Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
Вирусные гепатиты относятся к одной из самых сложных и многогранных медико-социальных и экономических проблем Все чаще с вирусными гепатитами встречаются специалисты различных областей медицины: терапевты, инфекционисты, гастроэнтерологи, наркологи и эндокринологи, поэтому изучение поражений печени вирусной этиологии является актуальной проблемой здравоохранения в целом (Надеждин А.В., 1999; Никитин И.Г., 2001; Волчкова Е.В. с соавт., 2002; Михайлов М.И., 2003; Рейзис А.Р., 2004).
Актуальность изучения HCV-инфекции обусловлена широким распространением гепатита С (ГС) в мире в целом и Российской Федерации в частности среди заболеваний печени, значительным уровнем инфицирования населения вирусом ГС, многолетним и бессимптомным течением HCV-инфекции с высокой частотой хронизации острого ГС и дальнейшим развитием цирроза печени (Alter M.J et al., 1992; Знойко OO., 1994; Крель П.Е., 1995; Brechot С, 1997; Подымова С Д., 1998; Соринсон С.Н., 1999; Майер К.-П., 1999; Игнатова Т.М., 2000; Degos F., 2000; Онищенко Г.Г., 2001; Ильина Е.Н. с соавт., 2001; Никифоров Н.Д. с соавт., 2001; Никитин И.Г. с соавт., 2002, Лобзин Ю В., 2003; Шахгильдян И.В. с соавт., 2003; Балаян М.С., 2003).
В последние годы в этиологической структуре вирусных гепатитов отмечается увеличение смешанных форм инфекций, наиболее распространенной из которых является сочетание ГС и гепатита В (ГВ) (Mimms L.T., 1993; Иоанниди Е А., 1997; Гусев Д.А., 2001; Быченко Д.В., 2002; Жданов К.В., 2003). Сочетание этих гепатитов с наибольшей частотой регистрируется у лиц, употребляющих психоактивные вещества (ПАВ) парентерально (Шкурко Т.В, 1998; Красильникова И.В. с соавт., 1999; Кожевникова Г.М, 2000; Томилка ГС, 2001; Жмуромская Л.С., 2002). Несмотря на имеющиеся в литературе данные о взаимовлиянии вирусов ГВ и ГС, особенностях эпидемиологии, клинико-биохимических, иммунологических и морфологических характеристиках сочетанного гепатита В+С, малоизученными остаются вопросы о серодиагностике, прогнозе и терапии микст-гепатита (Chan C.-Y., 1991; Sheen I.-S., 1992; Эсауленко Е.В. с соавт., 1995; Гуленкова Н.П., 1999; Соболевская О.Л., 2000; Ефремов Д.В., 2003).
Общепризнанным методом серологической диагностики ГС является определение в сыворотке крови пациентов суммарных антител класса IgM и IgG к вирусу ГС (anti-HCV) методом иммуноферментного анализа (ИФА) и выявление RNA HCV методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) (Brillianti S. et al., 1993; Weiner A.J., 1994; Афанасьев А.Ю., 1996; Кривопустова А.В., 1997, Бурков А.Н. с соавт., 1998; Ющук Н.Д., 1998; Гончарук М.Ю., 1999; Михайлов М.И., 2001). Однако, по данным литературы, эта диагностика являетск «едовтагвийайї Дйя *йх>чнения фазы течения HCV-инфекции и не всегш nd&B6jft»W Ир>гнозировать исход
0И ' 'WM*Mr»l»
заболевания и эффективность лечения (Федоров Н А , 1996; Круглов И В , 2002; Маянский А.Н с соавт., 2003).
В связи с этим диагностика ГС с учетом изучения гуморального ответа к структурным и неструктурным белкам HCV является особенно актуальной. Несмотря на большое количество исследований, посвященных динамике антителогенеза ГС, данные некоторых авторов достаточно противоречивы (Zibert А., 1997; Пименов В.К. с соавт., 1999; Огиенко О.Л., 1999; Дудина К.Р , 2003; Ветров Т.А., 2003; Михайлова Е.А., 2004: Бузина А.Б.. 2004) Немногочисленны и данные о динамике маркеров вируса ГС при сочетанном поражении печени вирусами ГВ и ГС и на фоне специфической терапии (Гусев Д.А., 2001; Николаева Л.Н с соавт , 2004).
Важной патогенетической характеристикой ГС является возможность внепеченочной репликации вируса, что является одной из причин «ускользания» возбудителя от гуморального иммунитета макроорганизма, приводящего к длительной персистенции вируса в организме и к хронизации инфекционного процесса (Bouffard P. et al., 1992; Muller Н.М., 1993; Игнатова ТМ, 1997; Маянский А.Н с соавт., 1998; Piled Р., 1998; Соринсон С.Н., 1999; Оленина Л.В. с соавт., 1999; Демиденко Т.П. с соавт., 2003). Это нашло подтверждение в единичных работах с выявлением RNA в эритроцитах и лимфоцитах пациентов (Не Y.W.. 1995; Лакина Е.И. с соавт., 2000; Вашукова М.А , 2001; Lotz G. et al., 2002; Бушуева Н.В. с соавт., 2003).
В настоящее время основной противовирусной терапией больных ГС является комбинирование альфа-интерферонов с аналогами нуклеозидов (Giuck Т., 1997; Змызгова А.В., 1999; Блохина Н.П., 2000; Погорельская Л.Н., 2001; Ющук Н.Д., 2001; Никитин И.Г., 2001; Никифоров Н Д., 2001; Manns М., 2001; Fried M.W., 2002; Никулкина Е.Н. с соавт., 2004). Однако, ограниченная эффективность интерферонов, наличие ряда противопоказаний, возможность развития побочных реакций, длительность курса терапии и высокая стоимость препаратов определяют необходимость поиска новых лекарственных средств (Соловьев В.Д., 1981; Волкова М.А., 1999; Соринсон С.Н., 1999; Змызгова А.В., 1999). В связи с этим особую важность приобретают исследования, посвященные'изучению препаратов из других фармакологических групп в лечении вирусных гепатитов.
Одним из перспективных направлений в терапии вирусных гепатитов является использование препаратов растительного происхождения. Выделенная из корня солодки глицирризиновая кислота, обладающая широким спектром биологической активности и противовирусным эффектом, используется для лечения некоторых вирусных инфекций, вызванных герпесом simplex и zoster, вирусом Эпшнейн-Барра, цитомегаловирусом, вирусами new castle и vesicular stomatitas (Азимов М.М. с соавт., 1988: Smith D., 1990; Балтина Л.А. с соавт., 1994; Толстиков Г.А. с соавт., 1997; lino S. et al., 2001; Байкова И.В. с соавт., 2003) Поэтому применение парентеральной формы фосфоглива,
включающего в себя мембранопротектор - фосфатидилхолин и глицирризиновую кислоту, представляется обоснованным и актуальным в комплексной терапии больных ГС (Сторожаков Г.И. с соавт., 2003; Учайкин В.Ф. с соавт., 2004)
Таким образом, несмотря на наличие целого комплекса клинико-лабораторных критериев ГС, вопросы диагностики, оценки прогноза и эффективности терапии HCV-инфекции и микст-инфекции HCV+HBV остаются актуальными, и их изучение имеет важное практическое значение.
В связи с этим, ЦЕЛЬЮ НАСТОЯЩЕЙ РАБОТЫ явилось определение диагностической и прогностической значимости выявления антител к структурным и неструктурным белкам вируса гепатита С и оптимизация комплексной терапии больных HCV-инфекцией и микст-инфекцией HCV+HBV с использованием препарата фосфоглив.
1. Оценить клинико-биохимические показатели у больных HCV-
инфекцией и микст-инфекцией HCV+HBV в динамике заболевания на
современном этапе;
-
Сравнить частоту выявления антител к антигенам вируса гепатита С в сыворотке и эритроцитах крови у пациентов с различным течением инфекционного процесса;
-
Определить клиническую значимость выявления антител к core-, NS3-, NS4-, Ш5-белкам вируса гепатита С в сыворотке и эритроцитах крови больных HCV-инфекцией и микст-инфекцией HCV+HBV в различные сроки заболевания;
4. Изучить клинико-патогенетическую эффективность применения
инъекционной формы препарата фосфоглив в терапии HCV-инфекции и
микст-инфекции HCV+HBV
Впервые проведенный качественный сравнительный анализ антител к структурным (core) и неструктурным (NS3, NS4, NS5) белкам HCV в сыворотке и эритроцитах крови больных HCV-инфекцией и микст-инфекцией HCV+HBV в различные периоды выявил определенные различия, которые позволяют дифференцировать острую и хроническую формы заболевания гепатитом С.
Впервые изучено воздействие инъекционной формы препарата фосфоглив на клиническое течение острого, хронического гепатита С и сочетанного поражения печени вирусами гепатита В и С с одновременным исследованием специфического гуморального ответа как в сыворотке, так и на эритроцитах крови.
Выявленные отличия частоты индикации антител к структурным и неструктурным белкам вируса гепатита С в сыворотке и эритроцитах крови больных острым, хроническим гепатитом С и сочетанной формой гепатита В и С в различные сроки заболевания позволяют оценить течение, прогноз заболевания и эффективность проводимой терапии и могут быть использованы для комплексной диагностики HCV-инфекции.
Наличие антител к core- и ИБЗ-белкам HCV в сыворотке крови при остром, хроническом гепатите С, так и при микст-гепатите В+С безусловно говорит только об инфицировании пациента и не позволяет дифференцировать различные формы гепатита С
Отсутствие антител к NS4- и NSS-белкам HCV на эритроцитах служит дополнительным критерием диагностики острого течения заболевания.
Инъекционная форма препарата фосфоглив может быть использована в комплексном лечении острого и хронического гепатита С и острого гепатита В на фоне хронического гепатита С, так как его применение с традиционной базисной терапией сопровождается более быстрым купированием интоксикационного синдрома, нормализацией лабораторных показателей и элиминацией вируса, по сравнению только с базисной терапией
-
Преджелтушный период у больных острым гепатитом С в основном протекал по смешанному варианту (50,0%), который был представлен астеновегетативными, диспепсическими и артралгическими симптомами Синдром интоксикации в желтушный период у больных острым гепатитом С и острым гепатитом В на фоне хронического гепатита С клинически проявляется выраженной слабостью, снижением аппетита и тошнотой, и сопровождается повышением активности АлАТ до 25 раз и более от нормы. Период клинико-лабораторного обострения хронического гепатита С преимущественно характеризуется болевым синдром в эпигастрии и правом подреберье, артралгиями, повышением температуры и активности АлАТ до 20 раз и менее от нормы.
-
Выявленные различия в частоте встречаемости антител класса IgG к структурным (core) и неструктурным (NS3, NS4, NS5) белкам HCV на эритроцитах и в сыворотке крови больных позволяют рекомендовать одновременное их определение для совершенствования комплексной диагностики острого и хронического гепатита С
3. При остром гепатите С антитела к core- и ИБЗ-белкам всегда
определяются в сыворотке крови, но могут отсутствуют на эритроцитах, в
то время как антитела к NS4- и NSS-белкам всегда отсутствуют на
эритроцитах, независимо от наличия или отсутствия их в сыворотке крови
больных.
4 Применение парентеральной формы фосфоглива в комплексе с базисной терапией у больных HCV-инфекиией и микст-инфекцией HCV+HBV обусловлено сокращением длительности интоксикационного синдрома в 2 раза быстрее и цитолитического синдрома в 1,5 раза, а так же ингибирующим влиянием на репликативную активность вируса гепатита С по сравнению с пациентами, которые получали только традиционную базисную терапию.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ Результаты научного исследования внедрены в практику работы гепатологических отделений инфекционной клинической больницы №3, кабинета последующих наблюдений, в учебный процесс на кафедре инфекционных болезней, тропической медицины и эпидемиологии ГОУ ВПО «РГМУ Росздрава».
АПРОБАЦИЯ И РЕАЛИЗАЦИЯ РАБОТЫ. Доклады по результатам диссертационной работы были представлены на: научно-практических заседаниях кафедры инфекционных болезней РГМУ (октябрь 2002, ноябрь 2003 гг.); на 9-, 10-, 11-, 12-м Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2002, 2003, 2004. 2005 гг.); на юбилейной научно-практической конференции, посвященной 80-летию кафедры инфекционных болезней РГМУ и 100-летию ИКБ №3 (апрель 2003 г.); на заседании Проблемной комиссии по инфекционным болезням РГМУ (Москва, октябрь 2003 г); на 6-м Российском съезде врачей-инфекционистов (Санкт-Петербург, октябрь 2003 г.); на научно-практической конференции: «Инфекционные болезни и антимикробные средства» (Москва, октябрь 2004 г.); на Российской научно-практической конференции «Узловые вопросы борьбы с инфекцией» (Санкт-Петербург, декабрь, 2004 г); на 3-м конгрессе педиатров-инфекционистов России (Москва, декабрь 2004 г.).
ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 3 статьи в центральной печати.
СТРУКТУРА И ОБЬЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста и традиционно включает введение, обзор литературы, 4 главы результатов собственных исследований, заключение, практические рекомендации, выводы и библиографический список цитируемой литературы, включающий 170 источников отечественных и 121 зарубежных авторов Работа иллюстрирована 29 таблицами и 12 рисунками.
