Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1. Современные представления о вирусе гепатита С, путях передачи и распространении HCV-инфекции 10
1.2. Краткие сведения о патогенезе, клиническом течении и исходах HCV-инфекции 14
1.3. Патогенетическое обоснование современных методов противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С (ХГС) 18
1.3.1 Интерфероны в лечении больных ХГС: монотерапия и комбинированное лечение 22
1,3.2, Применение пегилированных интерферонов для лечения больных ХГС 42
1.4. Побочные эффекты интерферонотерапии и комбинированного лечения больных ХГС 45
Глава 2. Материалы и методы 48
2.1. Общая характеристика наблюдавшихся больных 48
2.2. Методы обследования 60
2.3. Методы лечения 62
2.4. Статистическая обработка результатов 66
Глава 3. Оценка эффективности противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С 67
3.1. Сравнительная характеристика больных ХГС в группах лечения и контроля 67
3.2. Оценка эффективности лечения больных ХГС препаратами интерферона и рибавирином 74
Глава 4. Переносимость интерферонотерапии и комбинированного лечения у больных ХГС 107
4.1. Клинические побочные эффекты интерферонотерапии и комбинированного лечения больных ХГС 107
4.2. Гематологические изменения на фоне лечения препаратами интерферона рибавирина у больных ХГС 112
Глава 5. Прогнозирование результатов лечения больных ХГС на основании анализа исходных клинико-лабораторных данных 121
Глава 6. Обсуждение результатов исследования и заключение 124
Выводы 136
Практические рекомендации 137
Список литературы 138
- Краткие сведения о патогенезе, клиническом течении и исходах HCV-инфекции
- Побочные эффекты интерферонотерапии и комбинированного лечения больных ХГС
- Оценка эффективности лечения больных ХГС препаратами интерферона и рибавирином
- Гематологические изменения на фоне лечения препаратами интерферона рибавирина у больных ХГС
Введение к работе
Актуальность проблемы.
В современной патологии человека инфекция, обусловленная вирусом гепатита С (HCV), является одной из основных причин хронических болезней печени. По данным ВОЗ в настоящее время в мире вирусом гепатита С инфицировано 170 млн. человек (примерно 3% популяции) и ежегодно становятся инфицированными от 3 до 4 млн. человек. По сравнению с другими возбудителями вирусных гепатитов вирус гепатита С обладает наиболее выраженными хронио-генными свойствами. Вирус гепатита С является причиной 70% случаев хронического гепатита, 40% случаев цирроза печени, 60% случаев гепатоцеллюлярной карциномы [Майер К.П., 1999; Manns М., 2002; Alberti A.et al., 2003]. Рост заболеваемости гепатитом С, частое поражение лиц молодого возраста, высокий уровень хронизации с возможным исходом в цирроз и первичный рак печени определяют актуальность и важность его дальнейшего изучения [Львов Д.К., 1997; Соринсон С.Н., 1998].
Наиболее сложной и важной является проблема лечения хронических форм вирусного гепатита С. Поиск более эффективных методов лечения остается важной задачей практического здравоохранения. В основе стратегии лечения больных HCV - инфекцией лежит стремление к подавлению вирусной репликации, элиминации вируса, снижению активности ХГС и предупреждению про-грессирования заболевания [Esteban J.I., 1997; Блохина Н.П., 2000; Manns М.Р., 2002]. Значительным достижением современной гепатологии следует считать применение интерферонов в качестве основного средства противовирусной терапии. В настоящее время для лечения ХГС во всем мире используются реком-бинантные препараты интерферона: интерферон альфа - 2а и интерферон альфа - 2Ь, которые подавляют вирусную репликацию и снижают активность HCV - инфекции, хотя точный механизм такого действия пока остается неизвестным. Исследования последних лет показали, что наибольшей эффективности удается достичь при комбинированной терапии препаратами интерферона и рибавири-на. Рибавирин вызывает торможение синтеза вирусных белков и РНК-полимеразы. Сочетание препаратов интерферона и рибавирина дает эффект синергизма, вследствие чего при комбинированной терапии повышается частота стойких вирусологических и морфологических ремиссий. Тем не менее, более чем у половины пациентов эта терапия не позволяет добиться полной элиминации вируса [Богомолов Б.П., 1998; Шерлок Ш.5 1999; Glue Р., 2000; Крель П.Е., 2001; Лопаткина Т.Н., 2001].
Необходимость повышения противовирусной активности интерферонов привела к использованию метода пегилирования (соединения молекулы интерферона с полиэтиленгликолем) для увеличения длительности его полувыведения и уменьшение колебания концентрации интерферона в крови, что увеличило его противовирусную активность и частоту стойких ремиссий [Lindsay К., 2001; Блохина Н.П., 2002; Никитин И.Г., 2002].
Несмотря на большое количество публикаций, посвященных вопросам лечения больных ХГС, единой тактики применения различных противовирусных препаратов нет. Так, частота устойчивого ответа по данным различных авторов колеблется от 14% при использовании монотерапии препаратами интерферона до 88% при комбинации пегинтрона и рибавирина у больных с 2 и 3 генотипом вируса [Bruce А., 2001; McHutchinson J., 2002; Manns М.Р., 2002;]. В отечественной медицинской литературе мы не встретили публикаций, посвященных собственному опыту использования пегинтрона в комбинации с рибавирином для лечения больных ХГС. Требуют дальнейшего изучения оптимальные сроки, длительность и безопасность интерферонотерапии, различные режимы дозирования противовирусных препаратов, оценка их эффективности, включая комбина- цию интерферонов (в т.ч. пегилированных) и рибавирина. Важной задачей остается поиск путей улучшения переносимости противовирусного лечения.
Ограниченная эффективность интерферонотерапии и комбинированного лечения ставит задачу более глубокого изучения прогностических факторов, связанных с биологическими особенностями вируса, преморбидом и реактивностью организма больного [Barnes Е. et al., 1999; Di Marco V. et al., 2002; Lee SS, 2003]. Выявление этих факторов у конкретного пациента важно для определения показаний к назначению противовирусной терапии и выбору метода лечения. С целью оптимизации результатов терапии необходимо также изучение влияния сроков развития вирусологического ответа на эффективность лечения. Определение критериев эффективности лечения в ходе противовирусной терапии может стать основанием для решения вопроса о целесообразности её продолжения, определения длительности и, в целом, для прогноза выздоровления.
Цели и задачи исследования.
Целью настоящего исследования является совершенствование лечебной тактики и повышение клинической эффективности этиотропной терапии больных хроническим гепатитом С, а также оценка переносимости различных методов противовирусного лечения.
Для достижения намеченной цели были поставлены следующие задачи:
Изучить эффективность высокодозной интерферонотерапии больных ХГС по сравнению со стандартной схемой лечения.
Дать клиническую оценку моно- и комбинированной интерферонотерапии больных ХГС (препаратами альфа - 2Ь интерферона и рибавирина).
3.Оценить эффективность пегилированного альфа - 2Ь интерферона в комбинации с рибавирином для лечения больных ХГС.
Изучить характер и частоту побочных реакций в зависимости от применяемого метода лечения.
Определить влияние исходных клинических данных и лабораторных показателей на результаты противовирусной терапии.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту.
Использование высокодозной интерферонотерапии на первом этапе лечения больных ХГС позволяет повысить её эффективность по сравнению со стандартной схемой лечения.
Комбинированная терапия больных ХГС пегинтроном (пегилиро-ванным альфа - 2Ь интерфероном) в сочетании с рибавирином оказалась наиболее эффективным среди изученных нами методов противовирусного лечения.
При комбинированной интерферонотерапии с использованием пе-гинтрона и рибавирина увеличивается частота и выраженность побочных реакций, главным образом, со стороны центральной нервной системы, кожи и периферической крови.
Побочные эффекты моно- и комбинированной интерферонотерапии ХГС носят обратимый характер.
Использование статистического метода дискриминантного анализа позволяет прогнозировать результаты лечения на основании исходных клинических и лабораторных данных.
Научная новизна работы.
Впервые в отечественной практике проведено исследование эффективности пегинтрона в сочетании с рибавирином для лечения больных ХГС.
Получены новые данные сравнительного анализа эффективности различных методов противовирусной терапии больных ХГС.
Впервые выявлены статистически достоверные различия в частоте развития побочных эффектов при различных методах противовирусной терапии больных ХГС препаратами интерферона и рибавирина.
Выявлено повышение уровня аутоантител к клеткам крови на фоне лечения больных ХГС препаратами интерферона и рибавирина.
Показана возможность прогнозирования результатов лечения больных ХГС с помощью статистического метода дискриминантного анализа исходных клинико-лабораторных данных.
Практическая значимость работы.
Проведенные исследования позволили оценить комбинированную терапию пегинтроном в сочетании с рибавирином, как наиболее эффективный среди изученных нами методов лечения больных ХГС.
Выработана тактика динамического наблюдения и обследования больных ХГС на фоне противовирусного лечения с целью контроля выраженности побочных эффектов лечения в амбулаторных условиях.
Определены критерии прогноза эффективности лечения больных ХГС на основании исходных клинико-лабораторных данных.
Внедрение результатов исследования в практику.
Результаты проведенных исследований используются при лечении больных хроническим гепатитом С в инфекционных отделениях ЦКБ и поликлиниках Медицинского центра Управления делами Президента РФ, в преподавании курса инфекционных болезней студентам факультета фундаментальной меди- цины МГУ им. М.В.Ломоносова, а также при чтении лекций врачам на циклах усовершенствования Учебно-научного центра.
Апробация работы.
Материалы диссертации доложены и обсуждены на IV Российской научно-практической конференции «Гепатиты В, С и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики» (г.Москва, июнь 2001 г.), на кафедре инфекционных болезней РМАПО (г.Москва, декабрь 2002г.), на Восьмой Российской конференции «Гепатология сегодня» (г. Москва, март 2003 г.). В завершенном виде диссертация обсуждена на научно-практической конференции врачей инфекционного корпуса ЦКБ Медицинского центра Управления делами Президента РФ (г. Москва, апрель 2003г.).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.
Структура и объем диссертации.
Диссертационная работа изложена на 155 страницах компьютерного текста, состоит из введения, 6 глав (обзора литературы, описания материалов и методов, собственных исследований, обсуждения полученных результатов и заключения), выводов, практических рекомендаций, указателя литературы и дополнения к 5 главе. Диссертация иллюстрирована 33 таблицами, 28 рисунками, документирована 12 выписками из историй болезни.
Список литературы содержит 171 источник (60 - отечественных и 111 -иностранных).
Краткие сведения о патогенезе, клиническом течении и исходах HCV-инфекции
Гепатит С - инфекция с парентеральным механизмом передачи возбудителя, проявляющаяся всеми известными клиническими формами: острой и хронической, с манифестным и бессимптомным течением.
Большой интерес представляют материалы об естественном течении хронического гепатита С [20,40]. По мнению К.-П. Майера, возможность самопроизвольной элиминации вируса гепатита С при естественном течении заболевания остается спорной. Японские авторы считают, что частота спонтанной элиминации вируса гепатита С составляет 0,4 %. Вместе с тем в материалах международного консенсуса по гепатиту С (Париж, 1999) высказано мнение, что около 15% лиц, инфицированных вирусом гепатита С, выздоравливают спонтанно, а у 25% больных заболевание протекает бессимптомно с нормальным уровнем трансаминаз и минимальными гистологическими изменениями. Таким образом, около 40% больных выздоравливают спонтанно или имеют благоприятный исход [15,16]. У большинства больных с биохимическими признаками хронического гепатита наблюдается легкая или умеренно выраженная степень некрозо - воспалительного поражения печени и минимально выраженный фиб роз; отдаленный исход у них неизвестен и, вероятно, большинство из них умирает не от болезни печени. Примерно у 20% больных хроническим гепатитом С в течение 10-20 лет развивается цирроз печени [25,50,52,94,151]. Таким образом, гепатит С - заболевание с двояким исходом, при котором часть больных умирает от поражения печени, тогда как большая часть имеет, вероятно, нормальную продолжительность жизни [47,95,96]. Аналогичное мнение высказано также в заключении конференции «Гепатит С (Российский консенсус)» ( Москва, 2000).
Выявленные при первоначальном исследовании биоптата печени гистологические изменения имеют большое значение при оценке дальнейшего течения заболевания. У больных ХГС, имеющих гистологически незначительную активность заболевания (раньше обозначавшуюся как хронический персистирующий гепатит), гистологическая картина на протяжении последующих 18-19 лет остается неизменной в 50% случаев. У 44% пациентов с умеренно активным хроническим гепатитом при первой биопсии в последующем, через 14-15 лет, была обнаружена выраженная активность хронического гепатита, а у 19% из них сформировался цирроз печени. Если результаты первой биопсии свидетельствовали о выраженной активности хронического гепатита С, то по истечении 10 -11 лет у 71% пациентов развивалась полная картина цирроза печени [25,32,40,59,95].
Заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой у больных с циррозом составляет 1-4% в год. У больных хроническим вирусным гепатитом С без цирроза печени гепатоцеллюлярная карцинома развивается реже. Это свидетельствует о необходимости регулярного мониторинга с использованием УЗИ печени и определения альфа-фетопротеина у больных с установленным или подозреваемым циррозом печени [38,52].
На течение хронического гепатита С оказывают влияние различные факторы: возраст инфицирования (в среднем, у пациентов, заболевших в старшем возрасте, заболевание прогрессирует быстрее, тогда как для молодых больных характерно медленное прогрессирование); путь инфицирования (количество вирусов, попадающее в организм при переливании инфицированной крови, существенно превышает таковое при «спорадической инфекции»); тяжесть гистологических изменений при ХГС зависит от пути передачи вируса: по данным S.C.Gordon с соавт.(2000 г) 118 из 173 больных циррозом печени (68%) имели в анамнезе переливания крови; у больных, не получавших ранее гемотрансфузии, цирроз печени выявлялся лишь в 23% случаев; генотип вируса: результаты исследователей в странах Дальнего Востока свидетельствуют о более тяжелых гистологических изменениях при инфицировании lb генотипом HCV, однако европейские авторы не подтверждают эти данные [72,168]; алкоголизм (систематическое злоупотребление алкоголем ведет к угнетению активности Т-хелперов и уменьшению продукции цитокинов, что приводит к ослаблению клеточного иммунного ответа) [138,164]; ассоциация вируса гепатита С с другими вирусами способствует более выраженным гистологическим изменениям в печени [52,151]; повышенное содержание железа в печени, накапливающегося сначала в перипортальных трактах, а затем и в купферовских клетках; это ведет к повышенному образованию продуктов перикисного окисления липидов, повреждающих органеллы и ДНК клетки, и сопровождается снижением ответа на ин-терферонотерапию [93].
Побочные эффекты интерферонотерапии и комбинированного лечения больных ХГС
Препаратам ИФН свойственны многочисленные побочные реакции, из-за которых примерно 5% больных отказываются от лечения в начале курса лечения, а 20% не доводят его до конца. Побочные эффекты дозозависимы, поэтому поддаются коррекции при изменении дозы препаратов.
Чаще всего встречается гриппоподобный сидром - лихорадка, озноб, слабость, головная боль, артралгии, миалгии, тахикардия. Уровень гипертермии, возникающей через несколько часов после инъекции ИФН, постепенно снижается от 38-40 градусов (после первой инъекции) до субфебрильных цифр (после 3 -4 инъекции). В связи с этим после первых инъекций препаратов ИФН рекомендована жаропонижающая терапия. В последующем у части пациентов температура тела в дни инъекций остается нормальной, однако у большинства из них сохраняется субфебрилитет на протяжении всего периода лечения. Наблюдаются также диспепсические явления, в ряде случаев диарея и, как правило, снижение массы тела. Реже описаны острые реакции гиперчувствительности -крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия. В этих случаях рекомендована немедленная отмена препарата. Часто встречаются местные реакции на инъекции в виде гиперемии и небольшой отечности вокруг места введения препарата; преходящие высыпания на коже не требуют перерыва в лечении.
У некоторых больных, получающих препараты ИФН, имеют место раздражительность, бессонница, депрессивные состояния, суицидальные мысли и, крайне редко, суицидальные попытки. При появлении таких психических нарушений, включая депрессию, учитывая потенциальную серьезность этих нежелательных эффектов, рекомендовано тщательное наблюдение за пациентами психиатра, психолога [54,92,100,148].
В среднем у 2,8% больных, получающих интерферонотерапию, развиваются изменения функции щитовидной железы (гипотиреоз или гипертиреоз). Механизм влияния альфа-интерферона на функцию щитовидной железы неизвестен. Лечение препаратами ИФН в этих случаях следует проводить при условии сохранения уровня гормонов щитовидной железы в пределах нормальных значений [1,129,139].
Описаны такие побочные эффекты интерферонотерапии, как нарушения ритма, кардиалгии, мигренеподобные головные боли, бронхоспазм, постоянное сухое покашливание. В некоторых случаях развиваются побочные эффекты лечения со стороны зрения (очаги дистрофии и кровоизлияния на сетчатке, дефекты полей зрения, обструкция сосудов сетчатки). Такие больные попадают в поле зрения офтальмологов [150]. Имеются сообщения об обострении псориаза, по явлении сухости кожи и себореи на волосистой части головы, туловище и конечностях во время лечения [103,111].
Со стороны периферической крови описаны лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения [156]. Наиболее известным побочным эффектом рибавирина является доброкачественный гемолиз, который наблюдается у 17 - 19% больных [77,128]. В связи с этим, по мнению Крель П.Е. (2001), контроль клинического анализа крови на фоне противовирусной терапии необходим не реже 1 раза в 2 недели, особенно, в первые 2 месяца лечения. Уменьшение дозы рибавирина и препаратов ИФН, по её мнению, показано при снижении уровня гемоглобина менее 100 г/л, числа лейкоцитов менее 1,5х10 9/л, 1, гранулоцитов менее 0,75х10 9/л, тромбоцитов менее 50х10 9/л [29].
При лечении препаратами альфа - интерферона у небольшой части больных описано повышение уровня аутоантител (антинуклеарного фактора, мито-хондриальных антител, антител к гладкой мускулатуре) в сыворотке крови. Однако клинические проявления аутоиммунных заболеваний чаще имеют место у предрасположенных к ним пациентов. Кроме того, к рекомбинантным типам ИФН образуются нейтрализующие антитела, при этом может снова повыситься уже пришедший к норме на фоне лечения уровень трансфераз [61,83,101,103,129,139]. Вопросы аутоиммунных изменений на фоне противовирусной терапии в литературе освещены недостаточно.
Оценка эффективности лечения больных ХГС препаратами интерферона и рибавирином
Поскольку у большинства больных HCV-инфекция протекает субклиниче-ски, то критерием излечения является, главным образом, стойкая нормализация активности аминотрансфераз и отсутствие определяемой РНК вируса гепатита С в сыворотке крови в течение 24 и более недель после завершения курса лечения. Таким образом, эффективность противовирусной терапии оценивается по частоте устойчивого вирусологического ответа на лечение.
Если лечение оказалось не эффективным, то пациенты делятся на две группы: 1) пациенты, «не ответившие» на лечение - на фоне лечения у них сохраняется вирусемия и повышение активности трансаминаз; 2) пациенты, у которых на фоне лечения в крови исчезает РНК HCV и нормализуется уровень трансаминаз, но после окончания лечения в течение 1-3 месяцев развивается «рецидив» заболевания: вновь повышается активность ACT, АЛТ, ГГТП и возобновляется вирусемия.
Эти критерии использовались нами для определения эффективности различных методов лечения.
Побочные эффекты, сопровождающие интерферонотерапию и нарастающие с присоединением рибавирина, в части случаев были причиной отмены лечения, что также учитывалось при сравнительной оценке результатов лечения в различных группах. Результаты проведенной противовирусной терапии оказались следзтощими.
В I группе больных, получавших только интрон А, «не ответили» на лечение 6 чел. из 23. На фоне лечения у них продолжала определяться РНК HCV и сохранялось повышение уровня трансаминаз. После окончания курса лечения у 10 больных этой группы развился рецидив заболевания. Таким образом, выздоровление наступило лишь у 7 человек (30,4%). Приводим клинические примеры. 1) Клиническим примером пациента, «не ответившего» на курс монотерапии интроном А, является история болезни больного Т., 1961 г.р. (36 лет), менеджера, у которого в сентябре 1997 года впервые при диспансерном обследовании выявлено повышение уровня трансаминаз в крови, а затем обнаружены антитела к вирусу гепатита С и РНК HCV (lb генотип). В анамнезе отсутствовали какие-либо парентеральные вмешательства, кроме лечения зубов. В течение последующих 6 месяцев наблюдения уровень АЛТ в крови колебался от 1,5N до 2,5N. Самочувствие пациента оставалось хорошим, он не предъявлял жалоб, много работал, 2 раза в неделю посещал спортзал (является мастером спорта по борьбе). При осмотре кожные покровы имели нормальную окраску. Сердечная деятельность без отклонений от нормы. При пальпации живота эластичный край печени определялся на 2 см ниже реберного края, селезенка не пальпировалась.
В январе 1998 года методом УЗИ выявлено небольшое опущение не увеличенной печени: правая доля размером 116мм, левая - 73мм; эхогенность диф-фузно повышена, желчные протоки не расширены; общий ствол портальной вены - 12мм. Селезенка размерами 113 х 68 мм, структура однородная. Желчный пузырь гипотоничен, стенки - 3-4 мм, уплотнены; желчь негомогенная. Заключение: акустически размеры печени не изменены, однако структура ее уплотнена; умеренно выражена спленомегалия; признаки хронического холецистита.
В марте 1998 г. был начат курс лечения интроном А по 5 млн ЕД п/к через день. Первые инъекции сопровождались гриппоподобным синдромом, в последующем беспокоили «скручивающие» боли в мышцах ног и области поясницы, кровоточивость десен при чистке зубов. Через 3 месяца лечения стал отмечать повышенную утомляемость, снижение трудоспособности, похудел на 6 кг. При контрольном обследовании в июне 1998 г. (З мес. лечения) отсутствовала положительная динамика: в крови сохранялся исходный уровень трансаминаз, продолжала обнаруживаться РНК HCV. Учитывая неэффективность лечения, рекомендовано было его прекратить. Однако пациент настоял на продолжении курса интерферонотерапии. В связи с небольшим повышением в крови общего тироксина (Т4 - 132 нмоль/л при норме - 50 -130 нмоль/л) и повышением титра а/т к гладкой мускулатуре до 1:80, доза интрона А была снижена до 3 млн ЕД ч/д.
Последующие 6 месяцев лечения также были безуспешными. В декабре 1998 г. была сделана биопсия печени. При исследовании биоптата печени определялась слабая некрозо - воспалительная активность - 4/18 и минимальные проявления фиброза - 1/6. Была определена вирусная нагрузка: количество РНК ВГС - 1,5 млн коп/мл. Ввиду неэффективности монотерапии интроном А, пациенту рекомендован курс комбинированного лечения интроном А в дозе 5 млн ЕД три раза в неделю в сочетании с рибавирином 1000 мг в сутки (рис.11). 2) Клиническим примером рецидива вирусного гепатита С после завершения 12-ти месячного курса лечения (монотерапии) интроном А является история болезни больного Л., 1970 г.р. (28 лет), банковского служащего.
Пациент обратился в июле 1998 года с жалобами на немотивированную слабость, тяжесть и тупые боли в правом подреберье, горечь во рту. При опросе выяснено, что 20 лет назад в возрасте 7 лет перенес операцию по поводу врожденного порока сердца. В течение последнего года несколько раз лечил зубы в частной стоматологической клинике.
В крови имело место повышение билирубина до 27,1 ммоль/л, повышение ACT в 1,6 раза, АЛТ в 3,3 раза, ГДГ в 3,5 раза при нормальном уровне ГГТ, а также обнаружены анти-тела к HCV и РНК HCV lb генотипа в количестве 2,1 х 10 6 коп/мл. При ультразвуковом исследовании размеры печени и селезенки не увеличены.
В августе 1998 года был начат курс лечения интроном А по 5млн ЕД 3 раза в неделю. После первой инъекции интрона А был подъем температуры до 39 с ознобом, жаром, мышечно-суставными болями. В последующем температура после инъекций снизилась до субфебрильных цифр, беспокоили сонливость, повышенная утомляемость, раздражительность. Через месяц от начала лечения нормализовался уровень трансаминаз. РІЖ HCV перестала определяться в крови после 2,5 месяцев лечения. В связи с этим доза интрона А была снижена до 3 млн ЕД. За время лечения потеря массы тела составила 5 кг, в анализах крови отмечалась небольшая лейкопения, а также эозинофилия до 11% . Курс лечения продолжался 12 месяцев.
Однако через месяц после завершения интерферонотерапии при контрольном обследовании в крови вновь зарегистрировано повышение уровня трансаминаз в 4,8 раза и обнаружена РНК HCV.
Все побочные эффекты лечения подверглись обратному развитию в течение 3 месяцев. В настоящий момент - через 3 года после окончания лечения самочувствие больного хорошее, при активном опросе отмечает только повышенную утомляемость. Уровень билирубина в норме, ACT в 1,4 раза, АЛТ в 1,7 раз, ГГТ в 1,2 раза выше нормы. В крови обнаруживаются антитела к HCV и РНК HCV с высоким уровнем виремии (4,4 х 10 6 копий в мл). Пациент пока воздерживается от предложенного курса комбинированной терапии (рис.12).
Гематологические изменения на фоне лечения препаратами интерферона рибавирина у больных ХГС
У пациентов, получавших противовирусную терапию, изменения со стороны периферической крови, обычно появлялись через 1-2 месяца после начала лечения. Наблюдались: лейкопения от 3,7 до 1,5 х 10 9/л; нейтропения от 1,7 до 0,6 х 10 9/л, тромбоцитопения от 165 до 62 х 10 9/л и снижение гемоглобина от 137 до 76 г/л, показатели которых колебались на протяжении всего периода лечения. Частота изменений со стороны крови была достоверно выше у пациентов III группы, получавших пегинтрон и рибавирин (рис. 26).
Приведенные в табл. 23 результаты статистической обработки данных методом оценки различия средних значений в зависимых выборках (по Стьюден-ту, критерий знаков, критерий парных сравнений Вилкоксона) свидетельствуют о достоверности снижения уровня клеток крови и гемоглобина на фоне лечения по сравнению с исходными показателями. Достоверные различия наблюдались в I, II и Ш группах больных, получавших противовирусное лечение, и отсутствовали в контрольной группе.
Уровень снижения числа клеток крови изменялся в зависимости от метода лечения. Различия средних показателей количества клеток крови и уровня гемоглобина на фоне лечения определяли методом независимых выборок. Полученные результаты свидетельствуют о достоверной разнице снижения числа лейкоцитов, нейтрофилов, эритроцитов и гемоглобина между группами лечения, а также между группами лечения и контрольной группой по Стьюденту, Манну-Уитни и Колмогорову-Смирнову. Наибольший уровень снижения клеток крови был в III группе больных, получавших пегинтрон и рибавирин. Достоверных различий снижения уровня протромбина в зависимости от метода лечения не получено. Кроме того, по Вальд-Вольфовицу была не достоверна разница в снижении числа эритроцитов и тромбоцитов, а разница в снижении нейтрофилов была достоверной лишь между III и IV группами и гемоглобина между I и III группами. Результаты статистической обработки (методом независимых выборок) гематологических показателей у больных ХГС на фоне противовирусной терапии отражены в таблице 24.
При исследовании гормонов щитовидной железы и антител к тиреопирок-сидазе и тиреоглобулину на фоне лечения у 29 пациентов из 71 (40,9%) зарегистрировано их умеренное повышение. Однако статистически достоверных различий частоты развития изменений со стороны щитовидной железы на фоне лечения в сравниваемых группах больных ХГС не обнаружено.
На фоне противовирусной терапии у больных ХГС отмечалось повышение уровня антинуклеарного фактора (ANA) и антител к митохондриям (АМА) в титре от 1: 40 до 1: 320 (норма 1: 20). Более значимым было повышение уровня антител к гладкой мускулатуре (SMA), которое встречалось чаще - у 56,3% больных, титр повышения SMA был от 1 : 80 до 1 : 640 (рис. 27).
Кроме того, на фоне лечения препаратами интерферона и рибавирина у больных ХГС зарегистрировано значительное повышение уровня аутоантител к клеткам крови (лимфоцитам, нейтрофилам и тромбоцитам) в титре от 1: 2560 до 1 : 40 960. Чаще (у всех больных, получавших лечение) повышались аутоантите-ла к тромбоцитам, причем уровень повышения антител к тромбоцитам был выше, чем аутоантител к нейтрофилам и лимфоцитам.
Возможно, выявленные аутоиммунные реакции принимают участие в патогенезе развития нейтропении и тромбоцитопении на фоне лечения, однако не у всех больных с повышением уровня аутоантител к тромбоцитам имела место тромбоцитопения. Нельзя исключить позитивную роль описанных аутоиммунных изменений, которые, возможно, участвуют в механизме элиминации вируса гепатита С, подавляя его репликацию в клетках крови на фоне лечения препаратами интерферона и рибавирина. Для ответа на поставленные вопросы необходимо продолжение иммунологических исследований у больных ХГС на фоне лечения.
Уровень повышения титра антител к нейтрофилам, лимфоцитам и тромбоцитам до лечения и на фоне противовирусной терапии показан на рис. 28.
