Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Препараты интерферонов, механизм действия при вирусном гепатите С, лечение 9
1.2. Комбинация Рибавирина и Интерферона при,вирусном гепатите С, иммунорегулирующие эффекты Рибавирина 23
Глава 2. Материалы и методы
2.1 .Отбор больных для обследования 32
2.2. Методы общеклинического обследования
2.2.1 .Сбор анамнеза 34
2.2.2.Объективные исследования больного 34
2.2.3 .Рїнструментальное исследование (УЗИ, сцинтиграфия печени, пункционная биопсия печени) 34
2.2.4.Лабораторное обследование 37
2.2.5.Вирусологическое обследование 37
2.2.6.Иммунологическое обследование 38
2.3.Консультации специалистов 38
2.4. Фармако — экономический анализ терапии 38
2.5.Методы статистической обработки результатов 39
Глава 3. Собственные исследования
3.1. Результаты первичного обследования больных
3.1.1. Клиническая характеристика изучаемых групп, анализ данных анамнеза и жалоб 39
3.1.2. Анализ данных инструментального обследования больных вышеуказанных групп 46
3.1.3. Анализ данных лабораторного обследования больных вышеуказанных групп 51
3.1.4. Анализ данных вирусологического обследования больных вышеуказанных групп 74
3.1.5. Анализ данных иммунологического обследования больных вышеуказанных групп 89
3.1.6. Фармако - экономический анализ терапии больных вышеуказанных групп 92
3.2. Комплексная характеристика изучаемых групп больных 93
3.3. Коррекция нежелательных явлений, возникших на фоне противовирусной терапии 110
3.4. Критерии оценки эффективности комбинированной терапии в группах больных с хроническим гепатитом С 118
Глава 4. Обсуждение результатов 119
Выводы 129
Практические рекомендации 131
Список сокращений 131
Список литературы 132
- Комбинация Рибавирина и Интерферона при,вирусном гепатите С, иммунорегулирующие эффекты Рибавирина
- Методы общеклинического обследования
- Клиническая характеристика изучаемых групп, анализ данных анамнеза и жалоб
- Фармако - экономический анализ терапии больных вышеуказанных групп
Введение к работе
Актуальность проблемы
В настоящее время проблема лечения вирусного гепатита С (HCV-инфекции) является актуальной в связи с тем, что заболевание имеет тенденцию к росту и распространению, особенно у лиц молодого возраста (Симонова И.А., Волчкова Е.В., 1999; Шахгильдян И.В., 1999; Санин Б.И., 2002; Онищенко Г.Г., 2003; Малеев В.В., 2005; Никифоров В.В., 2005; А. Хасин,2005).
По данным литературы, в мире более 300 млн. человек, инфицированных HCV (Н.М. Беляева и соавт., 2002; Rosen and Greth, 1999). В США зарегистрировано 3 млн. человек, инфицированных HCV, в Европе насчитывается около 4 млн. человек, инфицированных вирусом гепатита С, в России количество инфицированных составляет более 2 млн. (Онищенко Г.Г., 2003; Шахгильдян И.В., 2005). В мире от HCV-инфекции умирают около 1 млн. человек в год (Ющук Н.Д., 2007).
Высокая социальная значимость HCV-инфекции подтверждена тем фактом, что 13 февраля 2001 года Государственная Дума РФ провела парламентские чтения «О государственной политике по предупреждению распространения в Российской Федерации заболеваемости инфекционным гепатитом». Эти чтения подчеркнули общегосударственное значение проблемы и необходимость поиска новых эффективных мер предотвращения и лечения вирусных гепатитов (Турьянов М.Х., 2004).
Высокая стоимость противовирусной терапии зарубежными средствами создаёт определенные экономические затруднения для наших пациентов, поэтому особенно важна оценка эффективности экономически более доступных отечественных аналогов и их активное использование на практике. В России ежегодно наносится ущерб от HCV-инфекции, в 2003 г. потери составили 1.5 млрд. рублей (Малеев В.В, 2004; Ющук Н.Д., 2007).
Проблема HGV-инфекции осложняется^ непрерывно прогрессирующим течением* с формированием цирроза печений в течение. 20 лет у 1215% больных и у 20-30% больных в. течение 30 neT(Armstrong G.L. 2000; SeefL.B; 1999). В; настоящее время доля больных на стадии цирроза печени среди всех инфицированных HGV составляет 10-25%. К 2015-2020гг. ожидается значительноегувеличение частотывыявления-НСУ-инфекции на стадии цирроза печени с увеличением процента HGV-ассоциированной гепатоцеллюлярной, карциномы,(FHK) и «печёночной» смерти.. (Armstrong G:L., 2000; Benvegnu Е., 2004). HGV- инфекцияшыявляется у 60% больных с ГПК (Пауков G.B:, 2001).
У 40-45% больных наряду с печеночными проявлениями наблюдаются
разнообразные внепеченочные: проявления, нередко"выходящие на первый план:
в клинической1 картине: и в ряде случаев; определяющие прогноз заболевания?
(Зайцев; ША:., 2005;: Лопаткина Т.Н., 2007). Из внепеченочных проявлений
наблюдаются: мембранопролиферативныт гломерулонефрит,
криоглобулинемия, сиалоаденит, разнообразные поражения* кожи; обнаруживается! HGV-инфекция и» при неходжкинскот В-клеточной; лимфомег (Лопаткина T.Hi, 2000; Ghindamo М*Є., 2002; Turner N.G. 2003): Эндокринные нарушения включают различные формы дисфункции щитовидной железы, выявляемые в 7-12% случаев HCV-инфекции, - гипотиреоз, гипертиреоз,. тиреоидит Хашимото: Системность, поражения, наблюдаемая* при HGV-инфекции, отражает, генерализованный характер гепатита G с вовлечением в патологический процесс многих органов и тканей, что даёт основание данное заболевание называть HCV—инфекцией.
Цель работы
Оценить терапевтическую эффективность отечественных противовирусных препаратов (Рибамидил фирмы «Биофарм», Реаферон-ЕС а-2Ь фирмы; «Вектор») в, лечении вирусного гепатита G как альтернативу зарубежным
аналогам, в том числе и с позиций экономической целесообразности.
Задачи исследования
Оценить эффективность противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С с учетом генотипа вируса и исходного клинико-биохимического статуса.
Определить благоприятные предикторы стойкого вирусологического ответа у наблюдаемых пациентов.
Оценить нежелательные явления противовирусных препаратов и осуществлять коррекцию дозы препаратов с учётом возникших нежелательных эффектов во время лечения.
Оценить фармако-экономические показатели терапии отечественными и зарубежными препаратами.
Научная новизна
Впервые проведена сравнительная оценка клинико-лабораторной эффективности комбинированного применения Реаферона-ЕС а-2Ь и Рибамидила с зарубежными аналогами.
Личный вклад автора
Автором лично проводился отбор, клинический осмотр 107 пациентов для научного исследования, исходно и на фоне проводимой терапии, самостоятельно оценивались лабораторные показатели. Согласно полученным данным исследования автор определял лечебную тактику обследованных больных и проводил коррекцию нежелательных явлений.
Научно-практическое значение
1. По данным проведенного наблюдения в группе больных с хроническим
гепатитом С, получивших противовирусную терапию отечественными
препаратами достигнут, стойкий вирусологический ответ, сопоставимый с
ответом и коэффициентом эффективности зарубежных аналогов.
2. Противовирусную терапию отечественными препаратами можно
рассматривать как эквивалентную альтернативу использованию зарубежных
аналогов, в том числе и с учетом возможности решения ряда
экономических аспектов лечения.
Положения, выносимые на защиту
Стойкий вирусологический ответ у больных, получающих отечественные препараты, сопоставим с ответом на зарубежные аналоги.
Частота и выраженность некоторых нежелательных явлений, таких как раздражительность, общая слабость, депрессивные расстройства были выше при применении Рибамидила и Реаферона-ЕСа-2Ь. Своевременная коррекция нежелательных явлений способствует достижению адекватного терапевтического эффекта и завершению лечения.
Экономические затраты на проведение полного курса лечения отечественными препаратами значительно меньше в сравнении с зарубежными аналогами.
Внедрение в практику
Материалы исследований учитываются в практической работе инфекционного отделения ФГУЗ ЦМСЧ №8 ФМБА России г.Обнинск, в работе инфекционного отделения №34 ГКБ имени С.П.Боткина г.Москва. Результаты работы используются в учебно-методических материалах кафедры инфекционных болезней ГОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава.
Апробация работы
Результаты исследования докладывались и обсуждались на научных конференциях кафедры инфекционных болезней ГОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава. Апробация диссертации состоялась 23.05.2007 года на^заседании кафедры инфекционных болезней ГОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 4 научные работы, содержащие основной материал диссертации. Всего опубликовано 8 печатных работ по инфекционной патологии.
Объём и структура диссертации
Диссертация изложена на 142 страницах машинописи и состоит из введения,
обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», глав
«Собственного исследования и обсуждение результатов», выводов,
практических рекомендаций. Указатель литературы включает 74 отечественных и 89 иностранных источников. Текст диссертации иллюстрирован 25
таблицами, 19 рисунками и 5 клиническими примерами. Имеется список сокращений.
Комбинация Рибавирина и Интерферона при,вирусном гепатите С, иммунорегулирующие эффекты Рибавирина
В середине 90-х гг. многолетний поиск наилучшего варианта интерферонотерапии (ИФН-терапии) завершился выделением из большого числа разных схем лечения так называемого "стандартного" режима лечения, мотивом для интенсивного изучения альтернативных способов лечения, которые позволили бы увеличить частоту стойких положительных ответов на ИФН-терапию. В нескольких исследованиях стала рассматриваться; эффективность комбинации рекомбинантного альфа-2Ь интерферона;(3;млн ME 3 раза в неделю) с Рибавирином (100011200мг ежедневно) (ФирсовгВ.Н;, 2004):. Сочетание ИФН альфа-2Ь и Рибавирина дает эффект синергизма, вследствие чего у больных наблюдается более высокая; частота стойких вирусологических и морфологических ремиссий; по сравнению; с; лечебным действием; стандартного; режима - .монотерапией ИФН (Мс. Hutchison J;G., Gordon S.G,1998);
Рибавирині - пуриновый; аналог нуклеозидов - был синтезирован Witkowski J;T. и Robins R:K. в 1970: г., его? антивирусный спектр включает около 20 РНК- и ДНК-содержащих вирусов (респираторно-синцитиальный; гриппа, герпеса, корщ геморрагической лихорадки; с; почечным: синдромом и др.).. Были предприняты попытки? использования; рибавирина: в качестве, монотерапии длят лечения больных; XBFG, при этом; оказалось, что препарат временно снижает уровень АЛТ, но не влияет на уровень виремии (DusheikoG., Main J , l996;;BodenheimerH;G., Lindsay K.L.,1997).
Предполагается, что рибавирин может влиять на иммунный ответ организма, выступая в качестве иммуномодулятора и способствуя иммунному клиренсу: индуцирует переход иммунного ответа ТЪ2 типа в ТЫ тип, делая этот вариант преобладающим. Рибавирин после абсорбции клетками быстро разлагается путем фосфорилирования с образованием метаболитов - рибавирина моно-(РМФ), ди- (РДФ) и трифосфата (РТФ). РМФ способен ингибировать фермент хозяина - инозинмонофосфатдегидрогиназу (ИМФДГ), сокращая, таким образом пулы гуанозинтрифосфата (ГТФ), который является основным строительным блоком для синтеза РНК ВГС. Истощение внутриклеточного ГТФ может способствовать подавлению вирусной репликации. Такой же эффект достигается за счет ингибирования РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp) основным метаболитом рибавирина - РТФ. Кроме того, РТФ может выступать в качестве РНК-мутагена, индуцируя продукцию дефектных частиц вируса ГС и реализуя, таким образом, еще один механизм противовирусного действия рибавирина. Помимо ингибирующего действия на вирусную репликацию препарат обладает выраженной иммунологической активностью: подавляет выработку IL-lb, IL-4, IL-5, IL-10, усиливает продукцию IL-2, IFN-y, IL-12, CD-40 (Bergamini A., Bolacchi F., 2001). По данным Н.П.Блохиной 2000 г., преимущества использования комбинированной терапии ИФН альфа-2Ь с Рибавирином становятся очевидными при сравнении ее эффективности с эффективностью монотерапии ИФН. Прежде всего, выделяются различия в частоте вирусологических ответов, развивающихся в результате лечения. Известно, что у пациентов со стойкой ремиссией происходит снижение содержания сывороточной РНК HCV и она перестает выявляться методом ПНР как к концу лечения, так и к концу 24-й недели наблюдения после окончания терапии. У больных, получивших лечение ИФН альфа-2Ь и Рибавирином, подобная частота стойких ремиссий составляет 33% и 41-42% при продолжающихся 6- и 12-месячных курсах лечения соответственно. При подобных курсах монотерапии ИФН альфа-2Ь стойкая ремиссия развивается только у 6 и 16% больных соответственно. Таким образом, в 2-3 раза чаще может происходить стойкая вирусологическая ремиссия с элиминацией РНК HCV у больных XBFC, которым проводится комбинированная терапия, по сравнению с теми, кто получает лечение только ИФН. Кроме того, исключительно важным является тот факт, что по сравнению с монотерапией ИФН комбинация ИФН альфа-2Ь с Рибавирином обеспечивает снижение в 2 раза частоты обострений после прекращения лечения как при 6-месячном (79% и 40% соответственно), так и при 12-месячном курсе лечения (45% и 20% соответственно). На комбинированную терапию лучше отвечают все генотипы вируса гепатита С. Клиницистам необходимо иметь в виду, что больным с 1 генотипом предпочтительнее проводить 12-месячный курс лечения ИФН альфа-2Ь и Рибавирином, который поможет обеспечить стойкую ремиссию в 2 раза чаще, чем менее продолжительный - 6-месячный курс подобной комбинированной терапии, и в 3;раза чаще, чем 12-месячный курс монотерапии ИФН.
После-проведения в течение 6 месяцев.комбинированной терапии у 55% больных ХВГС отмечается уменьшение воспалительных процессов . в печеночной ткани. 06 этом свидетельствует снижение более чем в, 2 раза индекса гистологической активности; в - биоптатах печени пациентов, полученных после: завершения у них лечения. У больных, получавших монотерапию ИФН даже вь течение: 12 месяцев, аналогичное улучшение зафиксировано реже. — примерно у 40%. В конце 90-х годов; были проведены: сравнительные исследования- . эффективности комбинированной терапии у больных ХВЕЄ, у которых развился рецидив после одного или двух курсов монотерапиш ИФН. В результате этого стало очевидным, что у пациентов, получавших комбинированную терапию в течение: 6 месяцев, частота-стойких, положительных, ответов; сопровождающихся; отсутствием сывороточной РНК HCV, составляет 48;6%, то; есть ы 10 раз больше, чем: у больных,, которым; проводился аналогичный;по длительности курс монотерапии: ИФЖ (4,7%).. Для-клинической- практики необходимо-подчеркнуттот факт, что у 93% пациентов; со стойким вирусологическим ответом отмечалась нормализация уровня: АЛОО (Блохина Н.П., 2000). Штаким образом, у данной категории больных ХВЕЄ при проведении комбинированной терапии динамика: АЛТ может служить дополнительным (суррогатным) маркером вирусологического ответа.
В целом, даже с учетом различий по генотипам HCV, больные этой категории лучше отвечают на комбинированное лечение, чем на.монотерапию ИФН. Так, в результате проведения КПВТ частота стойкой ремиссии колеблется, в зависимости от высокой или низкой вирусной нагрузки; от 24 44% при 1 генотипе, до 67-95% при "не 1" генотипах. В;случаях лечения только: ИФН этот показатель равняется 0-20% и не превышает эти цифры ни при одном генотипе НЄУ. И даже если учесть, что у пациентов с невысокой вирусной нагрузкой ( 2 млн. копий/мл) лучше результаты лечения, чем у больных с высокой вирусной нагрузкой, то из приведенных выше показателей становится 27. очевидным, что преимущества комбинированной терапии над монотерапией сохраняются и при высокой концентрации вируса (Крель П.Е., 2000). По данным Крель П.Е., 2000, преимущество комбинированной терапии ИФН альфа-2Ь и Рибавирина свидетельствует и уменьшение частоты рецидивов в 2 раза после отмены лечения по сравнению с результатами, полученными при проведении монотерапии ИФН. Кроме того, стойкая вирусологическая ремиссия ассоциируется с уменьшением воспаления в печени у 63% больных.
Частота нежелательных явлений на фоне комбинированного лечения и монотерапии ИФН сходна. Большинство нежелательных явлений, связанных с КПВТ, являются устранимыми и не требуют модификации доз или прекращения лечения. Чаще всего развиваются гриппоподобные проявления. Кроме того, ожидаемым последствием комбинированной терапии является гемолиз, в части случаев приводящий к анемии. При вынужденной отмене комбинированного лечения содержание гемоглобина достигает нормальных значений. Другие причины снижения доз препаратов или отмены КТ соответствуют таковым при монотерапии ИФН альфа-2Ь. Отказ от лечения может быть только при развитии осложнений от лечения (Блохина Н.П., 1999).
В опытах на животных рибавирин продемонстрировал тератогенное и эмбриогенное действие, в связи с чем, КПВТ не должна назначаться беременным женщинам. Рекомендованную контрацепцию необходимо продолжать во время всего периода лечения, а также в течение 6 месяцев после его окончания. Кроме того, Рибавирин противопоказан при аутоиммунном гепатите, тяжелой патологии сердца, заболеваниях щитовидной железы, почек (включая хроническую почечную недостаточность), тяжелых психических состояниях (Лопаткина Т.Н., 2007; Беляева Н.М., 2002).
Методы общеклинического обследования
Жалобы больных в большинстве:случаев? были немногочисленными, чаще; кратковременными, не выраженными. Выявляли такие: симптомы, как общая слабость и повышенная утомляемость, боли= в области правого подреберья, снижение аппетита, похудание снижение работоспособности.
При сборе: анамнеза уделяли большое внимание: эпидемиологическому парентеральному анамнезу: внутривенное: введение наркотиков, гемотрансфузищ инвазивные: косметические процедуры:, татуаж, пирсинг; «половойїанамнез», профессиональные факторы заражения; 2:2ї2: Объективное исследование больного? Объективное: исследование: включало, оценку и определение основных, витальных показателей; визуализация и; физикальные, методыг обследования.. При осмотре кожи уделяли: внимание; наличию- внепечёночных проявлений;, осматривали- суставы, на, наличие артрита.. Определяли ИМШ (индекс массы тела). При пальпации; перкуссииі брюшной- полости: устанавливали; наличие: увеличения- печени, селезёнки, оценивали их размеры, консистенцию; плотность, чувствительность, болезненность. Определяли: цвет мочи;, кала. При хроническом гепатите изменения ультразвуковой картины печени во многом зависят от стадии, продолжительности и тяжести заболевания. Вї начальной стадии заболевания существенные изменения могут не определяться.. Максимальные отклонения, которые могут быть выявлены при ультразвуковом исследовании в это время, обьино заключаются в несколько увеличенных размерах печени, незначительном повышении её эхогенности, более, чем обычно, выраженной зернистости или иногда незначительно выраженной мелкоочаговой неоднородности паренхимы. Однако в дальнейшем, при прогрессировании заболевания, может быть отмечена разнообразная эхографическая картина.
Достаточно часто при хроническом гепатите встречается увеличение размеров печени не только за счёт правых, но и левых отделов. Контуры печени остаются ровными и чётко видимыми, хотя капсула может дифференцироваться менее отчётливо, чем в норме. Выявляется закругление нижнего края, угол его при этом увеличивается. В зависимости от длительности заболевания и тяжести морфологических повреждений эхогенность паренхимы печени может колебаться в диапазоне от умеренной до значительно повышенной. Повышение эхогенности паренхимы печени может быть достаточно равномерным (при небольшой степени выраженности изменений) или неравномерным — отдельными участками, «полями» - с чередованием с изоэхогенными участками неизменённой паренхимы. При обострении процесса часто можно отметить усиление неоднородности структуры и изменение характера эхогенности из-за появляющегося» отёка паренхимы в виде гипоэхогенных участков, рассеянных по площади среза. Достаточно важным признаком неоднородности структуры печени при хроническом гепатите выявляется неотчётливость контуров, участков неоднородности. Изменения сосудистого рисунка печени сводятся, главным образом, к постепенно прогрессирующему его обеднению, то есть последовательному ухудшению визуализации в первую очередь мелких периферических ветвей печёночных вен и во вторую очередь — мелких ветвей воротной вены.
При ультразвуковом исследовании выявляли спленомегалию, проводили осмотр щитовидной железы и почек для исключения внепечёночных проявлений вирусного гепатита С (тиреоидита, гломерулонефрита). Сцинтиграфию проводили в ГУ Медицинский радиологический научный центр РАМН г.Обнинска (проведена врачами радиологами Ромагиным В.К. и врачом высшей категории Пекшиной Т.В всем больным до лечения и по окончании терапии). Радиоизотопное сканирование введено в 1960 годах. Меченное 99т Тс коллоидное соединение олова-, и коллоиды человеческого альбумина захватываются клетками ретикулоэндотелиальной системы. Сниженное неравномерное поглощение изотопа печенью при повышенной активности костного мозга и селезёнки указывает на хроническое заболевание печени.
Данные исследования позволяют получить сведения о расположении, форме, величине печени, состоянии её отдельных долей и оценке функционального состояния печени. Гамма-топографическое изображение печени получают с помощью1 сканирования или сцинтиграфии на гамма-камере. В норме гамма-топографическое изображение печени в передней проекции имеет форму прямоугольного треугольника, на верхнем контуре которого видна выступающая часть, прилегающая к диафрагме, и вогнутая, образованная1 прилежащим сердцем. Распределение радиоактивного нуклида в паренхиме -печени относительно равномерное, максимальная концентрация отмечается- в верхней половине правой доли, интенсивность изображеншьпадает по краям по мере уменьшения толщины органа. В нормальных условиях вместе с печенью в задней проекции выявляется изображение селезёнки. При хроническом гепатите выявляли увеличенное изображение печени, диффузно-неравномерное снижение активности, по краям, где толщина органа меньше, происходило более значительное накопление радионуклида. Одновременно отмечали увеличение размеров селезёнки и повышение активности в ней радионуклида.
Лабораторное обследование больных проводилось на базе ФГУЗ ЦМСЧ" №8 ФМБА России. Лабораторное обследование включало общий анализ крови, общий анализ» мочи, биохимический анализ крови, определение гормонов щитовидной железы и аутоиммунных маркёров.
В общем анализе крови оценивали количество лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитарную формулу. Оценивая показатели мочи, исключали патологию со стороны, почек. Биохимическое исследование определяло уровень билирубина, активность сывороточных ферментов, - щелочной фосфатазы, гамма-глютаминтранспептидазы; по уровню АЛТ, ACT судили о цитолитической активности процесса; а также оценивали показатели холестерина, сывороточного железа; белков плазмы, альфа-фетопротеина. Для определения белкового состава сыворотки крови использовался метод электрофореза - оценивали уровень глобулинов. Для исключения! аутоиммунных процессов исследовали кровь на криоглобулины, анти-ДНК, ANA, ASMA, анти-LKM, АМА (данные показателе у больных были отрицательные). Определяли уровень гормонов щитовидной железы- (ТЗ, Т4, ТТГ, анти-ТПО, антиF) для исключения тиреоидита.
Клиническая характеристика изучаемых групп, анализ данных анамнеза и жалоб
Первая группа больных, получающих комбинацию рибавирина и а-интерферона (Роферон А или Интрон А, ) состояла из 53 больных, 30(57%) мужчин, 23(43%) женщин, длительность заболевания составила в среднем 2.81 года±0,494 (максимальная длительность составила 15 лет, минимальная- 1год). мужчины женщины.
Вторая группа больных, получающих комбинацию рибамидила и реаферона-ЕС состояла из 24 больных, мужчин 18 (75%), женщин 6 (25%). В данной группе длительность заболевания в среднем составила 3,83 года±0,541 (максимальная длительность составила 10 лет, минимальная-1 год). Контрольная группа составила 30 больных, из них мужчин 14 (46,7%), женщин 16 (53,3%). В контрольной группе длительность заболевания в среднем составила 3,07 года±0,412 (максимальная длительность составила 9 лет, минимальная -1год).
В первой группе средний возраст мужчин составил 27,43 лет±1,556, средний возраст женщин - 34года±2,490. Максимальный возраст мужчин 49 лет, минимальный 18 лет. Максимальный возраст женщин 60 лет, минимальный - 19 лет. Во второй группе средний возраст мужчин составил 28 лет±1,455, средний возраст женщин - 34,3 года±7,486. Максимальный возраст мужчин 42 года, минимальный 20 лет. Максимальный возраст женщин 62 года, минимальный - 19 лет. В третьей группе средний возраст мужчин -30,57 лет±3,939. Средний возраст женщин - 37,87 лет±4,793. Максимальный возраст мужчин 68 лет, минимальный -19 лет. Максимальный возраст женщин 60 лет, минимальный — 18 лет.
В первой группе на основании эпидемиологического анамнеза основным путём заражения можно признать парентеральный путь - внутривенное введение наркотиков; у 26 (49%) человек; беспорядочные половые связи,, контакты с наркоманами у 9 (17%) больных; переливание крови у 4(7,5%) больных; пирсинг и татуаж у 4 (7,5%) больных; выявить предполагаемый путь заражения не удалось у 10 (19%) больных. Во второй группе основным путём заражения также можно признать парентеральный путь - внутривенное введение наркотиков 13(54%) больных; беспорядочные половые связи, контакт с наркоманами у 3(13%); переливание крови у 5(21%); татуаж и пирсинг у 2(8%); неизвестные причины у 1(4%) больных.
В третьей группе основным путём заражения также можно признать парентеральный путь - внутривенное введение наркотиков у 18 (60%) больных; беспорядочные половые связи, контакт с наркоманами у 7 (23,3%); переливание крови у 2 (6,7%); татуаж и пирсинг у 1 (3,3%); неизвестные причины у 2 (6,7%).
По данным анамнеза заболевания в группе больных получающих, комбинацию рибавирина и а-интерферона из 53 человек жалобы предъявляли 17 человек (32,1%). Общая слабость, утомляемость, сонливость наблюдались у 9(17,0%) больных, у 8(15,1%)больных - тяжесть в правом подреберье, боли в эпигастральной области у 2-х (3,8%) больных, изменения настроения у 2-х больных, боли в суставах у 2-х больных, кожный зуд у 2-х (3,8%) больных, 67,9% больных жалоб не предъявляли.
Во второй группе из 24 человек жалобы предъявляли 15(62,5%) больных. Жалобы на общую слабость, утомляемость, сонливость, снижение работоспособности у - 13(54,2%) больных, у 1— боли в суставах, у 10 (41,7%) больных жалобы на тяжесть в правом подреберье, не предъявляли жалоб 9(37,5%) больных.
В третьей группе больных жалобы предъявляли 14(46,7%) больных. Жалобы на общую слабость, утомляемость выявили у 8 (26,7%) больных; 10(33,3%) больных предъявляли жалобы на боли в правом подреберье, 16(53,3%) больных жалоб не предъявляли. При объективном осмотре больных в первой группе синдром гепатомегалии был выявлен у 34 (64,2%), спленомегалия у 24 (45,3%) больных, пальмарная эритема у- 10 (18,9%) больных. При объективном осмотре пациентов во второй группе гепатомегалия выявлена у 11 (45,83%), спленомегалия у- 10(41,5%) больных. При объективном осмотре в третьей группе больных гепатомегалия выявлена у 21 больного (70%), спленомегалия у - 15 (50%) больных. Сопутствующие заболевания и внепеченочные проявления HCV-инфекции в трёх группах представлены в табл. 7. У ряда пациентов имелось не одно сопутствующее заболевание. В исследуемыех группах сопутствующая патология выявлена у 21(39,62%), 12 (50%), и у 20 (66,7%) больных соответственно. Больные с аутоиммунным тиреоидитом, бронхиальной астмой настаивали на противовирусной терапии и были включены в исследуемые группы. Пациенты находились под наблюдением эндокринолога, аллерголога на протяжении терапии, ухудшения в процессе лечения не наблюдалось. У пациентов наблюдались и внепеченочные проявления хронической HCV-инфекции: аллергический дерматит по 1 больному в группах соответственно, сахарный диабет по 1 больному в группах соответственно. Больные с аллергическим дерматитом на протяжении всего курса терапии получали антигистаминные препараты, чтобы в последующем снизить нежелательные явления (НЯ) противовирусных препаратов.
Ультразвуковое обследование и сцинтиграфию проводили всем больным до лечения, через 6 месяцев и по окончанию курса лечения. В ходе ультразвукового обследования в первой группе пациентов диффузные изменения печени наблюдали у 10 (18,9%) больных, во второй группе у 2 (8,3%) больных, в контрольной группе у 5 (16,7%) больных. Гепатомегалия в первой группе наблюдалась у 4 (7,5%) больных, во второй группе у 7 (29,2%) больных, в третьей - у 4(13,3%) больных. Спленомегалия в первой группе отмечена у 1 (1,9%) больного, во второй группе у 2 (8,3%) больных, в контрольной группе — у 2 (6,7%) больных. Повышение эхогенности щитовидной железы наблюдалось в первой группе у 2 (3,77%) больных, во второй группе у 2 (8,3%) больных, в третьей группе у 4 (13,3%) больных.
Во второй группе при ультразвуковом обследовании выявили увеличение левой доли у 2 (8,3%) больных, увеличение правой доли у 2 (8,3%) больных; диффузные изменения печени в виде фиброзно-жировых у 2 (8,3%) больных.
В ходе сцинтиграфии печени в первой группе диффузные изменения печени выявлены у 4 (7,5%) больных, во второй группе - у 6 (25%) больных, в третьей группе у 5 (16,7%) больных. Гепатомегалия - в первой группе у 3 (5,7%) больных, во второй группе у - 1 (4,2%) больных, в третьей группе - у 2 (6,7%) больных. В первой и в третьей группах выявляли селезёнку с повышенным накоплением.
Во второй группе выявляли мелкоочаговые изменения печени со снижением функции РЭС у 3 (12,5%) больных. Проведя анализ полученных данных (табл. 8), мы не выявили достоверных отличий, полученных при инструментальном обследовании до и после проведенной терапии в трех группах.
Фармако - экономический анализ терапии больных вышеуказанных групп
Стоимость курса КПВТ рассчитана на одного пациента на 48 недель. Стоимость противовирусных препаратов соответствовала средневзвешенной оптовой стоимости на рынке Москвы на 2006г. Стоимость рибавирина (рибамидила) рассчитана при назначении больному 1000 мг в сутки (1таб-200мг.). Стоимость роферона-А (реаферона-ЕС) рассчитана при назначении препарата по 3 млн. ME шприц-тюбик (1 флакон) на курс 48 недель. Цена в аптечной сети Рибавирина-Медуна - 7тыс.500руб. (100 капсул.). Цена рибамидила 20 таблеток - 725 руб. Цена Роферона-А 1 шприц-тюбик 1288 рублей. Цена реаферона-ЕС - 5 ампул 750 рублей. Стоимость лекарственных препаратов определялась как среднегодовая цена в аптечной сети, умноженная на количество назначений по формуле: D=NixPj, где Ni - количество назначений і-го лекарственного средства за год, Pj - среднегодовая цена і-го препарата в аптечной сети. Стоимость роферона-А на курс 48 недель составила 231тыс. 840 рублей. Стоимость рибавирина- Медуна на курс 48 недель составила 135тыс.рублей. Общая стоимость зарубежных препаратов на курс 48 недель составила Зббтыс. 840рублей. Стоимость реаферона-ЕС на курс 48 недель составила 27 тысяч рублей. Стоимость рибамидила на курс 48 недель составила 65тыс. 250 рублей. Стоимость отечественных препаратов на 48 недель составила 92тыс.277рублей. Учитывая длительность КПВТ у пациентов 1в генотипом HCV и высокой вирусной нагрузкой - стоимость терапии для пациентов будет выше, чем у пациентов с генотипом 2/3 и низкой вирусной нагрузкой. Кроме того, значительно более низкая клиническая эффективность (самостоятельный отказ пациентов от терапии) привела к отмене терапии через 24 недели, что уменьшило стоимость КПВТ.
Под нашим наблюдением находились 107 больных с хроническим вирусным гепатитом С. Больные были распределены на 3 группы в зависимости от проводимой им терапии. Из 107 больных 77 получили противовирусную терапию. Первая группа состояла из 53 больных: 57% - мужчины, 43% женщины. Больные первой группы получали комбинацию Рибавирин Медуна в сочетании с Рофероном-А а-2а или Интроном-А а-2Ь. Вторая группа состояла из 24 больных (75% — мужчины, 25% — женщины). Больные второй группы получали комбинацию Рибамидила и Реаферона - ЕС сс-2Ь. Третья группа 30 больных (46,7% — мужчин, 53,3% — женщин). Больные третьей группы получали симптоматическую терапию на протяжении всего курса наблюдения за пациентами (48 недель): гепатопротекторы (гептрал, хофитол, урсофальк); витаминные средства (аевит); по показаниям инфузионную терапию (поляризующий раствор глюкозы). В первой и второй группах больные на фоне противовирусной терапии получали патогенетические и симптоматические препараты - гепатопротекторы и поливитамины.
На основании данных эпидемиологического анамнеза в трёх группах основным путём заражения можно признать парентеральный путь внутривенное введение наркотиков (26(49%), 13(54%), 18(60%) соответственно). Сопутствующие заболевания в трёх группах представлены в табл. 7. В исследуемых группах до лечения у больных выявили сопутствующие заболевания: в первой группе сопутствующие заболевания выявлены у 21 (39,62%) больного, во второй группе - у 12 (50%) больных, в третьей группе — у 20(66,7%) больных. Больные с аутоиммунным тиреоидитом, бронхиальной астмой настаивали на противовирусной терапии и были включены в исследуемые группы. У пациентов наблюдались внепеченочные проявления хронической HCV-инфекции: аллергический дерматит по 1 больному в группах соответственно, сахарный диабет по 1 больному в группах соответственно. По литературным данным (Буеверов А., 2000) частота аутоиммунных проявлений при хроническом гепатите С может превышать 20%. Больные с аллергическим дерматитом на протяжении всего курса терапии получали антигистаминные препараты, чтобы в последующем снизить нежелательные явления (НЯ) противовирусных препаратов. Больные с сахарным диабетом находились под наблюдением эндокринолога на протяжении терапии, ухудшения в процессе лечения не наблюдалось. По результатам клинического обследования выявлено, что в группах, получающих противовирусную терапию, преобладали мужчины (в первой" группе 57%, во второй группе 75%). Средняя длительность заболевания в группах не превышала 5 лет. Длительности заболевания первой, второй групп при сравнивая с третьей группой не отличалась (р 0,05,1 и III 1 и 3 группы р = 0,057, II и III группы р = 0,288). Средний возраст мужчин и женщин в группах достоверно не отличался, преобладали в основном пациенты молодого возраста. У больных ХВГС использовалась стратегия лечения, основанная на дозировании противовирусных препаратов по массе тела, а также индивидуальный подход к каждому больному с обеспечением высокой приверженности к лечению. Это достигалось коррекцией модифицируемых факторов неблагоприятного ответа на лечение (ожирение, синдром перегрузки железом) до и во время КПВТ, а также строгим соблюдением больными предписанных рекомендаций, в том числе запрет приема алкоголя и наркотиков.
В первой и второй группах до лечения оценивали индекс массы тела (ИМТ) для расчёта дозы Рибавирина, масса М±т больных в указанных группах была на одном уровне. Масса тела не превышала 64кг в первой группе у 11(20,75%) больных, во второй группе у 5 (20,8%) больных, таким образом терапевтическая доза Рибавирина составила 800 мг в сутки. Масса тела от 65 до 85 кг в первой группе у 38 больных (71,7%), во второй группе у 18 больных (75%) — доза Рибавирина составила 1000 мг в сутки. Масса тела более 85 кг в первой группе у 4 больных (7,55%), во второй группе у 1 больного (4,2%) — доза Рибавирина в сутки составила 1200 мг. Рибавирин или Рибамидил пациенты получали перорально (утром и вечером) в два приёма. Интерферон больные получали по 3 млн. ME внутримышечно в вечернее время. Для смягчения гриппоподобной реакции начинали введение альфа-интерферонов в первый день 1 млн.МЕ, второй день 1,5 млн.МЕ, третий день 3 млн.МЕ и далее ежедневно по 3 млн.МЕ в течение 4 недель, в последующие недели через день. Всем больным рекомендовали противовирусную терапию в течение 12 месяцев; однако не всем больным удалось пройти терапию вышеуказанной продолжительности по личным причинам.
