/мкл) при относительно стабильной клинической картине. 2. Ухудшение клинического состояния, сопровождавшееся повышением уровня ВН, но без снижения числа С04-лимфоцитов (в двух случаях). 3. Показатели СВ4-лимфоцитов и ВН не изменялись в процессе терапии (в двух случаях). 4. Стабильно низкие значения СХ)4-лимфоцитов (менее 50/мкл) и высокая ВН (на фоне лечения) - выше 1000000 копий/мкл (в трех случаях). 5. Клиническое ухудшение, несмотря на относительно невысокий уровень ВН (20707 копий/мкл) и умеренную иммуносупрессию (показатель CD4-лимфоцитов 23% - 365-428/мкл) - в одном случае.. Таким образом, при анализе результатов лечения больных этой группы показано, что тритерапия первой линии эффективна у 67% длительно болеющих (более 7-10 лет) детей при исходном уровне С04-лимфоцитов 159,4/мкл, а ВН не выше 160000 копий/мкл. ВААРТ позволяет снизить ВН ниже порога определения у 62,6% детей через 1 год и у 50% детей через 2 года ее проведения. Однако у детей с выраженными проявлениями вторичных заболеваний и при стартовых показателях СД4+-лимфоцитов не превышающих 50/мкл и ВН свыше 650000 коп/мл она имеет ограниченную эффективность. Поэтому у пациентов, многократно отягощенных сопутствующей патологией и вторичными заболеваниями, иммунологические и вирусологические критерии эффективности терапии и показания к смене терапии необходимо оценивать комплексно, с учетом динамики клинической картины. Выбор конкретных препаратов для составления схемы ВААРТ целесообразно производить по результатам исследования лекарственной устойчивости ВИЧ.
Калетра представляет собой уникальный комбинированный препарат-ингибитор протеазы ВИЧ. Входящий в её состав лопинавир играет основную роль, а ритонавир является бустером, усиливая и улучшая фармакокинетику препарата. Из всех ИП Калетра наиболее часто назначается ВИЧ-инфицированным пациентам в США и Европе, что объясняется её способностью эффективно и длительно подавлять репликацию вируса у пациентов, получавших и не получавших ПРПВ: в течение четырех лет наблюдения не было выявлено мутантных штаммов, резистентных к Калетре. Она обладает высоким барьером резистентности.
Впервые в России Калетра стала применяться в комплексной терапии ВИЧ-инфекции у детей, находящихся под наблюдением в РКИБ с мая 2002 г. В течение года этот препарат был назначен 24 детям. Анализ клинико-лабораторных данных был проведенный у 20 детей, получающих Калетру более 9 месяцев (в том числе 12 месяцев у 14 пациентов). Исследуемые возрастные группы: от 1 года до 5 лет (11 детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией) и старше 14 лет (9 пациентов из нозокомиальных очагов ВИЧ-инфекции). Превалирование мальчиков (15 детей из 20, или 75%) среди детей, получающих Калетру, является случайным. Среди детей, которым была назначена Калетра, шесть детей (30%) не получали ранее АРВП. Ранее получавших было 14 (70%), из них по одной схеме (линии терапии) получали пять детей, по две схемы — пять детей, по три схемы - трое детей. Препараты назначались пациентам с абсолютной приверженностью и при возможности регулярного клинико-лабораторного мониторинга в стационаре РКИБ.
