Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы. Спектр вторичных заболеваний с учетом антиретровирусной терапии 8
Резистентность - ведущая причина неэффективности haart 35
Фенотипические характеристики вич Субтипы вич-1 44
Глава II. Материалы и методы исследований 50
2.1. Общая характеристика обследованных больных 50
2.2. Методы исследования 53
2.3. Методы математической обработки результатов 62
Глава III. Спектр вторичных заболеваний у больных с естественным течением вич-инфекции 64
Глава IV. Вторичные инфекции у больных на фоне комбинированной антиретровирусной терапии 79
Глава V. Результаты определения генотипической резистентности вируса к антиретровирусным препаратам заключение 103
Выводы 114
Практические рекомендации 115
Список литературы 116
- Фенотипические характеристики вич Субтипы вич-1
- Методы математической обработки результатов
- Вторичные инфекции у больных на фоне комбинированной антиретровирусной терапии
- Результаты определения генотипической резистентности вируса к антиретровирусным препаратам заключение
Фенотипические характеристики вич Субтипы вич-1
ВИЧ-инфекция - инфекционное заболевание, вызванное вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), характеризующееся медленным и неуклонным разрушением иммунной системы до синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), сопровождающегося развитием оппортунистических инфекций и вторичных злокачественных новообразований, приводящих к смерти.
До эры активной антиретровирусной терапии (HAART- highly active antiretroviral therapy) продолжительность жи ни больного со СПИДом определялась развитием вторичных заболеваний на фоне тяжелой прогрессирующей иммуносупрессии. Именно развитие и течение вторичных заболеваний определяют клиническую картину и тяжесть заболевания. Под термином «вторичные» заболевания объединяются заболевания у ВИЧ-инфицированных лиц, развивающиеся по мере углубления иммуносупрессии и включающие в себя как оппортунистические, так и другие болезни инфекционной и неинфекционной природы, характерные для больных ВИЧ-инфекцией [Покровский В.И., 1989].
История СПИДа или ВИЧ-инфекции официально началась в 1981 году, когда сотрудниками Центра по контролю за заболеваниями в штате Атланта (США) была опубликована статья, посвященная чрезвычайно редкому сочетанию пневмоцистной пневмонии и саркомы Капоши у 5 молодых мужчин-гомосексуалистов. Особенностью заболевания было то, что в обычных условиях, при нормально функционирующей иммунной системе пневмоциста не вызывает злокачественно протекающего заболевания со смертельным исходом. В то же время, саркома Капоши, встречающаяся в естественных условиях на нижних конечностях у лиц старше 60-ти лет и отличающаяся доброкачественностью течения, у этих больных приобретала злокачественный, генерализованный характер и поражала лиц моложе 40 лет. К концу 1981 г. медики располагали информацией уже о 111 подобных случаях [MMWR 1981].
В 1981 году M.S.Gottlieb ввел понятие Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) - синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) и определил группу СПИД-ассоциируемых оппортунистических инфекций, наличие которых позволяет диагностировать новую нозологическую форму патологии человека - СПИД. Тогда же СПИД окрестили болезнью четырех «Н» - по заглавным буквам английских слов - гомосексуалисты, больные гемофилией, гаитяне и героин, выделив этим самым группы риска для новой болезни.
Первый штамм ВИЧ был выявлен в плазме человека в 1959 году. Он послужил центром для создания филогенетического древа разных штаммов ВИЧ-1 и ВИЧ-2, выделенных в спорадических случаях и при эпидемиях в разные годы [Wain-Hobson Simon, 1998].
Вирус ВИЧ нестойкий во внешней среде: погибает при температуре 56С в течение 30 минут, при 78С - в течение 10 мин, инактивируется за 10 минут этиловым эфиром, ацетоном, 1% раствором глютаральдегида, 0,2% раствором гипохлорида натгчя. Вместе с тем, вирус сохраняется в высушенном виде 4-6 дней при температуре 22С, а при более низкой - значительно дольше.
Вирус иммунодефицита человека выделен в культурах всех физиологических жидкостей человеческого организма и секретов его желез. Вирус проникает в организм в виде свободной или связанной с клеткой частички, после чего он начинает размножаться и инфицировать другие клетки. От попадания вируса в организм до появления достаточного числа поддающихся идентификации инфицированных клеток должно пройти определенное время. Через 3-8 недель после заражения развивается болезнь, похожая на грипп или мононуклеоз, которая длится около недели. Затем все симптомы исчезают, и проявления болезни отсутствуют в течение нескольких недель, месяцев и даже лет. В этот период вирус размножается и уже может быть выделен в лабораторных условиях.
Восприимчивость к ВИЧ-инфекции очень высокая (до 100%). Инфицирующая доза - 1 вирусная частица, попавшая в кровь. К настоящему времени доказано существование 3 путей передачи вируса иммунодефицита человека: 1. При половых контактах; 2. От матери к плоду или ребенку; 3. При переливании ВИЧ-инфицированной крови и введении ее препаратов, через сперму, при трансплантации тканей или органов, а также при совместном использовании одних и тех же шприцев и игл для внутривенных инъекций без предварительной стерилизации.
При любом способе передача ВИЧ осуществляется только в результате контакта здорового человека с инфицированными биологическими жидкостями - кровью, спермой, вагинальным секретом, тканями или органами. Вероятность заражения реципиента после однократного переливания инфицированной крови составляет более 90%. Второе место по "эффективности" заражения занимает перинатальная передача ВИЧ: вероятность заражения ребенка от инфицированной матери составляет от 11 до 70% (в среднем 20-40%). При половом контакте вероятность передачи ВИЧ существенно ниже. Результаты эпидемиологического анализа подтверждают, что вероятность заражения здоровой женщины от инфицированного мужчины примерно в 2 раза выше, чем вероятность заражения мужчины от женщины: у стабильных сексуальных партнеров эта вероятность составляет для мужчин 11%, а для женщин - 20%.
Методы математической обработки результатов
Несмотря на уменьшение общего числа неврологических осложнений (с 16 до 5 случаев на 1000 пациентов в год) у ВИЧ-инфицированных пациентов и больных СПИДом, обусловленное широким применением АЗТ и другими препаратами, все еще регистрируется мультифокальный прогрессирующий лейкоэнцефалит или ВИЧ-энцефалопатия. Эти осложнения особенно часто наблюдаются среди нелеченных пациентов или в тех случаях, когда лечение оказалось без эффекта [Nicoli D Francois, 1998].
Диссеминированная форма. Показано, что бактериальные инфекции выступают лидирующей причиной смерти у пациентов с ВИЧ и являются терминальным событием у больных в стадии СПИДа. Так, например, диссеминированная инфекция, вызванная атипичными микобактериями диагностируется в США при жизни у 40% пациентов с ВИЧ-инфекцией и в 80% случаев на аутопсии. Внедрение эффективных средств медикаментозной профилактики позволило значительно снизить заболеваемость атипичным микобактериозом.
Диссеминированный гистоплазмоз рассматривается как оппортунистическое заболевание у лиц с синдромом приобретенного иммунодефицита [Никифорова Н.А. и соавт., 1990]. D Antuono Antonietta et al. (2000) приводит историю заболевания 43-летнего наркомана, поступившего с жалобами на кашель, боль в грудной клетке, повышение температуры. На коже лица и головы определялась папулезная сыпь с изъязвлениями. Гистологический анализ кожных высыпаний и бронхоальвеолярного лаважа позволил диагностировать гистоплазмоз.
У части больных с развернутой клинической картиной СПИДа отмечается нефротический синдром с почечной недостаточностью, поражения органа зрения. Поражения кожи проявляются чаще всего саркомой Капоши, васкулитами, ксеродермитами, опоясывающим лишаем, микозами. Могут иметь место и другие генерализованные инфекции.
Tufail Adnan, Holland Gary N. et al. (2000) проводилось изучение ригидности полиморфно-ядерных лейкоцитов, влияющей на скорость кровотока у ВИЧ 32 инфицированных лиц. Обследовались пациенты с ВИЧ-инфекцией с и без осложнения в виде ЦМВ-ретинита. Отмечалось увеличение ригидности полиморфно-ядерных лейкоцитов при ВИЧ-инфекции. Авторы считают, что это ухудшает микроваскуляризацию сетчатки и оказывает влияние на патогенез ретинита.
Поражения кожи и слизистых оболочек. Спектр поражений кожи и слизистых оболочек при ВИЧ-инфекции весьма широк и характеризуются тем, что обычные неопластические и инфекционные (в большей степени вирусные и грибковые) заболевания приобретают ряд особенностей: возникают в необычных возрастных группах, имеют тяжелое течение, проявляются атипично, плохо поддаются терапии. Характер этих изменений зависит от биологических свойств возбудителей вторичных инфекций, степени выраженности иммунодепрессии. Наибольшее диагностическое значение при ВИЧ-инфекции имеют следующие заболевания: саркома Капоши, кандидоз (стойкий кандидоз слизистой оболочки полости рта и перианальной области), простой и опоясывающий лишай, себорейный дерматит, контагиозный моллюск, "волосатая" лейкоплакия полости рта, вульгарные бородавки. Тяжелое течение всех указанных выше дерматозов, их генерализация при наличии общих симптомов (лихорадка, слабость, диарея, потеря массы тела и т.д.) являются плохими прогностическими признаками и свидетельствуют о развитии клинически развернутого СПИДа [Рахманова А.Г., Исаков В.А. и соавт., 1990, Колуканов И.Е.. и соавт., 1990, Родионов А.Н. и соавт, 1989, Потекаев Н.С., 1991, Пригожина В.К. и соавт., 1990, Greenspan J.S. et al., 1997, Polis M.A. et al., 1997, Safai В., 1997].
Установлено, в частности, что в коже ВИЧ поражает не только Т-лимфоциты-хелперы, но и клетки Лангерганса, играющие важную роль в дермальных иммунных реакциях и, возможно, являющиеся местом первичного внедрения и накопления ВИЧ в коже. Клинические признаки инфицирования Cryptococcus neoformans наблюдаются у 5-10% больных СПИДом. Обычно инфекция проявляется в виде менингита с (или без) гематогенным распространением. У 10-15% больных с системной инфекцией отмечаются кожные проявления. Belloso Rose Izu et al. (1999) приводят описание 56-летнего ВИЧ-инфицированного больного с кожными высыпаниями Cryptococcus neoformans на голове, лечение флюконазолом которого привело к положительному эффекту.
Оральная волосистая лейкоплакия - заболевание, часто наблюдающееся у ВИЧ-инфицированных лиц. Клинически проявляется двусторонними, возвышающимися беловатыми образованиями на боковых поверхностях корня языка. В патогенезе заболевания прослеживается связь с вирусом Эпштейна-Барр (реактивация латентного вируса или суперинфекция). У больных с ВИЧ-инфекцией оральная волосистая лейкоплакия может быть предшественником последующего тяжелого течения и быстрого перехода в СПИД [Triantos Dimitris et al., 1997].
У ВИЧ-инфицированных пациентов значительно повышена частота таких злокачественных опухолей, как саркома Капоши, неходжкинские лимфомы и первичные лимфомы ЦНС, а также лейкомиосаркомы и лейомиомы у детей [Feigal Ellen G., 1999]. Среди опухолей наиболее частым заболеванием является саркома Капоши, частота которой у ВИЧ-инфицированных гомо- и бисексуалистов составляет 21%, у внутривенных наркоманов - 4%, у лиц с гемофилией - 1%. Casari S., Donisi A. et al. (1999) в течении 10 лет наблюдали 1189 больных СПИДом, средний возраст которых составил 32,7 года. После постановки диагноза СПИДа среднее время жизни - 56,7 недель, при саркоме Капоши - 89 недель. Наиболее частыми осложнениями являлись висцеральный кандидоз, пневмоцистная пневмония, нейротоксоплазмоз.
Вторичные инфекции у больных на фоне комбинированной антиретровирусной терапии
Ведущее положение среди вторичных заболеваний занимает туберкулез. На его долю приходится 40%, из которых у 4 обследуемых (13,3%) -туберкулез легких, а у 8 (26,7%) - ВИЧ-ассоциированный туберкулезный процесс наблюдался в генерализованной форме с тяжелым пора, нием кишки (по типу катарольно-некротического энтероколита), гнойно-некротическим расплавлением лимфатических узлов, с гематогенной диссем и нацией во внутренние органы, включая печень, почки, селезенку, надпочечники, тимус и головной мозг. Рецидивирующий кандидоз слизистых диагностировался у всех больных, а системный кандидоз с поражением пищевода, трахеи, бронхов и легких в 40%), из них на долю кандидоза легких приходилось 23,3% (7 человек).
На втором месте по частоте вторичных заболеваний находится генерализованная форма цитомегаловирусной инфекции (23,3%) с поражением слюнных желез, легких, миокарда, желудочно-кишечного тракта, надпочечников, предстательной железы, гипофиза, в 2 случаях (6,6%) наблюдался ЦМВ-ретинит. Внелегочный криптококкоз составил в спектре 30%, из них 13,3%) (4 человека) приходилось на криптококковый менингоэнцефалит. Синдром истощения установлен у 40%) больных, а ВИЧ-ассоциированная деменция - в 26,7%) случаев (8 пациентов).
Пневмоцистная пневмония в спектре вторичных заболеваний составила 23,3% и была установлена у 7 пациентов. Простой герпес также наблюдался в 23,3%, в 16,6%о (5 человек) он проявлялся язвенно-некротическим поражением кожи и слизистых оболочек, в двух случаях (6,7%) диагностировался герпетический пневмонит. Удельный вес саркомы Капоши у больных СПИДом первой группы составил 20%). При этом в 10% случаев (3 человека) была поражена кожа, у 1 человека (3,3%) в патологический процесс были вовлечены легкие, и у 2 пациентов (6,7%) имела место диссеминированная форма.
Токсоплазмоз головного мозга и криптоспоридиоз кишечника встречались в 6,7%о случаев (2 человека). Лимфобластная лимфима головного мозга была обнаружена у 1 пациента (3,3% ) на аутопсии.
Кроме вышеперечисленных, у наших больных были выявлены: орофарингеальный кандидоз у 12 пациентов (40% ), волосистая лейкоплакия языка - 4 (13,3%)), опоясывающий лишай - 5 (16,6% ), периферическая нейропатия - 3 (10% ), идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура - 1 (3,3%). Также наблюдались поражения кожи, вызванные вирусом папилломы человека (остроконечные кондиломы) в 10% случаях (3 человека), вирусом контагиозного моллюска в 6,7% (2 пациента), поверхностные грибковые поражения кожи в 50% (15 больных), неинфекционные поражения кожи в виде себорейного дерматита у 18 пациентов (60%).
Критерием вероятности возникновения вторичных заболеваний, а, следовательно, и глубины иммунодефицита, является снижение уровня CD4-лимфоцитов. Оппортунистические инфекции возникают на поздней стадии ВИЧ-инфекции и маркируют собой переход болезни в стадию СПИДа. В подавляющем большинстве случаев вторичные заболевания возникли при уровне С04-лимфоцитов менее чем 200 клеток в мм3 крови.
Определение вирусологических и иммунологических показателей для пациентов первой группы либо не проводилось (вирусная нагрузка), либо проводилось, но постановкой лимфоцитотоксического теста (показатели CD4+). Уровень CD4+ клеток при таком методе был достаточно высок (что, возможно, было связано с неспецифическим токсированием) и не соответствовал клинической картине заболевания. В этой связи значения CD4-лимфоцитов у пациентов первой группы не приводятся.
Ведущими причинами смерти наших пациентов в стадии СПИДа с естественным течением заболевания являлись генерализованная форма ЦМВ-инфекции (20%), криптококковый менингоэнцефалит (13,3%), генерализованный криптококкоз (10%), генерализованный туберкулез (20%) с гематогенной диссеминацией во все внутренние органы, включая головной мозг и пневмоцистная пневмония (13,3%). Диссеминированная саркома Капоши и прогрессирующая форма криптоспоридиоза встречались в 6,7% случаев. По 3,3% пришлось на токсоплазмоз и лимфобластную лимфому головного мозга. Причиной терминальной острой септикопиемии кандидозно-кокковой этиологии с поражением миокарда, почек и головного мозга стал фиброзно-гнойный перитонит на фоне язвенного псевдополипозного кандидозного распространенного колита с поражением всех отделов толстой кишки, а также стрептококковая метастатическая пневмония с абсцедированием.
Причины смерти больных ВИЧ-инфекцией с естественным течением заболевания по данным аутопсии представлены в таблице 16. крестца и ягодиц. При обследовании выявлен хронический простой герпес, хроническая ЦМВ инфекция (серологически и клинически - энтероколит), себорейный дерматит кожи лица и волосистой части головы, оральный кандидоз, рубромикоз и онихомикоз стоп, хронический двухсторонний пиелонефрит, хронический гепатит В, хронический двухсторонний средний отит, астено-депрессивный синдром.
При исследовании иммунологического статуса количество CD4-лимфоцитов - 666 клеток в мм3 крови, выявлены антитела к ЦМВ и ВПГ 1 типа. Имеющиеся изменения дали основания для постановки ЗА стадии ВИЧ-инфекции.
В конце 1994 года с интесивной головной болью диффузного характера, светобоязнью, тошнотой, рвотой больной госпитализирован в РКИБ. Во время пребывания в стационаре был диагностирован криптококковый менингит (ликвор: цитоз - 11/3; белок - 0,66 г/л; сахар - 1,77 ммоль/л; хлориды - 125 ммоль/л; высев гриба cryptococcus neoformus), рецидив герпетической инфекции, вызванной ВПГ 2 типа, опоясывающий лишай области шеи.
На фоне проводимой терапии отмечалось клиническое выздоровление от менингита, наступила ремиссия герпетической инфекции, улучшилось состояние кожных покровов и слизистых оболочек. Количество CD4+ клеток оставалось стабильным - 554 в мл3 крови.
Указанные изменения свидетельствовали о постепенном прогрессировании болезни и переходе ее в стадию СПИДа. Вторичная профилактика антимикотическими препаратами не проводилась.
Ухудшение самочувствия больного произошло в конце января 1995 года: стали беспокоить постоянные головные боли без тошноты и рвоты. В неврологическом статусе отмечались психические изменения: негативация, стойкая депрессия, чувство «вины», внутреннего напряжения. Рефлекторный фон оживлен. Менингеальные симптомы отсутствовали.
Результаты определения генотипической резистентности вируса к антиретровирусным препаратам заключение
В случаях прогрессирования процесс переходит на слизистые оболочки половых органов с клиникой вульвовагинита и баланопостита. При выраженных формах иммунодефицита, когда количество CD4+ клеток падает ниже 200 в 1 мкл, процесс из слизистой полости рта спускается вниз с поражением пищевода, трахеи, бронхов, легких. Эти формы кандидоза расцениваются как СПИД-индикаторные, так как кандидозный эзофагит редко развивается при количестве CD4+ клеток выше 100 в 1 мкл [Polis М.А., Kovacs J.A.,1997].
Цитомегаловирусная инфекция относится к одному из самых тяжелых оппортунистических заболеваний при СПИДе и у каждого пятого является непосредственной причиной смерти [Landini М, 1993]. У наших пациентов она встречалась в 23,3% и носила генерализованный характер с поражением слюнных желез, легких, миокарда, желудочно-кишечного тракта, надпочечников, предстательной железы, гипофиза. В 6,6% наблюдался ЦМВ-ретинит. Ранним проявлением активации CMV являлась тромбоцитопения.
Внелегочный криптококкоз составил в спектре 30%, из них 13,3% приходилось на криптококковый менингоэнцефалит. Больных беспокоила упорная и выраженная головная боль, чаще локализующаяся в лобной или височных областях, головокружение, тошнота, рвота, раздражительность, ослабление памяти. При прогрессировании изменяются поведенческие реакции вплоть до выраженных психических расстройств. Объективно выявляются снижение остроты зрения, диплопия, нистагм, анизокория, птоз, атрофия зрительного и парез лицевого нерва. Характерны менингеальные симптомы: ригидность затылочных мышц, симптомы Кернига, Брудзинского. Заболевание протекает не так остро, как менингококковый менингит, имеет более торпидное, но прогрессирующее течение с выраженной лихорадкой или субфебрильной температурой.
Через несколько месяцев без лечения криптококковый менингит заканчивается смертью. В этих случаях на вскрытии при осмотре головного мозга обнаруживаются незначительные изменения: на основании мозга и мозжечка, в субарахноидальных пространствах имеется эксудат слабо-мутного или кремово-белого цвета. Диссеминированная форма в связи с генерализацией процесса проявляется вторичными очагами во внутренних органах, на коже и слизистых, в виде генерализованной лимфаденопатии. Как проявление диссеминированной формы могут наблюдаться криптококковые гепатиты, пиелонефриты, миокардиты, перитониты, а также криптококкоз глаз, селезенки и др. органов. Генерализованные формы сопровождаются криптококкемией и гриб удается выделить из крови и мочи.
Пневмоцистная пневмония в спектре вторичных заболеваний составила 23,3%. К наиболее характерным клиническим проявлениям пневмоцистной пневмонии относились лихорадка, стойкий кашель, одышка, слабость. При длительном течении болезни падает масса тела. Диссеминация P. carinii, наблюдаемая у больных в стадии СПИДа, ведет к поражению других органов и течение приобретает фатальный характер со 100%) летальностью.
Инфекция, вызванная вирусом простого герпеса, также наблюдалась в 23,3%). На фоне вторичного иммунодефицита, вызванного ВИЧ, инфекционный процесс, обусловленный эндогенным вирусом простого герпеса, приобрел генерализованный характер в виде язвенно-некротическим поражением кожи и слизистых оболочек, герпетического пневмонита.
Удельный вес саркомы Капоши у больных СПИДом первой группы составил 20%. Патологический процесс при саркоме Капоши у больных ВИЧ-инфекцией в начальной фазе локализован, но по мере прогрессирования СПИД приобретал генерализованный характер. При этом в 10% случаев была поражена кожа, в 3,3% в патологический процесс были вовлечены легкие, в 6,7%) имела место диссеминированная форма. В последние 5 лет саркома Капоши стала встречаться значительно реже, что совпадает с масштабами применения высокоактивной антиретровирусной терапии. Прогностическими критериями клинического течения болезни могут быть гематокрит, уровень Т 108 лимфоцитов и в первую очередь CD4+ клеток, соотношение CD4/CD8, уровень альфа-интерферона.
Токсоплазмоз головного мозга и криптоспоридиоз кишечника встречались в 6,7% случаев. Инвазия Т. gondii является кофактором, отягощающим течение СПИДа. При поражении вирусом клетки, в котором сформировалась циста, латентная токсоплазменная инфекция может реактивироваться с исходом в диссеминацию [Лысенко А.Я. и др., 1996].
Проведенные клинические и экспериментальные исспедования свидетельствуют, что сопутствующий токсоплазмоз потенциирует индуцирование ВИЧ нарушений деятельности иммунной системы, отягощая, тем самым, течение СПИДа [Lin Dah-Sheng, Bowman D.D., 1992]. Предполагается, что Т. gondii индуцируют продукцию носителям ВИЧ фактора некроза опухоли, который стимулирует выработку Т-клеточных белков. Последние связываются с длинной терминальной последовательностью аминокислот ВИЧ, что способствует дальнейшей активности вируса и одновременно усиливает иммунодефицит, вызывая дисфункцию CD4+ клеток. При этом усиливается и размножение токсоплазм. Поскольку активация латентной токсоплазменной инфекции у ВИЧ-инфицированных лиц наблюдается при тяжелой иммуносупрессии, то наилучшей превентивной/поддерживающей терапией заболевания является восстановление иммунной реактивности. Следовательно, именно контроль над ВИЧ с использованием режима HAART, повышающего количество С04-лимфоцитов, будет наиболее успешным при долговременном подавлении токсоплазм.
![Клинико-эпидемиологическая характеристика ВИЧ-инфекции и поведенческих реакций у ВИЧ-инфицированных в Новгородской обл. [Электронный ресурс]](/i/i/4301/189413.png "Клинико-эпидемиологическая характеристика ВИЧ-инфекции и поведенческих реакций у ВИЧ-инфицированных в Новгородской обл. [Электронный ресурс] Ткаченко Татьяна Николаевна")
![Клинико-иммунологические особенности ВИЧ-инфекции, сочетанной с туберкулезом [Электронный ресурс]](/i/i/4320/208008.png "Клинико-иммунологические особенности ВИЧ-инфекции, сочетанной с туберкулезом [Электронный ресурс] Хамзина Рузалия Вагизовна")