ВИЧ-инфекция на стадии первичных проявлений: особенности клинической картины, диагностики и антиретровирусной терапии Мирошниченко Андрей Владимирович

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Эпидемиологические и серологические показатели острой ВИЧ-инфекции у обследованных больных 45

1.1. Эпидемиологическая характеристика больных на стадии острой ВИЧ-инфекции 45

1.2. Серологические характеристики больных на стадии острой ВИЧ-инфекции 52

Глава 2. Клинико-лабораторная характеристика больных на стадии острой ВИЧ-инфекции 54

2.1. Клинические проявления у больных на стадии острой ВИЧ-инфекции 54

2.2. Лабораторные параметры у больных острой ВИЧ-инфекцией 61

Глава 3. Высокоактивная антиретровирусная терапия больных острой ВИЧ-инфекцией 79

Обсуждение результатов и заключение 110

Выводы 128

Практические рекомендации 129

Библиографический указатель 130

• Серологические характеристики больных на стадии острой ВИЧ-инфекции
• Клинические проявления у больных на стадии острой ВИЧ-инфекции
• Лабораторные параметры у больных острой ВИЧ-инфекцией
• Высокоактивная антиретровирусная терапия больных острой ВИЧ-инфекцией

Введение к работе

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

В настоящее время ВИЧ-инфекция широко распространена как во всем мире, так и на территории России, наносит существенный социальный и экономический ущерб для общества и является одной из наиболее актуальных проблем для системы здравоохранения.

Значимость ВИЧ-инфекции для здравоохранения Российской Федерации возрастает из года в год. Впервые диагноз ВИЧ-инфекции у гражданина России был установлен в феврале 1987 г. По данным Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом, всего за период с 1987 по 30.05.2005 г. было зарегистрировано 319 964 инфицированных в России (1).

ВИЧ-инфекция на стадии первичных проявлений до сих пор остается малоизученной проблемой. Острая ВИЧ-инфекция с клиническими проявлениями встречается, по данным разных авторов, в 53-93% случаев (65, 149, 194). Однако полиморфизм и неспецифичность клинических симптомов этой стадии заболевания, как правило, не позволяют своевременно поставить диагноз. Наиболее частыми заболеваниями, с которыми приходится дифференцировать острую ВИЧ-инфекцию, являются инфекционный мононуклеоз, стрептококковый фарингит и вирусные инфекции респираторного тракта (167). Кроме того, острая ВИЧ-инфекция может протекать бессимптомно.

Вопрос о связи вирусологических, иммунологических и других лабораторных параметров с клинической картиной острой ВИЧ-инфекции также изучен недостаточно.

Несмотря на значительные успехи в изучении этиопатогенеза, клиники и течения ВИЧ-инфекции, до настоящего времени в мировой практике не накоплено достаточного опыта в отношении прогноза прогрессирования течения ВИЧ-инфекции в зависимости от клинической картины и лабораторных параметров у больных в периоде острой ВИЧ-инфекции.

Проблема терапии пациентов на стадии острой ВИЧ-инфекции требует дальнейшего изучения. Многие исследователи считают, что различные комбинации противоретровирусных препаратов и режимы терапии могут эффективно снижать вирусную нагрузку даже у лиц с высоким уровнем инициальной виремии. Однако данных о клинической пользе ранней терапии в сравнении с отсроченной пока еще недостаточно.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: изучение особенностей течения острой ВИЧ-инфекции с последующим разработкой подходов для применения ВААРТ на данной стадии заболевания.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1) определить особенности клинических проявлений и эпидемиологического анамнеза у больных острой ВИЧ-инфекцией,

2) изучить особенности клинической картины и течения острой ВИЧ-инфекции в зависимости от пути заражения,

3) оценить влияние короткого курса высокоактивной антиретровирусной терапии на динамику уровня РНК ВИЧ и количества С04-лимфоцитов у больных острой ВИЧ-инфекцией.

4) установить прогностические критерии эффективности короткого курса ВААРТ у больных острой ВИЧ-инфекцией.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в России проведено комплексное обследование больных инфекцией ВИЧ в остром периоде заболевания. Изучены и обобщены особенности клинической симптоматики на стадии острой ВИЧ-инфекции.

Установлено, что выраженность клинической симптоматики острой ВИЧ-инфекции зависела от концентрации РНК ВИЧ и количества CD4+-лимфоцитов. Выраженное снижение числа С04+лимфоцитов у 1/4 пациентов обусловило развитие вторичных заболеваний. Выявлены особенности течения острого периода инфекции в зависимости от пути инфицирования ВИЧ.

Определены клинические и лабораторные критерии установления диагноза острой ВИЧ-инфекции.

Впервые в России была применена ВААРТ в остром периоде инфекции ВИЧ. Получены данные, что антиретровирусная терапия в максимальной степени эффективна при назначении ее в течение первых 3 месяцев от начала острой ВИЧ-инфекции.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

В результате проведенного исследования определены клинические и эпидемиологические критерии установления диагноза острой ВИЧ-инфекции. Разработаны показания к назначению ВААРТ у больных острой инфекцией ВИЧ. Оценка динамики уровня РНК ВИЧ и количества С04+лимфоцитов в процессе ВААРТ у больных острой инфекцией ВИЧ позволила установить, что длительность терапии должна быть не менее 6 месяцев.

ВНЕДРЕНИЯ

Результаты исследования внедрены в практику работы Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом, а также используются при подготовке лекций для врачей-инфекционистов и эпидемиологов при проведении учебных семинаров на базе Российского научно-методического центра профилактики и борьбы со СПИДом.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ, КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ЛЕЧЕНИЕ СТАДИИ ОСТРОЙ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

1. Некоторые аспекты эпидемиологии и диагностики стадии острой

ВИЧ-инфекции

Распространение пандемии ВИЧ явилось результатом более чем 50 миллионов зарегистрированных случаев этого заболевания во всем мире, при этом более 16 тысяч новых случаев выявляется ежедневно (164). В США регистрируют около 40 тысяч ВИЧ-инфицированных каждый год (100). В России эта цифра составляет около 30 тысяч человек (1).

В последнее время в мире имеет место тенденция, вносящая диспропорцию в структуру заболеваемости ВИЧ-инфекцией. В частности, увеличение заболеваемости среди лиц различной расовой принадлежности является результатом гетеросексуальной трансмиссии вируса и роста внутривенного употребления наркотических препаратов (56).

По данным разных авторов, ВИЧ-инфекция с клиническими проявлениями в фазе сероконверсии регистрируется в 53-93% случаев (65, 149, 194). Бессимптомная острая ВИЧ-инфекция выявляется значительно реже. Кроме того, не всегда проводится дифференциальная диагностика стадии острой ВИЧ-инфекции и специфические лабораторные тесты даже при наличии соответствующих симптомов.

Острая ВИЧ-инфекция с клиническими проявлениями встречается в каждой из основных групп риска по возникновению ВИЧ-инфекции: гомосексуалисты, мужчины и женщины гетеросексуальной направленности, потребители психоактивных веществ, больные гемофилией, рецепиенты крови и ее компонентов, рецепиенты органов, медицинский персонал. Пока неясно, существует ли преимущественный риск развития острой ВИЧ-инфекции с клинической симптоматикой в каких-то определенных группах (56). Теоретически различия могут заключаться в количестве вируса, попадающего в организм во время контакта с больным ВИЧ-инфекцией при том или ином способе передачи, а также в иммунокомпетентных механизмах, запускаемых ВИЧ.

Одним из основных путей передачи ВИЧ-инфекции является половой путь (155). Проникновение вируса осуществляется через слизистую оболочку половых органов. Также заболевание регистрируется у пациентов, применявших оральные половые контакты. В последнее время рост числа новых случаев острой ВИЧ-инфекции связан с широким использованием инъекционных наркотических препаратов.

По D.D. и соавт. утверждают, что после инфицирования организма человека вирус может изолированно существовать в семенной жидкости мужчин и генитальном тракте женщин, даже находящихся на бессимптомной стадии инфекции (89, 158, 199). В исследовании Pilcher CD., проведенном у больных острой ВИЧ-инфекцией и на моделях животных, было продемонстрировано, что уровень вирусной РНК в генитальных секретах повторяет таковой в периферической крови. Таким образом, весьма вероятно, что пик уровня вируса в сперме и вагинальном отделяемом, имеющий место на стадии острой ВИЧ-инфекции, возможно, обусловливает повышенный риск инфицирования (155). В генитальном тракте у мужчин и женщин вирус может иметь такую же концентрацию, как и в крови, даже после курса ВААРТ (57, 207).

Во многих литературных источниках упоминается тот факт, что разрушение слизистого барьера и возникающие при этом воспалительные явления, например язвенное поражение половых органов, уретриты и цервициты, облегчают проникновение ВИЧ (45, 121, 159, 179). Эти условия способствуют широкому распространению эпидемии ВИЧ в популяции лиц, имеющих язвенные поражения гениталий и другие ЗППП.

Использование некоторых лекарственных веществ может также способствовать нарушению целостности генитального тракта. Так, при анализе исследования по применению у животных некоторых препаратов, таких как прогестерон, было обнаружено истончение вагинального эпителия и улучшение передачи вируса, приводящее к развитию острой ВИЧ-инфекции (134). Есть данные, что ноноксинол 9 вызывает парадоксальное возрастание риска передачи ВИЧ, что связано с раздражением и изъязвлением слизистой оболочки влагалища (192). При дальнейшем изучении обнаружили, что ноноксинол 9 может увеличивать продукцию в эпителии промедиаторов воспаления, интерлейкина-1 и нуклеарного фактора кВ. Эти цитокины запускают механизм продукции макрофагами белков воспаления 1 альфа/бета и туморнекротического фактора-альфа, что ведет к росту числа нейтрофилов и макрофагов (61). С другой стороны, сама по себе быстрая репликация ВИЧ также ассоциируется с высвобождением местных цитокинов, что, возможно, приводит к изъязвлению слизистых оболочек и интестинальным симптомам (тошнота, диарея), имеющим место при острой ВИЧ-инфекции (195).

По данным зарубежной литературы, у женщин, не получающих ВААРТ, риск перинатальной трансмиссии составляет от 14 до 42 % (47). Возрастание числа маститов у кормящих ВИЧ-инфицированных женщин может служить причиной передачи вируса через грудное молоко новорожденным (97, 183, 184). В этих случаях лечение матери и ребенка противоретровирусными препаратами существенно снижает возможность передачи инфекции от матери к ребенку.

Способность к инфицированию тем или иным типом вируса во многом зависит от генетических факторов. Некоторые авторы считают, что генетический полиморфизм оболочечных корецепторов затрудняет инфицирование ВИЧ (92). Для успешного проникновения в организм человека вирус должен связаться не только с оболочечными гликопротеинами CD4 Т-лимфоцитов, но и с хемокиновыми корецепторами (60).

Большинство авторов приходит к единому мнению, что уровень РНК ВИЧ у доноров вируса также влияет на его трансмиссию. ВИЧ передается одинаково хорошо как в свободном состоянии, так и в клеточно-ассоциированном, поэтому риск заражения половым и вертикальным путем напрямую связан с вирусной нагрузкой (36, 55, 108, 193). Эпидемиологические исследования показали, что ВИЧ-инфицированные лица могут быть потенциально опасными в плане заражения уже за несколько дней до возникновения клинических симптомов острой инфекции, когда вирусная нагрузка обычно резко возрастает (156).

Важность уровня вирусной нагрузки была подтверждена в исследованиях по передаче вируса во время беременности. Так, высокий уровень виремии у матери (более 1000 копий в мл) резко повышает риск перинатальной трансмиссии (54, 106, 118, 162).

По данным Quinn Т.С. и соавт., у больных с уровнем РНК ВИЧ более 50 000 копий в мл более чем в 50 раз возрастает риск передачи инфекции при половом акте (160).

Некоторые авторы утверждают, что лица, имеющие высокий риск инфицирования ВИЧ, но пока серонегативные, в некоторых случаях могут иметь абортивный вариант инфекции, но в настоящее время этот факт подвергается большому сомнению (122, 175). В частности, самопроизвольную санацию наблюдали у детей, которые достоверно были заражены ВИЧ при перинатальной трансмиссии (31). ВИЧ-специфический иммунный ответ при отсутствии детектируемого вируса обнаруживали у некоторых лиц из категории секс-работников (170, 171, 172). Это возможно в том случае, если не обладающий инфекциозностью вирусный белок вызвал индукцию иммунного ответа, вероятнее всего, через дендритические клетки (8). In vitro было показано, что такие белки ВИЧ могут генерировать выработку цитотоксических Т-лимфоцитов, являющихся важными составляющими в системе иммунитета (35). Понимание механизма санации больных ВИЧ-инфекцией на ранней стадии может дать новый толчок для создания эффективной вакцины.

Детальное изучение модели ВИЧ-инфекции на животных дало представление о механизмах ранней трансмиссии вируса, в том числе о раннем поражении клеток-мишеней (191). Такими мишенями являются клетки Лангерганса слизистых оболочек и тканей. Это специфические дендритические клетки С-типа, недавно описанные и названные DC-SIGN (72, 73). Благодаря им вирус стабилизируется и защищается от протеолитического распада, а также транспортируется к периферическим лимфоузлам (74). Дендритические клетки не являются рецепторахМИ для вируса, но в то же время помогают ему эффективно продвигаться к CD4-хемокиновым корецепторам. Через несколько дней от момента инфицирования вирус, частично разрушаясь при циркуляции, попадает в региональные лимфоузлы и в течение 4-11 дней широко диссеминнруется в мозг, селезенку и лимфоидную ткань внутренних органов (197). Далее следует период интенсивной вирусной репликации, что соответствует симптоматической фазе острой инфекции (50). Первоначально некоторые исследователи полагали, что вирусная нагрузка в течение острого периода не превышает несколько тысяч копий в мл плазмы. Но сейчас доказано, что обычно эти цифры в 10 и даже в 100 раз больше, а иногда достигают 90 миллионов копий в мл (168). Более того, считают, что если вирусная нагрузка менее чем 100 000 вирусных частиц в мл плазмы, вероятность течения острой инфекции в настоящий момент минимальна.

Генетический анализ, проведенный Altfeld М. и соавт., показал, что инициальная виремия в фазу острой инфекции связана с быстрой репликацией высокогомогенной вирусной популяции (10). Вирус активирует небольшой фрагмент CD4 Т-лимфоцитов, отвечающий за клеточную память, создавая таким образом резерв инфицированных клеток (63, 178). Даже усиленная ранняя терапия не может предотвратить создание этого резерва, который служит большим препятствием к искоренению вируса (62). Mellors J.W. и соавт. впервые обнаружили, что уровень РНК ВИЧ в плазме крови является предиктором последующего развития ВИЧ-инфекции (136). Более длительные исследования показали, что критический уровень РНК ВИЧ на стадии острой инфекции, не снижающийся в течение 6 месяцев, можно считать фактором высокого риска быстрой прогрессии заболевания (128). Потенциальным звеном между уровнем виремии и течением болезни является функция иммунитета. Поэтому в настоящее время исследуется влияние повышения выработки вирусспецифических Т-хелперов на варьирование вирусной нагрузки в фазе острой ВИЧ-инфекции (129, 146, 169). Несмотря на множество факторов, влияющих на уровень РНК ВИЧ на острой стадии заболевания (генетические факторы, патогенетический потенциал вируса и т.д.), доминирующую роль играет клеточный иммунный ответ (96, 181).

Возрастание уровня РНК ВИЧ в плазме, имеющее место в течение острой инфекции, скорее всего, является причиной клинических проявлений на этой стадии заболевания и ассоциируется с индукцией врожденного и адаптивного иммунного ответа на внедрение вируса. Врожденный иммунный ответ в настоящее время мало изучен (например, механизм действия естественных клеток-киллеров). Вместе с тем изучение адаптивного иммунитета у лиц с острой инфекцией важно для нового понимания патогенеза ВИЧ-инфекции и перспектив иммунообоснованной терапии этого заболевания.

Цитотоксические Т-лимфоциты

По данным Koup R.A. и соавт., снижение уровня РНК ВИЧ ассоциируется с индукцией цитотоксических Т-лимфоцитов (26, 112).

Установлено, что эти клетки генерируются в ответ на вирусную инфекцию и подавляют возможность репликации ВИЧ, уничтожая инфицированные клетки посредством лизиса и секреции антивирусных цитокинов (204). Группа авторов пришла к выводу, что их противовирусная эффективность заключается в воздействии на вирус во время уязвимой фазы его жизненного цикла (например, когда вирус находится внутри клетки и недостаточно защищен внешней оболочкой) (204). Goulder P.J. и соавт. отмечают, что возможность цитотоксических лимфоцитов разрушать инфицированные клетки зависит от воздействия на вирусные белки клеточной оболочки (78). В человеческой популяции продуцируются белки трех основных групп (А, В и С), по два в каждой группе. Серия исследований, проведенных разными авторами, показала, что комбинация этих белков и способность цитотоксических лимфоцитов подавлять их выработку определяют полиморфизм симптомов острой ВИЧ-инфекции (39, 64, 76, 77, 103, 104, 138, 174, 201).

Клеточный ответ Т-хелперов

Способность цитотоксических Т-лимфоцитов хорошо выполнять свои функции зависит от вирусспецифических CD4 Т-хелперов (102). Доказано, что эти клетки принимают на себя основной удар при прогрессировании заболевания, и течение болезни зависит от их количества (16, 137, 182). Разрушение CD4 Т-лимфоцитов может происходить как при действии прямого цитопатического эффекта туморнекротического фактора и других цитокинов, вырабатывающихся при острой ВИЧ-инфекции, так и при активации механизма умирания клеток (апоптоз) (7, 13, 71, 147). В последнее время появились работы по изучению изменяющейся вирусной нагрузки в фазе острой инфекции в зависимости от силы вирусспецифического клеточного ответа Т-хелперов при использовании терапии или иммунизации (15, 84, 129, 146, 169). Было доказано, что ранняя терапия на острой стадии инфекции может изменять реакцию иммунной системы таким образом, что в результате усиливается Т-хелперный ответ. Согласно исследованиям многих авторов, основной мишенью для этого ответа является вирусный gag-протеин (129, 146, 169).

Нейтрализующие антитела

Многие проявления острой ВИЧ-инфекции связаны с ранним образованием нейтрализующих антител, призванных обезвредить свободные вирусные частицы. Антитела продуцируются, но детектируются при этом уже после периода высокой виремии (112). Неадекватный антительный ответ во время острой фазы заболевания делает серологическую диагностику в этот критический важный период ненадежной. По данным Parren P.W. и соавт., недостаток нейтрализующих антител заключается в том, что их продукция направлена на нейтрализацию лишь отдельных частей вириона (148). К тому же, они появляются намного позже того момента, когда вирусная нагрузка достигает своей критической точки, и уже не могут справиться с огромным количеством вирионов (112). Антитела, вырабатывающиеся спустя несколько месяцев после острой фазы ВИЧ-инфекции, направлены на ограничение продукции перекрестных квази-видов вируса и лимитирование влияния вирусной нагрузки на течение хронической фазы инфекции (157). Однако при использовании терапии острой инфекции Montefiore D. и соавт. была обнаружена генерация сильного нейтрализующего антителыюго ответа, с помощью которого устанавливался иммунный контроль за течением инфекции (140). В некоторых исследованиях было установлено, что ранняя терапия может предупреждать развитие вирусного разнообразия и позволяет достигать зрелости нейтрализующим антителам в гомогенной вирусной популяции (10).

Сероконверсия

Несмотря на выраженную репликацию вируса во время острой инфекции, стандартные тесты на антитела остаются отрицательными (фаза "окна"). Первую генерацию антител к ВИЧ можно детектировать не ранее -чем через 2-3 месяца после инфицирования (32). Обследование Cardo D.M. и соавт. 41 медицинского работника, имевших инцидент профессионального заражения, показало, что у 95% пациентов антитела к ВИЧ начинают определяться через 2 месяца (38). Математическая модель позволила подсчитать время сероконверсии. Оно составило 2,4 месяца, что несколько дольше, чем срок, определенный CDC (46-65 дней) (33). Более длительная сероконверсия маловероятна, однако у отдельных лиц Ciesielsky С.А. и соавт. наблюдали позднюю сероконверсию (от 6 до 12 месяцев) (42). В других исследованиях описывается возникновение клинических симптомов через 2-6 недель после инфицирования и определение антител к ВИЧ тест-системами ELISA последнего поколения не ранее 30 дней после этих симптомов (34, 125). Опираясь на эти данные, было установлено, что повторное определение антител (при отрицательном предыдущем результате и отрицательном тесте на р24) целесообразно проводить не раньше чем через 3 месяца, чтобы избежать попадания в фазу серонегативного окна (125). Если был выявлен антиген р24, повторное обследование проводят через 2 недели после получения первого отрицательного результата (6).

Диагностика острой ВИЧ-инфекции

Для диагностики острой ВИЧ-инфекции применяются различные лабораторные тесты, но окончательный диагноз основан на обнаружении репликации ВИЧ в отсутствии антител к этому вирусу. Острая ВИЧ-инфекция не может быть диагностирована на основании детекции антител стандартными ферментными иммуносорбентными тестами (ELISA) и тестом Western blot, так как на ранних стадиях заболевания они еще не продуцируются. По данным Kahn J.О. и соавт., серологические тесты обычно становятся положительными спустя 22-27 дней после начала острой инфекции и чаще всего после пика виремии (101). В таких случаях диагноз острой ВИЧ-инфекции можно предположить, основываясь на обнаружении самого вируса, нежели иммунного ответа на этот вирус. Несмотря на то, что выделение культуры вируса возможно, это, скорее, орудие для исследователей и не используется в широкой диагностике острой ВИЧ-инфекции. Диагноз базируется в первую очередь на детекции вирусной РНК или белков ВИЧ (р24 антиген).

Наиболее распространенным и хорошо зарекомендовавшим себя тестом является определение ядерного вирусного белка (р24) в сыворотке или плазме крови (70). Этот тест используется для скринингового обследования доноров крови, чтобы выделять контаминированную кровь в фазе "окна" еще до появления антител, и широко применяется в банках крови. Антиген р24 начинают определять приблизительно через 40 дней от момента заражения у лиц, отрицательных по антителам, а также у больных, имеющих хроническое течение заболевания. Такое тестирование дает быстрые результаты, а стоимость его невысока.

Явные преимущества имеет также определение вирусной РНК методом амплификации. Положительный результат на РНК ВИЧ при отсутствии детектируемых антител позволяет заподозрить острую ВИЧ-инфекцию. Как и при многих лабораторных исследованиях, во время определения РНК ВИЧ встречаются и ложноположительные результаты (87). Однако изолированный тест на вирусную РНК не может служить достаточным основанием для постановки диагноза. Только в случае последующей сероконверсии имеет место острая ВИЧ-инфекция. По данным зарубежной литературы, РНК-тест становится позитивным за 5 дней до обнаружения р24 антигена и за 1-3 недели до появления антител в крови (33). Средний уровень вирусной нагрузки в период симптоматической острой инфекции составляет более чем 10 миллионов копий в мл плазмы. По данным многих авторов, РНК ВИЧ, выявляемая в количествах, меньших чем 100 000 копий в мл, вероятнее всего, не говорит об острой ВИЧ-инфекции (168). Лица с подтвержденным диагнозом, имеющие низкий уровень виремии, скорее всего, инфицировались раньше, и вирусная нагрузка отражает течение более поздних стадий заболевания. Несмотря на большие преимущества перед другими тестами, высокую чувствительность и специфичность, при проведении этого исследования встречаются и ложноположительные результаты. Однако обычно они имеют место при уровне РНК ВИЧ менее 3000 копий в мл плазмы, что гораздо ниже, чем на стадии острой инфекции. Поэтому, используя дополнительные тесты, постановка диагноза острой ВИЧ-инфекции не вызывает сложностей в таких случаях. Хотя чувствительность и специфичность тестов на антиген р24 (89% и 100%) и РНК ВИЧ (100% и 97%) достаточно высока, необходимо проводить последующие тесты на вирусспецифические антитела (52).

Серологический тест на выявление крупных белков ВИЧ по фермент-связанной твердофазной иммуносорбентной методике (ELISA) широко используется в качестве стандарта для постановки диагноза в первые 180 дней от момента заражения (95), хотя является менее чувствительным, чем проба Western blot. Если сероконверсия при проведении Western blot была неполной, но получен положительный результат ELISA, то через месяц от начала стадии острой инфекции оба теста становятся положительными. Busch и Satten G.A. предложили более детальное разделение на стадии ранней ВИЧ-инфекции после обследования 43 доноров, у которых ретроспективно констатировали сероконверсию. Было описано 6 стадий ранней ВИЧ-инфекции: стадия 0 - перемежающаяся виремия, стадия 1 -определенная виремия, стадия 2 - виремия и р24-антигенемия, стадия 3 -реактивная ВИЧ ELISA, стадия 4 - неопределенный ВИЧ Western blot, стадия 5 — положительный Western blot без р31-полосы, стадия 6 - Western blot с рЗІ-полосой (33, 135).

В настоящее время быстро развиваются новые лабораторные методы диагностики ВИЧ-инфекции (94). Самый интересный подход предусматривает использование метода двойного иммуноферментного анализа (ИФА): сочетание чувствительной реакции ИФА с так называемой "расстроенной" реакцией ИФА. Такое тестирование подразумевает большее разведение сыворотки, уменьшение времени инкубации и оптимизации оптической плотности таким образом, чтобы те пробы крови, в которых чувствительная реакция ИФА выявляет ВИЧ-антитела, давали отрицательный результат. Такой профиль антител, полученный с помощью системы двойного тестирования, позволяет выявить вновь инфицированных лиц спустя 50-100 дней после заражения ВИЧ. Применение системы двойного тестирования для анонимных исследований может повысить выявляемость лиц с острой или недавней ВИЧ-инфекцией и помочь очертить круг лиц, имеющих вероятность стать источниками инфекции (33).

Длительное наблюдение за лицами, относящимися к группе риска по ВИЧ-инфицированию и проходившими лабораторное обследование по поводу острого инфекционного синдрома, является необходимым, так как начальные проявления ВИЧ-инфекции неспецифичны, а лабораторные тесты не всегда могут выявить инфекцию.

Следует отметить, что у большинства людей с симптомами, укладывающимися в клиническую картину ВИЧ-инфекции, и даже у лиц с достаточно высоким эпидемиологическим риском, ВИЧ-инфекции на самом деле не окажется. Это объясняется тем, что риск заражения при единичном контакте относительно невысок, а ВИЧ-инфекция не так широко распространена, как другие причины лихорадочных состояний (100). Тем не менее обследование на ВИЧ-инфекцию является необходимым ввиду тех шансов, которые раннее вмешательство дает впервые инфицированному лицу. Кроме того, имеется еще один важный аспект установки на раннюю диагностику острой ВИЧ-инфекции. Обследование с целью выявления острой ВИЧ-инфекции является важным средством выявления контингентов с высоким риском заражения ВИЧ и ведения среди них профилактической работы, в частности, обучения поведению, способствующему снижению риска инфицирования.

2. Клинические проявления стадии острой ВИЧ-инфекции

На стадии острой ВИЧ-инфекции появляется первичный ответ организма на внедрение возбудителя в виде клинических проявлений и выработки вирусспецифических антител. У ряда пациентов эта стадия протекает бессимптомно, и первичный ответ выражен только продукцией антител. Симптоматическая острая ВИЧ-инфекция развивается примерно в 87% всех случаев заболевания (177). По данным было Schacker Т. и соавт., 95% из таких пациентов обращаются в медицинские учреждения, но только у 1 из 4 диагностируется острая ВИЧ-инфекция (177). Клинические проявления на этой стадии заболевания чаще регистрируются как острый ретровирусный синдром различной степени тяжести с вариабельными проявлениями (101). Большинство исследователей склоняется к мнению, что пропорция пациентов, имеющих клинические симптомы острой ВИЧ-инфекции, не зависит от пути заражения, штамма вируса и его географической локализации (24, 120, 141).

Первые признаки клинического синдрома острой ВИЧ-инфекции были описаны в 1985 году (48, 90). Было отмечено, что симптомы этой фазы заболевания похожи на симптомы других вирусных инфекций, таких как грипп, инфекционный мононуклеоз, что затрудняло постановку диагноза практическими врачами.

Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что клинические проявления возникают, как правило, от нескольких дней до нескольких недель от момента заражения (в среднем от 6 до 56 дней) (43, 53, 90, 194). Наиболее общими симптомами острой ВИЧ-инфекции являются лихорадка (80-96%), ночные поты (50%), повышенная утомляемость (70-80%), снижение веса тела (50-70%), головная боль (50-70%>), сыпь (60-80%), явления фарингита (70%>), лимфоаденопатия (74%), тошнота и рвота (30-40%), диарея (40%), миалгия или артралгия (54%) и гепатоспленомегалия (14%>) (56, 101, 177). Эти проявления могут наблюдаться у пациентов в различных сочетаниях. Hecht F.M. и соавт. было обнаружено, что симптомы лихорадки и сыпи, особенно в комбинации, сопровождаемые язвочками ротовой полости и фарингитом, имели самое высокое прогностическое значение для постановки диагноза острой ВИЧ-инфекции (82).

Дерматологические проявления также встречаются достаточно часто (70%)) и могут быть транзиторными. Они представлены сыпью, которая в основном описывается как эритематозная, папулезная, пятнисто-папулезная и везикуло-папулезная (56). Высыпания, как правило, малозаметны и быстро исчезают, поэтому больные иногда не обращают на них внимание. Размер элементов варьирует от нескольких миллиметров до 1 см. В основном сыпь поражает верхнюю часть груди, но может обнаруживаться на голове и верхних конечностях. При детальном обследовании Lapins J. и соавт. 22 пациентов с острой ВИЧ-инфекцией у 17 больных регистрировали сыпь, которая обильно покрывала область кожи над молочными железами (119). При проведении биопсии кожи были описаны различные морфологические изменения: периваскулярное и интерстициалыюе воспаление эпидермиса, ретикулярная инфильтрация дермы и, в некоторых случаях, изолированные участки эпидермалыюго некроза (14, 28). Выявленная обильная лимфоидная инфильтрация CD4 и CD8 Т-лимфоцитами, возможно, говорит об интенсивном вирусспецифическом иммунном ответе (119, 163). Энантема на слизистых оболочках, в том числе изъязвления в ротовой полости и в области гениталий, также может иметь место в 10-20% при обследовании пациентов (59, 101, 109).

Другие общие находки включают лимфоаденопатию и фарингит, при этом в крови больных с острой ВИЧ-инфекцией могут обнаруживаться широкоплазменные лимфоциты (б). Такой синдром может быть ошибочно принят за инфекционный мононуклеоз. Для установления правильного диагноза в этом случае на первое место выходит опыт и настороженность врача в отношении ВИЧ-инфекции, а также, безусловно, лабораторные методы диагностики.

Иногда при острой ВИЧ-инфекции регистрируются достаточно тяжелые проявления. Самым серьезным среди них является поражение центральной нервной системы, представленное чаще асептическим менингитом (24%), а также острым энцефалитом, Джуллиан-Барр-синдромом или параличом Белла (56, 114).

В зарубежной литературе описаны и другие, реже встречающиеся нарушения функций органов и систем организма. К их числу относятся гепарино-подобный антикоагулянтный васкулит, язвенный эзофагит, неспецифический гастроентерит, острый гепатит, панкреатит, пневмония, миозит, острый миелорадикулоневрит, менингорадикулит, острый психоз, транзиторные неврологические нарушения, миокардит, гемофагоцитарный синдром с некоторыми системными поражениями и синдром Стивенса-Джонсона(18,20, 37, 40, 46, 51,58, 67, 80, 86, 89, 98, 99, 116, 132, 133, 139, 142, 145, 173, 187,205).

Транзиторная иммуносупрессия, возникающая при острой ВИЧ-инфекции, в 10-15%) случаев способствует возникновению оппортунистических инфекций, чаще всего орального кандидоза (6). Пневмоцистная пневмония, туберкулез, реактивация герпетической и других инфекций были зарегистрированы при значительном транзиторном снижении количества CD4 Т-лимфоцитов. Эти проявления обычно носят кратковременный характер и хорошо поддаются терапии, но в некоторых случаях могут приводить даже к летальному исходу.

По данным большинства авторов, пациенты сохраняют работоспособность, а описанные симптомы проходят в течение нескольких недель (44, 69, 85, 107, 141, 149, 150, 196).

В соответствии с патогенезом острой фазы инфекции изменяются и лабораторные показатели. Так, у 40-45% больных развивается анемия, общая лейкопения с возрастанием количества нейтрофилов, тромбоцитопения, общая лимфоцитопения с ранним транзиторным угнетением CD4 Т-лимфоцитов, ростом числа CD8 Т-лимфоцитов и инверсией индекса CD4/CD8 (21, 68, 69, 109). У 21% пациентов имеет место повышение ферментов печени (52). Несмотря на отклонения лабораторных данных, чувствительность и специфичность этих отклонений настолько мала, что не помогает в постановке диагноза (52, 56, 101).

Большинство авторов приходит к единому мнению, что прогноз течения ВИЧ-инфекции ассоциируется со степенью выраженности симптомов острой фазы заболевания (44, 107, 124, 149, 180). Однако, по данным Rosenberg E.S. и соавт., лица с медленнопрогрессирующей инфекцией также могут иметь угрожающую жизни симптоматику (169). В исследовании Veugelers P.J. было установлено, что у пациентов, лихорадящих на стадии острой инфекции в течение недели и более, в 2 раза чаще развивался СПИД в последующие 6 лет, чем у больных, лихорадящих менее 7 дней (198). Некоторые исследователи выявили корреляцию низкого уровня CD4 Т-лимфоцитов и незначительного снижения уровня РНК ВИЧ в течение первых 30 дней острого периода с быстрой прогрессией болезни (25, 105).

По данным группы авторов, у 42-75% пациентов, имеющих клиническую симптоматику в остром периоде ВИЧ-инфекции, регистрируется количество CD4 Т-лимфоцитов, не превышающее 500 клеток в 1 мл плазмы (69). Среди 1046 обследованных пациентов в США с установленной сероконверсией в предыдущие 2 года половина имела снижение CD4 Т-лимфоцитов менее 500 клеток в 1 мл (75). Корреляция клинической картины с уровнем РНК ВИЧ и возникающим вирусспецифическим иммунным ответом была подтверждена в исследованиях Cossarizza А. и Mellors J.W. (49, 136).

Клиническая манифестация острой ВИЧ-инфекции у детей нуждается в некоторых комментариях. Дети, инфицированные пренатально, часто имеют бессимптомное течение либо неспецифические признаки и симптомы. Основные общие проявления включают лихорадку, снижение веса новорожденных, задержку роста, диарею и кандидоз слизистых оболочек ротовой полости. Kourtis А.Р. описал Ди-Джордж-подобный синдром, представленный недостаточностью тимуса и снижением количества CD4 и CD8 Т-лимфоцитов, который ассоциировался с неблагоприятным прогнозом заболевания (113).

Регистрируемые у новорожденных ВИЧ-антитела либо говорят об истинной инфекции, либо представляют материнские антитела. В результате такие тесты могут быть информативными только после исчезновения материнских антител (обычно на 6-12 месяце жизни). В то же время полимеразная цепная реакция на ВИЧ может подтверждать диагноз уже с первого месяца жизни ребенка (166). По данным Disckover R.E. и соавт., уровень РНК ВИЧ у новорожденных быстро нарастает, а высокие вирусные титры коррелируют с быстрой прогрессией заболевания (54). В отличие от взрослых, новорожденные могут иметь продолжительную высокую виремию на протяжении нескольких месяцев без истощения популяции циркулирующих CD4 Т-лимфоцитов (115).

Так как признаки острого ретровирусного синдрома неспецифичны, необходимо проведение дифференциального диагноза и соответствующих лабораторных тестов. Наиболее частыми заболеваниями, с которыми приходится дифференцировать острую ВИЧ-инфекцию, являются инфекционный мононуклеоз, стрептококковый фарингит и вирусные инфекции респираторного тракта (167). Важным элементом дифференциальной диагностики становится тестирование на возбудители других инфекционных заболеваний с похожими симптомами: вирус простого и опоясывающего герпеса, цитомегаловирус, энтеровирусы. Более редкие симптомы, встречающиеся при острой ВИЧ-инфекции, могут быть ошибочно приняты за вторичный сифилис, острый токсоплазмоз, вирусный гепатит, криптоспоридиоз, лихорадку Скалистых гор, болезнь Лайма, лептоспироз, различные тифы или вирусный менингит (93, 143, 165). Необходимо учитывать тот факт, что симптомы собственно острой ВИЧ-инфекции могут сочетаться с симптомами других заболеваний, например вирусных гепатитов, сифилиса, ЦМВ, инфекционного мононуклеоза, хламидиоза, гонореи, папилломатоза, герпеса и других.

Таким образом, нет специфических клинических или лабораторных признаков, патогномоничных для острого ретровирусного синдрома. В некоторых случаях, когда клиническая манифестация острой ВИЧ-инфекции наслаивается на соответствующую эпидемиологическую обстановку, постановка диагноза не представляет больших трудностей для медицинского персонала. Но вместе с тем одним из основных важных факторов для правильной и своевременной диагностики является выяснение возможности инфицирования ВИЧ в предшествующие несколько недель и обязательное лабораторное обследование таких пациентов. Больные, имеющие соответствующий набор симптомов, должны быть опрошены врачом для выяснения потенциального риска заражения ВИЧ, повышенной сексуальной активности или употреблении наркотических препаратов внутривенно в течение предшествующих 6-8 недель. Гиподиагностика острой ВИЧ-инфекции обусловливает необходимость в информировании медицинского персонала и лиц, имеющих высокий риск заражения ВИЧ, о симптомах острой фазы заболевания.

3. Лечение острой ВИЧ-инфекции

Концепция лечения больных острой ВИЧ-инфекцией базируется на недавних наблюдениях, свидетельствующих в пользу большей восприимчивости ВИЧ к комбинированной терапии на этой стадии заболевания. На ранних этапах развития инфекции иммунная система еще относительно мало повреждена, хотя скорость убыли С04-клеток может нарастать по мере прогрессирования ВИЧ-инфекции (186, 190).

Одним из аргументов за проведение ранней терапии является гипотеза о снижении вирусной нагрузки, уменьшении повреждения клеток и развитии адекватного иммунного ответа под воздействием лечения, что впоследствии позволяет осуществлять контроль за виремией и коррекцию терапевтических схем (129, 146, 169). Эта гипотеза частично базируется на данных, полученных при моделировании на животных. Использование патогенных штаммов ВИЧ показало, что ранняя терапия дает хорошие результаты. Животные, не получавшие лечения, умерли в течение первых 6 месяцев. Пять из шести животных, получавших диданозин в течение 16 недель, были живы в течение последующих 3 лет (56).

Многочисленные исследования подтвердили, что ранняя терапия способствует генерации сильного вирусспецифического Т-хелперного лимфоцитарного ответа, который аналогичен таковому у лиц со спонтанно контролируемой виремией без какого-либо лечения (129, 146, 169). Однако полной репликации вируса достичь не удавалось. Анализ экспериментов, осуществленных в последние годы, продемонстрировал, что репликация ВИЧ фактически продолжается и у тех больных, вирусная нагрузка в крови которых поддерживается на неопределяемом уровне в результате проводимой антиретровирусной терапии.

Группа авторов обнаружила существование сплетенных молекул РНК ВИЧ в клетках больных, у которых в течение длительного времени вирусная нагрузка была ниже порога детекции, что свидетельствовало об активной трансляции и транскрипции вирусных белков (66, 123, 208).

Исследования, проведенные под руководством Gunthard H.F. с помощью филогенетического анализа, выявили эволюционные изменения последовательностей вирусных белков, что также свидетельствует о продолжающейся репликации вируса (79).

Дополнительные доказательства этого предположения включали полученную от больных с длительной супрессией вируса, достигнутой благодаря ВААРТ, коллекцию С04-клеток, содержащих неинтегрированную вирусную ДНК, что является вероятным признаком недавнего инфицирования клеток (185).

В исследовании, выполненном Dornadula G. с использованием усиленных методов определения РНК ВИЧ в плазме, была обнаружена свободная РНК ВИЧ в плазме крови и в отделяемом из половых путей, что служит еще одним характерным признаком продолжающейся репликации (57).

Но D.D. и соавт. выдвинули предположение о том, что на стадии острой инфекции вирус иммунодефицита может широко распространяться в организме и сохраняться в течение длительного времени в определенных клеточных резервуарах. Поэтому высокоактивная антиретровирусная терапия может фактически оказаться не в состоянии полностью подавить его репликацию (88). Экспериментами, проведенными в 1995 году Но D.D. и Wei X., было установлено, что ВИЧ-инфекция - высоко динамичный процесс, в потенциале способный продуцировать более 10 биллионов вирусов ежедневно, даже в асимптоматической фазе заболевания (88, 202).

Применяя антиретровирусную терапию, обе исследовательские группы продемонстрировали, что уровень РНК ВИЧ в плазме уменьшался наполовину примерно каждые два дня, что указывало на продукцию инфицированными клетками относительно короткоживущих вирусных частиц. Данные, полученные впоследствии, доказали существование второй, более медленной фазы редукции ВИЧ во время лечения, связанной с потерей долгоживущих, способных к репликации клеток в тканях.

Проведенное этими же авторами математическое моделирование процесса указывало на то, что все клетки, содержащие вирус, должны погибнуть в течение трех лет при проведении максимально супрессивной терапии, откуда и вытекала возможность полного искоренения ВИЧ из организма человека. Успешным воплощение этой модели в жизнь могло быть лишь в том случае, если у всех идентифицированных клеточных популяций период полужизни относительно короткий и подавление репликации вируса на фоне ВААРТ было действительно полным.

Результаты, полученные Finzi D., Chun T.W. и Wong J.К. в 1997 г., подтвердили существование резервуара вирусной инфекции, состоявшего из латентно инфицированных дремлющих клеток памяти CD4 с интегрированной в них провирусной ДНК (41, 203). Учитывая их ориентировочную продолжительность жизни от шести до сорока четырех месяцев, для полного искоренения вирусов потребовалось бы от 10 до 60 лет хронической антиретровирусной терапии.

В более поздних исследованиях Ramratnam В. и соавт. путем использования количественного микрокультурального метода установили, что у больных с содержанием РНК ВИЧ в плазме, постоянно державшемся на уровне не выше 50 копий на мл, период полураспада латентного резервуара длился примерно 6,3 месяца. Замедленную скорость распада наблюдали у больных, подверженных периодическим вспышкам виремиии, причем скорость коррелировала с количеством всплесков виремии на протяжении курса лечения (161). Эти данные свидетельствовали о том, что персистенция латентного резервуара ВИЧ, несмотря на длительное лечение, является результатом не только собственных характеристик процесса распада данного резервуара, но и неспособности используемых на сегодняшний день лечебных протоколов полностью блокировать репликацию ВИЧ.

Таким образом, искоренение вируса зависит от критического параметра — полной остановки вирусной репликации под влиянием ВААРТ, с тем чтобы полностью погасить жизнедеятельность латентно инфицированных клеточных популяций и предотвратить повторное обсеменение других долгоживущих клеток.

Первые результаты лечения больных на ранней стадии ВИЧ-инфекции были получены в двух рандомизированных контролируемых клинических испытаниях противоретровирусной терапии у лиц с эпидемиологическим анамнезом, клиническими симптомами и лабораторными показателями, соответствующими острой ВИЧ-инфекции (ПО, 144).

В первом исследовании была изучена монотерапия 77 пациентов препаратом зидовудин в дозе 250 мг 2 раза в день в течение 6 месяцев. В конце лечения количество С04-клеток увеличилось в среднем на 8,9 клеток в мл в группе леченных зидовудином, а в группе принимавших плацебо - уменьшилось на 12 клеток в мл. За 15 месяцев последующего наблюдения семеро пациентов из группы принимавших плацебо и только 1 больной из группы леченных зидовудином перенесли нетяжелые оппортунистические инфекции (111).

Во втором исследовании 28 пациентов с симптоматической острой ВИЧ-инфекцией были рандомизированы в две группы. В первой группе назначали зидовудин в дозе 1000 мг в день в течение 24 недель. Пациенты второй группы принимали плацебо. Через 48 недель количество CD4- клеток составило 666 и 362 клетки в мл соответственно, однако не наблюдали различий по уровню РНК ВИЧ и по степени прогрессии заболевания в этих двух группах (144).

Дальнейшие нерандомизированные исследования были посвящены оценке результатов лечения двумя противоретровирусными препаратами (127, 151, 153, 154), В основном это было сочетание зидовудина с диданозином или иевирапином. Вскоре последовали клинические испытания схем лечения тремя препаратами, в которых ингибиторы протеазы сочетались с ингибиторами обратной транскриптазы (83, 117, 152). В исследовании, посвященном применению зидовудина, ламивудина и индинавира, у большинства пациентов вирусную нагрузку удалось снизить до неопределяемого уровня с соответствующим ростом количества С04-лимфоцитов и увеличением соотношения CD4/CD8 (130). Berrey М.М. и соавт. также проводили тройную терапию с использованием ингибитора протеазы 41 пациенту с острой ВИЧ-инфекцией. Через 52 недели лечения у всех больных увеличилось количество С04-лимфоцитов и снизилась вирусная нагрузка, причем 80% пациентов имели уровень РНК ВИЧ менее 50 копий в мл. В этом исследовании было также показано, что применение ВААРТ на стадии острой ВИЧ-инфекции уменьшает прогрессию заболевания в последующие 3 года, в сравнении с лицами, не получавшими терапию (19).

Некоторыми авторами опубликованы данные, свидетельстувующие о лучшей супрессии вируса на фоне интенсификации лечения (161). Markowitz М.Н. и соавт. установили, что лечение, проводимое четырьмя препаратами (Калетра, тенофовир, эфавиренц и ламивудин), было более эффективным, чем использование препаратов двух классов (саквинавир, ритонавир, зидовудин и ламивудин). Тем не менее не удалось полностью подавить репликацию вируса, о чем говорили сохранявшиеся эпизоды преходящей виремии (131). В то же время, по утверждению Havlir D., спорадические «вспышки» вирусной нагрузки не связаны с неэффективностью лечения и вытекающим из этого рецидивным нарастанием вирусной нагрузки, но они могут практически свести на нет весь распад клеток с латентной инфекцией, который был достигнут до того, как произошла вспышка (81).

В настоящее время разрабатываются новые алгоритмы лечения, базирующиеся на уже существующих стратегиях комбинированной противовирусной терапии. Новые схемы ориентированы на элиминацию резервуаров ВИЧ-инфекции и на усиление иммунных механизмов торможения репликации вируса.

Сейчас проводится исследование сочетания диданозина, ставудина, нельфинавира и гидроксимочевины, направленное на оценку способности этой комбинации из четырех препаратов снижать репликацию вируса в лимфоидной ткани.

В других исследованиях, также представляющих интерес, изучается добавление к противоретровирусным препаратам иммуномодуляторов. В частности, некоторые авторы предлагают усилить клеточную активность, способствующую торможению репликации вируса, такими препаратами, как интерлейкин-2. По утверждению этих исследователей, интерлейкин-2 увеличивает количество цитотоксических Т-лимфоцитов, необходимых для торможения вирусной репликации.

Противоположный подход к терапии предполагает изучение роли иммуносупрессоров (таких как стероиды или циклоспорин) и их значение для подавления презентации антигенов или иммунного ответа на внедрение вируса.

Поскольку количество и активность С04-лимфоцитов влияет на функции ВИЧ-специфичных цитотоксических лимфоцитов, раннее терапевтическое вмешательство позволяет сохранить популяцию и этих клеток. Иммунный ответ, генерируемый цитотоксическими лимфоцитами на стадии острой инфекции, обычно слабый и узконаправленный, что связано, вероятно, с гомогенностью вирусной популяции у таких больных. Чтобы стимулировать пролиферацию С04-клеток и расширить диапазон активности цитотоксических лимфоцитов, некоторые исследователи применяли прерывистую схему лечения (168, 200). Запланированные перерывы в этих немногочисленных экспериментах делали после того, как был достигнут максимально возможный уровень супрессии ВИЧ ни фоне ВААРТ (в среднем через 8 месяцев от начала терапии). Был сделан вывод, что прерывистая схема лечения у лиц, терапия которых была начата на стадии острой ВИЧ-инфекции, может оказаться более эффективной, чем у тех, кого начали лечить на более поздних стадиях заболевания. Это, возможно, объясняется тем, что усиленное действие ВИЧ-специфичных клеток CD4 и цитотоксических лимфоцитов оказывается сфокусированным на ограниченной популяции вирусов. Прерывистая схема как у больных, лечение которых начато на стадии острой инфекции, так и у хронических больных пока еще остается в большей мере экспериментальной.

Таким образом, было показано, что различные комбинации режимов терапии могут эффективно снижать вирусную нагрузку даже у лиц с высоким уровнем инициальной виремии. Однако данных о клинической пользе ранней терапии в сравнении с отстроченной пока еще недостаточно. В настоящее время ведутся испытания схем лечения, обеспечивающих наиболее полную вирусную супрессию, изучаются их клинические преимущества. Еще не найден ответ на многие вопросы, касающиеся влияния ВААРТ на репликацию вируса. Кроме того, остается проблема персистенции вируса в "защищенных" зонах (таких, например, как центральная нервная система), проникновения в которые препаратов в концентрации, необходимой для подавления репликации вирусов, не удается достичь. Наконец, несоблюдение жестких режимов комбинированной терапии может существенно ограничить возможность добиться полного и долговременного торможения репликации вируса.

Интерпретация опубликованных результатов лечения острой ВИЧ-инфекции затруднена еще и тем, что нет точного определения сроков этой фазы заболевания, а большинство когорт несопоставимы между собой.

По утверждению Markowitz М.Н., если искоренение вируса или ремиссия вообще возможны, то вероятнее всего такие исходы будут зарегистрированы у больных, лечение которых было начато на ранней стадии, в частности, на стадии острой ВИЧ-инфекции (131). Основанием для такого тезиса служат результаты исследовательской работы последних шести лет, когда было показано, что острая ВИЧ-инфекция является удобным моментом для начала терапевтического вмешательства. Во-первых, если ВААРТ начата достаточно рано, с ее помощью можно ограничить пул долгоживущих ВИЧ-инфицированных клеток, таких как клетки памяти CD4. Поскольку эти клетки быстро обсеменяются в течение нескольких дней после инфицирования, лечение должно быть начато своевременно н быть эффективным, чтобы затормозить этот процесс. Во-вторых, ранняя терапия, по-видимому, предохраняет функцию ВИЧ-специфичных С04-клеток и, соответственно, ВИЧ-специфичных цитотоксических Т-лимфоцитов. Защита иммунного ответа при ВИЧ-инфекции может вылиться в низкое значение установочной точки вируса, что, в свою очередь, приводит к положительному клиническому результату, длительно сохраняющемуся после прекращения терапии (168, 200). И наконец, в-третьих, больные с недавней инфекцией являются носителями относительно гомогенной популяции ВИЧ, но затем вирус начинает диверсифицировать, ухудшая тем самым возможности иммунной системы и противоретровирусного лечения контролировать уровень РНК ВИЧ (209, 210). Рано начатая терапия может сохранить популяцию вируса гомогенной, что, возможно, приведет к замедлению прогрессии заболевания.

Низкая степень вариабельности между вирусными изолятами, наблюдаемая вскоре после первичного инфицирования, позволяет предположить, что число резистентных штаммов окажется относительно невелико, и обусловит высокую эффективность лечения на стадии острой ВИЧ-инфекции. Если удастся полностью остановить репликацию во всех отделах организма и поддерживать это состояние торможения репликации в течение достаточно длительного времени (например, в течение десятков лет) до истечения периода распада вируса, возможным, хотя и маловероятным, станет полное искоренение вируса.

При ВИЧ-инфекции способность клеток CD4 пролиферировать в ответ на ВИЧ-антигены резко ослаблена или вообще отсутствует, в чем, собственно, и состоит самое серьезное нарушение функций иммунной системы, вызываемое этим вирусом. Результаты немногочисленных исследований доказывают, что ВИЧ-специфические С04-клетки можно сохранить у больных, получающих ВААРТ во время острой фазы инфекции. В недавно опубликованной работе Rosenberg E.S. описывает снижение содержания вирусной РНК до неопределяемого уровня (менее 50 копий на мл) у 15 из 16 больных острой ВИЧ-инфекцией на фоне проводимой ВААРТ. У всех пациентов была обнаружена активность ВИЧ-специфичных С04-лимфоцитов. Это представляется чрезвычайно важным, так как у нелеченых больных в острой фазе и у лиц, получающих терапию в хронической фазе инфекции, ВИЧ-специфический ответ С04-клеток минимален (168).

Одним из существенных моментов при проведении ранней терапии острой ВИЧ-инфекции является проведение тестирования на наличие устойчивости к лекарственным препаратам. Обследование лиц с острой инфекцией подтвердило предположение о передаче мультирезистентных штаммов вируса, но пока остается неясным, усугубляется ли эта резистентность на стадии острой ВИЧ-инфекции (9).

По данным Brenner В. и соавт., была обнаружена первичная устойчивость к нуклеозидным и ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторам протеазы у 21% и 15% больных острой ВИЧ-инфекцией. У 10% пациентов мультирезистентность была доказана генотипированием и подтверждена фенотипическими тестами (29).

В другом исследовании, проведенном среди 80 лиц с острой ВИЧ-инфекцией, диагностируемой с 1995 по 1999 гг., первичную резистентность к одному антиретровирусному агенту имели 16,3% пациентов, а мультирезистентность - 3,8% (23). Некоторые авторы обнаружили сходные данные и доказательства роста резистентности среди лиц с острой ВИЧ-инфекцией (126, 206).

В противовес полученным результатам компьютерное моделирование, проведенное в Сан-Франциско в 1996 году, не подтвердило увеличения числа резистентных штаммов ВИЧ среди половых партнеров, имеющих острую инфекцию (22).

Вместе с тем под действием противоретровирусной терапии, проводимой на стадии острой ВИЧ-инфекции, в добавление к естественному полиморфизму генов обратной транскриптазы и полимеразы начинают синтезироваться и измененные гены. Это может приводить к возрастанию риска неэффективности лечения (12, 30). Поэтому проведение генотипического и фенотипического тестирования на предмет лекарственной устойчивости может помочь оптимально использовать те или иные антиретровирусные препараты.

Некоторые исследователи придерживаются мнения, что короткий курс терапии имеет низкий риск развития новых мутаций, в то время как длительная приверженность к терапии хороша у пациентов с отсутствием мультиустойчивых штаммов (27).

То, по какому сценарию развертываются события на патофизиологическом уровне в фазу острой ВИЧ-инфекции, определяет дальнейшее течение болезни. Большинство авторов сходится во мнении, что ВААРТ, начатая на этом этапе, ведет к непрерывному подавлению вирусной нагрузки в плазме крови наряду с восстановлением иммунной системы (129,131, 146, 169).

Несмотря на очевидность ранней терапии, ее назначение должно быть тщательно взвешено с целью предупреждения токсического эффекта применяемых лекарственных препаратов в течение длительного времени. Преждевременное развитие дислипидемии и липодистрофии у некоторых больных, леченных по поводу острой ВИЧ-инфекции, заставило задуматься об оправданности такой лечебной тактики в долгосрочной перспективе. Однако соотношение клинической пользы и риска ранней терапии может быть определено только в широкомасштабных клинических исследованиях, а таковые до сих пор не проводились. Хотя основная масса исследователей склоняется к ранней терапии, большинство врачей продолжает практиковать более консервативный подход и откладывает начало ВААРТ. В этих условиях тактика краткосрочной терапии может оказаться вполне оправданной с точки зрения минимизации побочных эффектов от лечения и стимуляции иммунных механизмов сдерживания репликации вируса (189).

Большой интерес вызывает также использование запланированных перерывов в лечении как метода, позволяющего обеспечить торможение вирусной репликации после прекращения лечения. Однако, поскольку эффективное сдерживание вируса при применении тактики запланированных перерывов обычно достигается менее чем в половине случаев, имеет смысл определить прогностические факторы, коррелирующие со сдерживанием вируса, и выделить ту группу пациентов, которым такая лечебная схема могла бы принести пользу. К сожалению, пока таких исследований пока не проводилось.

Таким образом, полное подавление вирусной репликации в фазе острой инфекции остается целью, к которой стоит стремиться, так как оно может отсрочить развитие лекарственной устойчивости, снизить риск возникновения вспышек виремии и рецидивов, потенциально ускорить распад резервуаров вируса и способствовать успеху попыток полного искоренения вируса.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Клиническая характеристика обследованных больных

За период с сентября 2002 года по май 2004 года из территориальных центров СПИД (Московская обл., Тула, Орел, Брянск, Белгород, Смоленск, В.Новгород, Ярославль, Тверь) было направлено 112 больных.

Нами были установлены следующие критерии включения в исследование:

1. Наличие эпидемиологических факторов, свидетельствующих о вероятном заражении в течение предшествующих 12 месяцев (парентеральное введение наркотиков, половые контакты с большим количеством партнеров, половые контакты мужчин с мужчинами, половые связи с наркоманами, половые контакты с ВИЧ-инфицированными лицами).

Наличие клинических признаков острой ВИЧ-инфекции в течение предшествующих 12 месяцев: общих симптомов (лихорадка, фарингит, лимфоаденопатия и др.), неврологических симптомов, дерматологических проявлений, гастроинтестинальных, а также респираторных симптомов.

Наличие лабораторных признаков острой ВИЧ-инфекции: наличие подтвержденного отрицательного теста на антитела к ВИЧ в течение предыдущих 12 месяцев и/или лабораторных признаков сероконверсии (методом иммунного блоттинга).

Наличие подписанного информированного согласия на участие в исследовании.

Не было включено в исследование 45 человек по следующим причинам:

1) отсутствовал документированный отрицательный результат обследования на антитела к ВИЧ - 5 больных; отрицательный результат обследования на антитела к ВИЧ был получен при анонимном обследовании - 12 больных; отсутствовала сероконверсия - неопределенный результат в ИБ имел неспецифический характер - 13 человек; отказ от исследования - 15 больных.

Соответствовало критериям включения и было включено в исследование 67 больных ВИЧ-инфекцией, которые с сентября 2002 года по март 2005 находились под наблюдением в Федеральном научно-методическом центре профилактики и борьбы со СПИДом (Руководитель центра В.В. Покровский).

Среди пациентов было 35 женщин (52,2%) и 32 мужчины (47,8%). Средний возраст больных составил 28,6 + 6,9 лет. Большинством обследованных (51 человек) были лица от 21 до 35 лет (76,1%).

Таблица 1. Распределение обследованных пациентов с ВИЧ-инфекцией по возрасту

42 пациента (62,7%) проживают в Москве и Московской области, остальные прибыли из различных городов центрального федерального округа России.

У всех пациентов ВИЧ-инфекция была диагностирована на основании эпидемиологических и клинических данных и была подтверждена обнаружением специфических антител к белкам вируса иммунодефицита человека I типа методами ИФА и иммунного блоттинга.

У 48 больных имелся документированный отрицательный результат на антитела к ВИЧ не более чем за 12 месяцев до положительного результата, а у 19 пациентов регистрировали лабораторные признаки сероконверсии.

Принимая во внимание последнюю версию Российской классификации ВИЧ-инфекции 2001 года, разработанной Федеральным научно-методическим центром борьбы и профилактики СПИДа МЗ РФ под руководством академика РАМН В.В. Покровского, у всех больных была диагностирована стадия первичных проявлений. Среди обследованных больных 11 человек (16,4%) имели бессимптомный вариант течения острой ВИЧ-инфекции 2А и 56 человек (83,6%) имели различной степени выраженности клиническую симптоматику.

Из анамнестических данных известно, что более чем у 3/4 пациентов (83,6%о) инфицирование произошло половым путем. Остальные инфицировались при употреблении психоактивных веществ внутривенно или при гемотрансфузиях.

Все больные были обследованы на первоначальном визите и в динамике через 1, 3 месяца, а далее 1 раз в 3 месяца.

За период наблюдения 22 пациента (32,8%) обращались за амбулаторной помощью по поводу заболеваний, не связанных с ВИЧ-инфекцией (острый пиелонефрит, обострение болезни Рейтера, псориаз, фурункулез, конъюнктивит, ОРВИ, гинекологические заболевания), а 5 из них (7,5%) были госпитализированы в профильные стационары.

В качестве сопутствующих заболеваний вирусные гепатиты различной этиологии имели место у 13 обследованных больных (19,4%). Из них у 76,9% (10 человек) был выявлен хронический гепатит С. В основном, эту группу составили лица молодого возраста (22-28 лет). Все пациенты находились вне обострения хронического гепатита.

Для сравнения показателей системы иммунитета и кроветворения были обследованы здоровые лица (24 человека).

42 больных на стадии острой ВИЧ-инфекции амбулаторно получали высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) в течение 3, 6 или более месяцев в Федеральном научно-методическом центре профилактики и борьбы со СПИДом. Группа сравнения, включающая в себя больных без лечения, составила 25 человек. Пациенты были рандомизированы в вышеуказанные группы в зависимости от тяжести клинической симптоматики острой ВИЧ-инфекции, концентрации РНК ВИЧ и иммунного статуса (количества С04-лимфоцитов).

С больными, у которых имела место потенциальная опасность употребления наркотических препаратов во время лечения (10 человек), была проведена индивидуальная беседа о нежелательном их сочетании с противоретровирусными препаратами. К моменту начала лечения срок отказа от употребления психоактивных веществ составлял не менее 3 месяцев.

2. Методы исследования

О предстоящем исследовании были проинформированы территориальные центры СПИД ЦФО, а также проведен семинар с представителями центров СПИД.

Сбор анамнестических данных производился на основании:

1) эпидемиологического анамнеза (использовали данные эпидрасследований, проведенных региональными центрами СПИД; данные о причинах обследования и заражения ВИЧ были взяты из базы данных территориальных центров СПИД, с дальнейшим подтверждением в Федеральном центре СПИД);

2) клинической картины заболевания (наличие клинической симптоматики, ее выраженность и продолжительность за период 12 месяцев до положительного результата в иммунном блоттинге на антитела к ВИЧ).

Клинический осмотр больных, включенных в исследование, производился в течение 9-12 месяцев от момента включения.

Для лабораторного подтверждения ВИЧ-инфекции использовался метод ИФА (Дженскрин-ВИЧ-аг/ат) и иммунного блоттинга (тест-система New Lowe Blot 1, BIORAD) в лаборатории Федерального центра СПИД.

У всех пациентов, включенных в исследование, определяли концентрацию РНК ВИЧ в плазме крови методом ПЦР (тест-система АмплиСенс ВИЧ-Монитор, нижний порог чувствительности составляет 400 копий в 1 мл) на первоначальном визите и в динамике через 1, 3 месяца, а далее 1 раз в 3 месяца (исследование было проведено в лаборатории ЦНИИЭ под руководством Г.А. Шипулина). Были выявлены различия между группами по частоте регистрации снижения уровня РНК ВИЧ менее 400 копий в 1 мл после начала терапии.

Параметры периферической крови определяли при помощи гематологического анализатора. Абсолютное и процентное содержание CD4- и С08-лимфоцитов определяли с помощью моноклональных антител методом проточной цитометрии (проточный цитометр "Epics XL" и моноклональные антитела "Cytostat" CD45/CD3/CD4, CD45/CD3/CD8 компании "Becton Coulter"). Исследования иммунного статуса проведены совместно со с.н.с. ЦНИИЭ МЗ РФ Л.В.Серебровской.

Показатели гемограмм и иммунограмм больных сравнивали с соответствующими значениями, полученными при обследовании здоровых лиц.

Всем больным проводили биохимический анализ крови. Активность АлАТ, Ac AT, ЩФ и ГГТ определяли на анализаторе ОЛЛИ-3000 (Финляндия) с использованием наборов фирмы "Копе" (Финляндия). Концентрацию общего билирубина и его фракций регистрировали спектрофотометрическим методом.

Пациентам проводили тестирование на маркеры вирусных гепатитов В (HbsAg) и С (a-HCV IgG) методом ИФА в сыворотке крови.

Комплексное обследование у нескольких больных включало также ультразвуковое исследование органов брюшной полости (по показаниям).

Группы исследуемых пациентов формировали методом рандомизации и по результатам клинико-лабораторного обследования.

Статистическую обработку полученных данных и построение таблиц и графиков осуществляли на персональном компьютере IBM PC Pentium с использованием программ Microsoft Office Word и Microsoft Office Excel для Windows XP Professional, версия 2002 года (247). Применялись параметрические методы статистики с использованием t-критерия Стьюдента.

Таблица 2. Лабораторные показатели системы крови у здоровых лиц (п=24)

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Серологические характеристики больных на стадии острой ВИЧ-инфекции

Из всех больных, имеющих гетеросексуальный путь передачи вируса в анамнезе, 5 человек (13,9%) имели бессимптомный вариант стадии первичных проявлений 2А, 27 человек (64,3%) — вариант течения 2Б, 10 человек (23,8%) - вариант 2В. Необходимо отметить, что во всех группах, сформированных по путям передачи ВИЧ-инфекции, процент пациентов, обследованных по клиническим показаниям, достоверно не отличался (40-50%, р 0,05). Несмотря на это, у всех мужчин из группы МСМ мы наблюдали клинические проявления ВИЧ-инфекции: варианты 2Б и 2В диагностировали с одинаковой частой (50,0%). Среди же лиц, инфицировавшихся посредством внутривенного введения наркотических препаратов, в 60% случаев имел место бессимптомный вариант течения первичных проявлений 2А (Рисунок 3).

Таким образом, бессимптомный вариант течения острой ВИЧ-инфекции мы наблюдали только в группе больных, употребляющих наркотики внутривенно и в группе гетеросексуалов. Возможно, это связано с первоначальным обследованием пациентов из вышеуказанных контингентов по факту контакта с лицом, вероятно инфицированным ВИЧ. Напротив, больные, имеющие регулярные гомосексуальные контакты, как правило, обращаются за амбулаторной помощью или для профилактического обследования в связи с появлением тех или иных клинических симптомов. В качестве предполагаемой причины более тяжелого течения острой ВИЧ-инфекции в группе МСМ можно рассматривать и наличие дополнительных инфекционных агентов (например, ЦМВ) у таких пациентов.

Частота выявления того или иного варианта течения острой ВИЧ-инфекции не имела достоверных различий по половому признаку (Таблица 3). Более половины пациентов в группе мужчин и в группе женщин имели вариант течения первичных проявлений без вторичных заболеваний 2Б (53,1% и 57,1%о соответственно).

При анализе зависимости пути передачи вируса от пола нами было установлено, что у женщин преимущественным путем инфицирования были гетеросексуальные контакты (91,4%), в то время как у мужчин на первое место выходит гомосексуальный путь (43,8%), а половые контакты с женщинами и внутривенное употребление наркотиков встречаются примерно с одинаковой частотой (31,2% и 25% соответственно) (Рисунок4).

Таким образом, у больных острой ВИЧ-инфекцией половой путь передачи вируса выходит на первое место среди причин заражения, а роль инфицирования при внутривенном введении психоактивных веществ существенно снижается, что согласуется с общей тенденцией для ВИЧ-инфекции в России (1).

Принимая во внимание анамнестические данные, обнаружено, что у 28,1% женщин (9 человек) инфицированию половым путем предшествовали различные гинекологические заболевания, сопровождающиеся нарушением целостности слизистых оболочек половых органов (кандидоз влагалища, гарднереллез, уреаплазмоз, остроконечные кондиломы).

Лабораторные признаки острой ВИЧ-инфекции регистрировали у всех обследованных больных. Подтвержденный отрицательный тест на антитела к ВИЧ (ИФА) в течение предыдущих 6 месяцев имел 31 пациент (46,3%). Отрицательный ИФА на ВИЧ регистрировали более 6 месяцев назад, но менее 12 месяцев у 17 обследованных больных (25,4%). Сомнительный результат иммунного блоттинга с последующими признаками сероконверсии (переходом сомнительного иммунного блоттинга в положительный) зафиксировали у 19 человек (28,4%).

Лишь у 2 пациентов была известна точная дата заражения ВИЧ. В первом случае имело место переливание свежезамороженной плазмы от ВИЧ-инфицированного донора, а во втором случае - однократный половой контакт с ВИЧ-инфицированным партнером. Инкубационный период у этих больных составил 2 и 4,1 месяца соответственно.

У 41 пациента при вариантах течения 2Б и 2В (73,2%) удалось установить время от начала клинических проявлений до регистрации положительного иммунного блоттинга. Время до обнаружения специфических белков ВИЧ колебалось от 22 до 111 дней и в среднем составляло 56,9+21,8 дней. Наиболее часто у этих больных ВИЧ-инфекция была подтверждена лабораторно через 56,5 дней (по медиане).

Такая поздняя диагностика ВИЧ-инфекции в большинстве случаев была связана с несвоевременным обращением пациентов для лабораторного обследования, трудностями в постановке диагноза ВИЧ-инфекции среди врачей общего профиля (учитывая неспецифическую клиническую симптоматику стадии острой инфекции), недостаточной информированности населения об этом заболевании.

Время от регистрации сомнительного иммунного блоттинга до появления определенных специфических белков ВИЧ было установлено у человек (28,4%). Этот показатель варьировал от 7 до 78 дней (среднее значение 25,2+19,6 дней). Медиана этого параметра была определена как 16,0 дней.

Расшифровка иммунного блоттинга с указаниями специфических белков ВИЧ была проведена у 20 пациентов. Наиболее часто встречались белки оболочки вируса gpl60 (70%), белки сердцевины р55 (65%), р24 (65%), р25 (50%) и р68 (45%) (Таблица 4). Позже появлялись белки gpl20, gp41, р40, р34, р18, р52, р17 и ферменты ВИЧ-рої. Это связано с тем, что у части больных иммунный блоттинг был неполный, а окончательная сероконверсия наступала позже.

Клинические проявления у больных на стадии острой ВИЧ-инфекции

Из 67 обследованных больных 56 человек (83,6%) имели различные клинические проявления острой ВИЧ-инфекции. Наиболее часто встречались такие симптомы, как лихорадка (74,6%), повышенная утомляемость (74,6%о), полиморфная сыпь (50,7% ), явления фарингита (50,7%), лимфоаденопатия (80,6% ), ночная потливость (46,3%) и головные боли (34,3%) (Таблица 5). Длительность лихорадки составляла в среднем 5 дней (по медиане), а цифры ее варьировали от 37,5С до 40,0С. Наблюдали полиморфную кожную сыпь, чаще пятнисто-папулезную, которая самопроизвольно исчезала в среднем через 4 дня (по медиане). Вторичные заболевания диагностировали в 28,4% случаев. В основном имел место кандидоз ротовой полости (17,9%), герпетическая инфекция (7,5% ) (в одном случае herpes zoster), а у двух больных был поставлен диагноз туберкулеза легких (3,0% ).

В ряде случаев при заражении ВИЧ-пациентов, уже имеющих какие-либо вторичные заболевания, возникает их реактивация в периоде острой ВИЧ-инфекции. В качестве примера реактивации пролеченного туберкулеза легких и лимфоузлов на стадии острой ВИЧ-инфекции приводим выписку из истории болезни обследованного нами пациента.

Больной Ю., 48 лет, ист. болезни № 759, находился на стационарном лечении в туберкулезной клинической больнице № 7, г. Москва, с диагнозом: ВИЧ-инфекция, стадия 2В (острая ВИЧ-инфекция с вторичными заболеваниями), генерализованный туберкулез легких: инфильтративный туберкулез в/долей легких в фазе распада ВК (-), туберкулез периферических л/узлов, активная фаза ВК (+), хронический вирусный гепатит В, С.

Эпидемиологический анамнез не установлен. Туберкулез легких впервые выявлен в декабре 2003 г. Ухудшение в состоянии в конце декабря 2003 г.: резкая слабость, лихорадка, потливость. Находился на лечении в 17 противотуберкулезном диспансере с декабря 2003 г по сентябрь 2004 г., с диагнозом: диссеминированный туберкулез легких в фазе инфильтрации ВК (+),откуда был выписан с положительной динамикой, ВК (-). В дальнейшем противотуберкулезные препараты не принимал, чувствовал себя хорошо. При обследовании в декабре 2003 г. и 22.09.2004 антитела к ВИЧ не выявлены. В марте 2005 г. отмечается ухудшение в состоянии: лихорадка, увеличение шейных л/узлов, кашель. Пациент обратился в противотуберкулезный диспансер, где было рекомендовано стационарное лечение. Госпитализирован в 7 ТКБ 04.04.2005, где впервые 22.04.2005 обнаружены антитела к ВИЧ.

При обследовании 12.05.2005: состояние удовлетворительное, жалобы: на незначительную слабость, увеличение шейных л/узлов. При осмотре: кожные покровы бледные, свободны от высыпаний. Слизистая ротоглотки чистая, не пшеримирована, склеры светлые. Увеличение шейных л/узлов до 3,0 см., не гиперимированы, с окружающими тканями не спаяны. При аускультации: над легкими везикулярное дыхание, в верхних отделах ослаблено, хрипы не выслушиваются. ЧД 17 в 1 мин. Тоны сердца ясные ритмичные. ЧСС 80 в 1 мин. АД 110/70 мм рт.ст. Температура тела 36,8 С. Живот мягкий, безболезненный при пальпации во всех отделах. Правый край печени пальпируется ниже края реберной дуги на 4 см. Селезенка не пальпируется. Нарушений мочеиспускания нет. Сознание ясное. Ориентирован. 27.04.2005. Пункционная биопсия шейных л/узлов: туберкулезный лимфоаденит ВК (+), на фоне лпмфоидного истощения с редукцией фолликулов. 30.04.2005. Общий анализ крови: НЬ - 129 г/л, лейкоциты - 3,7х109/л, тромбоциты 112,3 х109/л, СОЭ - 40 мм/час. Б/химич. анализ крови: общ. белок -78 г/л, общ. билирубин - 13,3 мкмоль/л, АлАТ - 43 ME, АсАТ - 76 ME. Анализ мочи: отн. плотность - 1018, белок - нет, билирубин - нет, лейкоциты - 0-1 в поле зрения, эритроциты - нет. Иммунный статус: CD4-лимфоциты - 82 кл./мкл (9%), С08-лимфоциты - 555 кл./мкл (61%), CD4/CD8-0,148.

С 04.04.2005 по настоящее время пациенту проводится противотуберкулезная терапия по схеме: амикацин, пиразинамид, ПАСК, таривид, микобутин, с положительной клинической динамикой, рентгенологически без динамики. Рекомендован курс ВААРТ. Таким образом, инфицирование ВИЧ усугубляет клиническое течение вторичных заболеваний и способствует развитию быстрого и выраженного иммунодефицита. При анализе клинических проявлений у пациентов с различными путями передачи ВИЧ-инфекции были выявлены некоторые особенности. Например, у больных, употребляющих наркотики внутривенно, практически все симптомы заболевания встречались реже, чем в других группах. В то же время у 100% пациентов из группы МСМ регистрировали лихорадку, повышенную утомляемость, ночную потливость и лимфоаденопатию (в сравнении с 71,4%, 71,4%, 33,3%о и 81,0% у гетеросексуалов соответственно, р 0,05). Также у этих больных чаще имели место головная боль (57,1%), диарея (50%), миалгии (28,6% ) и артралгии (35,7%) (в сравнении с гетеросексуалами - 28,6% , 16,7%, 9,5% и 11,9% соответственно, р 0,01). Достоверно чаще у пациентов из группы МСМ диагностировали вторичные заболевания (50,0% в сравнении с 23,8% в группе гетеросексуалов и 20% в группе ПИН, р 0,05). Необходимо отметить, что все пациенты в группе МСМ находились на стадиях 2Б и 2В. Для выявления зависимости клинических симптомов острой инфекции от вирусной нагрузки все обследуемые пациенты были разделены на 3 группы по уровню РНК ВИЧ (низкая вирусная нагрузка — менее 10 тысяч копий/мл (14 человек), средняя - от 10 до 100 тысяч копий/мл (37 человек), высокая - более 100 тысяч копий/мл (16 человек) (Таблица 6). Было установлено, что концентрация РНК ВИЧ влияет на клиническую картину острой ВИЧ-инфекции. У больных с высоким уровнем РНК ВИЧ достоверно чаще развивались все основные симптомы заболевания. Выраженную корреляцию с вирусной нагрузкой наблюдали при развитии лихорадки, кожной сыпи, фарингита, ночной потливости, снижении массы тела, головных болей, тошноты и рвоты, диареи, гепатомегалии, изъязвлений в ротовой полости и вторичных заболеваний (р 0,001). Оральный кандидоз развился у 5 пациентов с высокой концентрацией РНК ВИЧ (31,3%), а герпетическая инфекция - у 2 (12,5%). Длительность лихорадки у лиц с высокой вирусной нагрузкой составила в среднем 7 дней (по медиане), в то время как у остальных пациентов она продолжалась в среднем 5 дней. Различия в клинической симптоматике у больных с низкой и средней концентрацией РНК ВИЧ были минимальными.

Выявлена также зависимость частоты развития тех или иных симптомов у обследованных больных от иммунного статуса. Около 2/3 пациентов с клиническими проявлениями острой ВИЧ-инфекции (66,1%) имели количество С04-лимфоцитов менее 500 клеток/мл. В этой группе лиц наиболее часто регистрировали появление лихорадки, кожных высыпаний, фарингита, лимфоаденопатии, кандидоза полости рта и герпетической инфекции (Таблица 6). При значительном снижении иммунного статуса (менее 350 клеток/мл) чаще фиксировали ночную потливость (88,9%о в сравнении с 24,1% у больных с высоким иммунным статусом), головные боли (61,1% и 27,6% соответственно), сыпь (83,3% и 34,5%) соответственно) и вторичные заболевания (в том числе туберкулез легких у одного больного).

У 7 пациентов регистрировали низкое содержание С04-лимфоцитов (менее 350 клеток/мл) и высокую вирусную нагрузку (более 100 тысяч копий/мл). Все больные в этой группе имели лихорадку, которая была более продолжительной (8,5 дней по медиане), чем в других группах, а также более длительную кожную сыпь (100%) и явления фарингита (85,7%) (Рисунок 5). В 42,9%) случаев развился оральный кандидоз (при этом у одного больного диагностирован кандидоз пищевода), а у 28,6% пациентов - герпетическая инфекция (в том числе в одном случае - опоясывающий герпес).

Лабораторные параметры у больных острой ВИЧ-инфекцией

У пациентов с клиническими проявлениями острой ВИЧ-инфекции (варианты 2Б и 2В) мы наблюдали достоверно более высокий уровень РНК ВИЧ, чем при бессимптомном варианте (2А) (р 0,001) (Таблица 8). В среднем по группе этот показатель составил 92248,2+138420,1 копий/мл. При этом максимальные значения также были на порядок выше у больных на стадии 2Б и 2В и достигали 559000 копий/мл и 668000 копий/мл соответственно (р 0,001). Вместе с тем необходимо отметить, что более половины больных с вариантами 2Б и 2В (62,2% и 52,6% соответственно) были обследованы в ранние сроки от момента инфицирования (до 3 месяцев), в то время как 72,7% больных с вариантом 2А проходили скрининг позднее (от 3 до 12 месяцев от начала заболевания) (Таблица 7). Около 3/4 всех больных острой ВИЧ-инфекцией имели уровень РНК ВИЧ от 10 до 100 тысяч копий/мл (72,7%, 56,8% и 42,1% при вариантах 2А, 2Б и 2В соответственно) (Рисунок 6). Но лишь при вариантах с клиническими симптомами (у 24,3% при варианте 2Б и у 36,8%) - 2В) регистрировали очень высокую вирусную нагрузку РНК ВИЧ (более 100 тысяч копий/мл). Возможно, это также связано с ранними сроками обследования. Низкую концентрацию РНК ВИЧ (менее 10 тысяч копий/мл) обнаруживали у 19-27% пациентов при разных вариантах течения.

Среднее значение Т-хелперов/индукторов (С04-лимфоцитов) как абсолютное, так и процентное во всех группах, было достоверно ниже значений здоровых лиц (р 0,001). При этом у больных с вариантами течения 2Б и 2В наблюдали более выраженное снижение этого показателя, чем при бессимптомном течении заболевания (р 0,01) (Таблица 9). В группе пациентов с вариантом 2А 91% имели значение С04-клеток более 0,5x10 /л, что в сочетании с отсутствием клинической симптоматики свидетельствовало о сбалансированности системы иммунитета. Ни у одного больного в этой группе не было значительного снижения количества CD4-лимфоцитов (менее 0,35x109/л) (Рисунок 7). В то же время в двух других группах у 43,2%) и у 15,8% лиц (при вариантах 2Б и 2В соответственно) регистрировали количество С04-лимфоцитов от 0,35x109/л до 0,5x10 /л, а при варианте течения 2В более половины больных (52,6%) имели низкий иммунный статус (менее 0,35x109/л). У всех ВИЧ-инфицированных пациентов численность популяции С08-лимфоцитов была в 2-3 раза выше, чем у здоровых лиц как в абсолютном значении, так и в процентном соотношении. Однако отсутствовала зависимость количества С08-лимфоцитов от варианта течения заболевания и пути передачи инфекции как в абсолютном, так и в процентном выражении (р 0,05). Среднее значение этого показателя составило у больных с вариантом 2А 0,880+0,529x107л, с вариантом zb 1,382+1,245х109/л, при варианте 2В - 0,966+0,547x109/л. Корреляция была выявлена только при сравнении групп больных, обследованных на разных сроках от начала ВИЧ-инфекции.

Так, у пациентов, которым проводили скрининг в первые 3 месяца, регистрировали достоверно более высокие значения уровня С08-лимфоцитов (0,940x109/л по медиане), чем при скринировании больных на сроках от 3 до 6 месяцев и от 6 до 12 месяцев (0,743x10% и 0,736x109/л по медиане соответственно, р 0,001) (Таблица 11). У ВИЧ-инфицированных лиц наблюдали инверсию коэффициента CD4/CD8, а также его корреляцию со стадией острой инфекции (р 0,001). Наиболее низкие значения зафиксировали у пациентов с клиническими проявлениями (0,47+0,27 и 0,43+0,25 при вариантах 2Б и 2В, соответственно), в то время как у лиц с бессимптомным вариантом течения его среднее значение было 0,80+0,28. В среднем по всей группе обследованных больных этот показатель составил 0,52+0,27. Несмотря на то, что 60% внутривенных потребителей психоактивных веществ были обследованы на ранних сроках инфекции, средний уровень РНК ВИЧ в этой группе был достоверно ниже, чем у пациентов, инфицировавшихся посредством гетеросексуальных и гомосексуальных контактов (20600 копий/мл, 33400 копий/мл и 31150 копий/мл по медиане соответственно, р 0,01) (Таблица 8, 12). Это связано с тем, что 40% лиц, употребляющих наркотики, имели низкую вирусную нагрузку (менее 10 тысяч копий/мл), а высокий уровень РНК ВИЧ (более 100 тысяч копий/мл) обнаружили лишь в одном случае. Между гетеросексуалами и МСМ не выявлено достоверных различий в концентрации РНК ВИЧ (р 0,05), хотя сроки обследования у них отличались. 71,4% МСМ и 47,6% гетеросексуалов проходили скрининг не позднее 3 месяцев от начала заболевания. Около половины больных в обеих группах имели среднюю вирусную нагрузку (от 10 до 100 тысяч копий/мл).

Существенные отличия в группе наркоманов обнаруживали и в иммунном статусе. Среднее количество С04-лимфоцитов у этих пациентов (0,636+0,151x109/л) было достоверно больше по сравнению с больными, заразившимися половым путем (0,467+0,191x109/л при гетеросексуальных и 0,435+0,217х109/л при гомосексуальных контактах, р 0,01) (Таблица 13). У 90% потребителей наркотиков регистрировали высокий иммунный статус (количество С04-лимфоцитов больше 0,5x109/л), в то время как у гетеросексуалов этот показатель составил 40,5%, а у МСМ - лишь 21% (Рисунок 8). В группе МСМ у 42,9% пациентов среднее количество CD4-лимфоцитов было меньше 0,35x10%. Не выявлено достоверных различий по количеству С08-лимфоцитов в указанных группах больных, однако у всех пациентов этот показатель имел значения ниже, чем у здоровых лиц. Лишь процентное содержание CD8-клеток у гомосексуалистов было больше по сравнению с другими группами (57,1+11,7% и 50,5±12,7%, 47,2+9,5% соответственно, р 0,05). Отклонение значения коэффициента CD4/CD8 от физиологической нормы наблюдали во всех группах больных независимо от пути передачи. Однако наибольшее его снижение имело место у гомосексуалистов (0,36+0,26 в сравнении с 0,53+0,28 у гетеросексуалов и 0,69+0,26 у наркоманов, р 0,001). Такие показатели формулы крови, как гемоглобин и количество эритроцитов, не претерпели изменений в связи с инфицированием ВИЧ на стадии первичных проявлений и не имели достоверных различий (р 0,05) (Таблица 14). Не обнаружено и корреляции с путями заражения ВИЧ-инфекцией и сроками обследования пациентов (Таблицы 15, 16). Вместе с тем количество тромбоцитов было достоверно снижено у всех больных ВИЧ-инфекцией и приближалось к нижней границе нормы (220x10 /л, 206х109/л и 210х109/л по медиане при вариантах течения 2А, 2Б и 2В соответственно, р 0,05) (Таблица 14).

Высокоактивная антиретровирусная терапия больных острой ВИЧ-инфекцией

Перед началом исследования были сформированы 2 группы больных с острой ВИЧ-инфекцией: пациенты, которым проводили высокоактивную антиретровирусную терапию в течение 3 месяцев (1 группа), и пациенты, которым не проводили лечение (группа сравнения).

Если у больных не наблюдали яркую клиническую симптоматику острой ВИЧ-инфекции и количество С04-лимфоцитов было 350 и более клеток в 1 мкл, то такие пациенты были рандомизированы на 2 вышеуказанные группы (13 человек и 25 человек в 1-й и 2-й группах соответственно).

Пациентам с выраженными клиническими проявлениями острой ВИЧ-инфекции, а также снижением С04-лимфоцитов менее 350 клеток в 1 мкл и/или концентрацией РНК ВИЧ более 100 тысяч копий в 1 мл проводили ВААРТ в течение 3 месяцев.

Однако по окончании 3-х месячного курса лечения у ряда больных не было достигнуто достаточного снижения вирусной нагрузки и роста популяции С04-лимфоцитов. Таким пациентам ВААРТ была продолжена до 6 месяцев, и из них была сформирована третья группа (29 человек).

Таким образом, в течение 2002-2005 гг. 42 больным на стадии острой ВИЧ-инфекции проводили высокоактивную антиретровирусную терапию. Из них 54,8% (23 человека) составили мужчины и 45,2% (19 человек) -женщины. Возраст больных колебался от 18 до 45 лет (средний возраст 28,8+6,4 лет, медиана 27 лет). Группа сравнения составила 30 пациентов. У 2 пациентов (4,8%) была диагностирована бессимптомная острая ВИЧ-инфекция 2А (в соответствии с клинической классификацией ВИЧ-инфекции В.И. Покровского версии 2001 года), у 24 (57,1%) - острая инфекция без вторичных заболеваний, у 16 (38,1%) - острая инфекция с вторичными заболеваниями.

Схема ВААРТ, включающая 2 нуклеозидных (комбивир, видекс, никавир или зерит) и 1 ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ (вирамун) была назначена 39 больным. 2 вышеуказанных нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ и 1 ингибитор протеазы ВИЧ (вирасепт) применяли у 3 человек. Однако через 2-12 недель терапии у 8 пациентов вирамун заменили вирасептом ввиду развития кожной аллергической реакции.

Перед началом лечения средний уровень РНК ВИЧ в 1 группе составил 4,8+4,9 lg (4,4 lg по медиане), а в группе сравнения - 4,5+4,3 lg (4,4 lg по медиане) (Таблица 17). У 3 пациентов 1-й группы (23,1%) уровень РНК ВИЧ был более 100 тысяч копий/мл, а у 2 больных (15,4%) регистрировали низкую вирусную нагрузку (менее 400 копий/мл). Все пациенты 2-й группы имели средний уровень РНК ВИЧ менее 100 тысяч копий/мл.

Иммунологические показатели в этих группах также были сопоставимы между собой. Среднее количество С04-лимфоцитов составило 569 и 512 клеток/мкл в 1-й и 2-й группах соответственно (Таблица 18). Треть больных в 1-й группе (30,8%) и около половины больных во 2-й группе (48,0%) имели иммунный статус менее 500 клеток/мкл.

По количеству эритроцитов, лейкоцитов и биохимическим показателям не обнаружено достоверной разницы в двух указанных группах (р 0,05). Лишь процентное и абсолютное содержание лимфоцитов было несколько выше в 1-й группе (Таблица 19).

Лабораторные параметры до лечения у больных в 3-й группе отличались от таковых в первых двух группах.

Так, средний уровень РНК ВИЧ был выше, чем в 1-й и 2-й группах, и составил 5,3+5,3 lg (5,2 lg по медиане) (Таблица 20). Около половины больных имели высокую вирусную нагрузку (51,7%). Необходимо отметить, что 72,4% пациентов были обследованы в ранние сроки от начала заболевания (до 3 месяцев), в сравнении с 46,2% и 48,0% в 1-й и 2-й группе соответственно. 82,8% пациентов 3-й группы имели количество С04-лимфоцитов менее 500 клеток/мкл, а среднее значение составляло 356+200 клеток/мкл (302 клетки/мкл по медиане) (Таблица 21). Общее содержание лейкоцитов крови в среднем было снижено (5,6x109/л по медиане). Процентный показатель С04-лимфоцитов также был значительно меньше (18% по медиане), чем аналогичный в двух других группах (27% и 29% в 1-й и 2-й группе соответственно).

Среднее количество тромбоцитов крови находилось у нижней границы нормы, а биохимические показатели (АлАТ и АсАТ) не отличались от первых двух групп (Таблица 22).

Мониторинговое обследование производили через 1, 3, 6 и 9 месяцев от начала терапии или наблюдения. Учитывали уровень РНК ВИЧ, иммунный статус, общий анализ крови, биохимические показатели крови, а также клиническую картину заболевания.

Через 3 месяца среднее количество РНК ВИЧ по медиане в 1-й группе снизилось до 2,6 lg (на 1,8 lg), а в контрольной группе - осталось на прежнем уровне (р 0,001) (Таблица 17). Кроме того, у 61,5% пациентов 1-й группы этот показатель был менее 400 копий/мл крови, в то время как в группе сравнения таких пациентов не было. Уменьшение РНК ВИЧ более чем на 1 lg наблюдали у 84,6% больных, получавших лечение, и у 20,0% больных в контрольной группе (Таблица 23).

Похожие диссертации на ВИЧ-инфекция на стадии первичных проявлений: особенности клинической картины, диагностики и антиретровирусной терапии

ВИЧ-инфекция на стадии первичных проявленийМирошниченко Андрей Владимирович

Динамика клинико-иммунологических и вирусологических показателей у детей с ВИЧ-инфекцией, получающих антиретровирусную терапиюДодонов Константин Николаевич

Спектр вторичных заболеваний при ВИЧ-инфекции с учетом антиретровирусной терапииМосквина Елена Александровна

Клинико-лабораторные особенности течения третьей стадии ВИЧ-инфекцииГурьянова, Мария Викторовна

Дифференциальная диагностика и терапия затяжных рецидивирующих форм псевдотуберкулеза у детейСтебунова Татьяна Константиновна

Оценка новых подходов к диагностике и терапии ротавирусной инфекции у детейБитиева Рита Лентоевна

Вирусные гепатиты В и С : Проблемы диагностики и терапииВиноградова, Елена Николаевна

Неотложные состояния при острых кишечных инфекциях у детей раннего возраста (клиника, диагностика, патогенез, интенсивная терапия)Айзенберг, Владимир Львович

Прогредиентное затяжное течение острого гепатита В. Диагностика, прогнозирование, возможности терапииФролов, Александр Владимирович

Менингеальная форма клещевого энцефалита: клинические аспекты диагностики и эффективность терапии лейкинферономКазакова Юлия Викторовна