Введение к работе
Актуальность имы
В настоящее время в США, странах Евразии и Дальнего Востока увеличивается частота іабоїсвании и іяжссти поражении центральной нервной системы, обусловленных ф твивирусными инфекциями, что вызывает у специалистов всею мира широкий интерес к раз шчным аспектам их нагоіенеза, герапии и профилактики Реї ион Западной Сибири представляет собой природный очаг клещевого энцефалита (КЭ), как одного из вариантов фтавивирусных инфекций Коренные или постоянные жители, подвергающиеся риску инфицирования вирусом клещевого энцефалита, и часто неоднократного, имеют значитетьную устойчивость к заболеванию (Жукова II Г и соавт, 2002, Скрипченко И В, 2005) В тоже время, доля тяжелых очаговых форм КЭ в регионе возрастает, регистрируются летальные исходы (Гутяева СЕ и соавт, 2002) Сутью медицинской проблемы остаются нерешенные вопросы прогнозирования характера течения болезни, что необходимо для дифференцированного подхода к профилактике и терапии на ранних стадиях КЭ Совокупность причинных факторов птапетарного и оргшшзмешюго уровня обусловтивает разное качество и тяжесть болезни тюдей, зараженных одним и тем же генотипом возбудителя (Леонова Г Н, 2002) Так, в 1999г (Локтев В Б и соавт, 2001) и в 2003-2006 годах (Ткачев С Е и соавт, 2005 2006, 2007) в ряде научных исследований показано чю во всех случаях положшельною резульгаїа ПЦР в нашем реіионе выявтяли датьневосточный генотип вируса (штамм Софьин), но это были пациенты с различными клиническими формами КЭ инаппарантной, лихорадочной, менингеалыюй, чсниніознцефалиіичсскои, ченишоэнцефалоиолиомие титическои Приведенные факты подчеркиваюі необходимость учеіа особой ро ш друїич одновременно действующих причинных факторов, способных трансформировать биологические возможности организма и определять вариаігт и исход болезни Типичная характеристика современного человека - наличие этиологически и ішоїенешчески взаимосвязанных сочетании болезней (Чабанов Д А 2004, Литвинова М А 2005), с чем сої іасуегся швечлное представление о шм, чю риск поражения ЦНС при ряде ф ювивирусных инфекций прямо коррелируеі с серьезными нарушениями иммунитета и возрастом (Samuell MA, 2005) Общей основой многих видов соматической патологии сіужит несостоятельность дезинтоксикационных механизмов организма, сосудистых изменении, качественных изменении в эндобиоценозе, что имееі выражение в неблагоприятном качестве иммунных реакций на инфекционный аіені
Фундаментатьные достижения в области молекулярной биологии воспаления выдвинули концепцию ичмуновосиалшельной реактивности организма, основанную на нагофизиолотии реакции защитных систем при сіресеовом повреждении гочеостаза, которые на современном этапе трактуются с позиций общего дисбаланса между проиоспалительнычи и противовоспалительными цитокинами (Bone RC, 1996, 1999) Закономерности иччуповоспалитетыюй реакции при КЭ до сих пор исследованы недостаточно Изучение фактов исходного неблагополучия в организме может в тначите тьной степени прояснить причины нарушенною синтеза вирус-специфических антитез, измененной продукции интерферона, что как известно, коррелирует с тяжестью фтавивирусных энцефалитов (Nash D, 2001 Leyssen Р 2003 Lobigs М, 2003, Solomon Т, 2004) Активизируя цитотоксические Т-тимфоциты и стимулируя антиген-опосредованный ТЫ ответ флавивирусы, запуская воспалительную цитокиновую реакцию одновременно моїуі и ишибировать интерферон - опосредованную реакцию, нарушая цитокиновый баланс особенности которого при этих инфекциях малоизучены (Leyssen Р, 2001,1 indsay, К I , 2001, Samuell MA, 2005)
Исходя из этого причинной терапией при КЭ может стать максимально быстрая оптимизация саморегуляции организма, мобилизация определенных механизмов защиты, обеспечивающих опосредованное воздействие на возбудителя (Толоконская Н П 2006) В настоящее время одним из перспективных направлений биологической терапии в клинической медицине является применение цитокинов в их естественном сочетании Примером такого рода препаратов служит Леикинфсрон, действие которого как инициатора сбалансированной продукции нровоспалшеяьных и прогавовоспалительных цитокинов показана ранее при различных видах инфекционной патологии (В II Кузнецов, 1996, 1998, 2002, S D Nikonov, et al, 1995, Л JI Защитников, 2002, Г В Вольшец и сошзт, 2006) Определенные перспективы, как известно, в обеспечении максимальної о эффекы терапии, которая должна быть рассчитана на саморегуляцию организма и имегь но суги сигнальный характер, заключены в выборе дозы препарата, по возможности максимально сниженной, и способе его введения, например, в преимуществах эндотимфатического введения лекарственных веществ (А В Змыгова, 1999, Е Р Черных, 2000, С Д Никонов, 1999,Худоногова, 1999, Васильева, 2006) Указанные аргументы послужили планированию цели и задач настоящего исследования, посвященного некоторым важным вопросам клинического диагноза и герагши при клещевом энцефалше
Цель исследования Оценить значение исходной гшологии и некоторых аспектов иммушюго ответа организма в развитии менипгеалыюй формы клещевого энцефалита для дифференциального диагноза, раннего прогноза и совершенствования терапии
Задачи исследования
1. Дать клипико-зпидемиологическую характеристик}' менипгеалыюй формы клещевого энцефалита в г Новосибирск за период 1998 -2006 г г
-
Изучить характер и взаимосвязь различных видов исходной патологии и их зпачеіше в диагнозе и прогнозе при клещевом эщефалите
-
Изучить ряд структурных и функциональных показаіелеи иммуниіета в динамике острой фазы менипгеалыюй формы клещевого энцефалита
-
Дать сравнительную оценку клшшко-иммунологической эффективности лейкинферона и общепринятой терапии клещевої о энцефалита
Научная новизна
Настоящей работой показана необходимость поиска наибочее надежных критериев дифференциального диагноза и прогноза вне рамок частной нозологической формы В целях точного диагноза и прогноза впервые на модели клещевого энцефалита применена многофакторная система клиническою анализа, предусматривающей) учет наря,гу с симптомами острой фазы всего спектра проявления общей болезни человека
На основе полученных результатов предложено рассматривать исходную сочетанную соматическую патологию в условиях негативных изменений реактивности организма, подтверждающую уровень эндогенной интоксикации и нарушения иммунитета организма в целом, одним из важных причинных факторов формирования клинического варианта клещевого энцефалита и его исхода, а также критерием дифференцировки случаев со сходными симптомами острой фазы болезни в обосновании терапии
Установлен ряд закономерностей в действии зффекторных звеньев иммунной защиты и цитокиновом балансе при менингеальнои форме КЭ
Изучены новые возможности применения Лейкинферона, как аллогенною источника цитокинов природного происхождения в лечении мешшгеалыюй формы клещевого энцефалита. Восстановление сбалансированной продукции про- и
противовоспалительных цитокинов подтверждает иччуночодулирующии эффект непрямой лндо лимфатической цитокинотерапии лейкинфероноч
Практическая значимость
Представ іенньїе резчльїаіьі иос іедования раскрьшаюі новые во>можносіи для практического врача в совершенствовании клинического диагноза и прогноза к рагнем периоде КЭ, а также диффереішировки с л} чаев со сходными симптомами острой фазы або ісвания
ІІредприняіая в рабоїе на моде їй ченишеальной формы клещевою энцефалита, система кгапического анализа дечонстрир>ет врачу потребность и логику обоснования нового направления терапии частным примером которой может с тужить показанный в рабоїе метод непрямой щдо іичфашчсскои цніокиноіераіши лейкинфероноч Это должно способствовать востребованию в клинической практике многих извостгых современных способов биологической регутяции иммунитета целостного организма, что обеспечило бы купирование инфекционної о процесса блаюдаря опосредованному действию на возбудителя
Положения, выносимые на ;<ііцн і\
[ Развитию клинических форм с поражением центральной нервной системы при кЭ
нрсдшесівусі дівняя сочеіанная сомаїическая паюлоіия деіснсраіивного харакісра, їхнвивлющаяся в }сювияк неіашвньїх изменении релкіивносіи оріанизча и включающая поражеіше центральной нервной системы и сосудоп, что должно рассч зтриваться одним ш причинных факторов, определяющих тяжесть и исход болезни, а также служить основополагающим критерием при планировании дифференцированной регулирующей терапии
2 Дифференциально-диагностическими критериями ранней фазы мениигеалыюй и
менинголщефалитической форм КЭ при значительном клиническом сходстве прояв іении бо іезни моїу і с іужиіь показанные в рабоїе ргз шчия в уровне леикоциюв и лейкоіштарного индекса интоксикации периферической к]х>ви, а также в показателях нейтрофилов и белка спинномозговой жидкости
Ч Иммунный ответ при мснингсальной форме КЭ характеризуемся преобладанием
(функциональной активности lh2 цитокинового фенотипа с гиперпродукдиеи црошвовоспа шіс іьньїч. шиокинов ИЛ-4 ИЛ-10, имеющих, значение в Армировании и v< чу нос\л ірессорньїх чехам и ічов
4 Имчуночоду шрующее дейсівис ісрании ісйкинфсроном, предоіавлятощим
ісіесівенное сочеіание природных цжокинов, при ченинісальной форме клещевою шцефалиіа іаключаетея в ошимшации функций lhl-звена иммунитета и, как ечедсівие, в восстановлении гомсостатичсского баланса про воспалительные и противоспалитсльных цитокинов
Внедрение в практику
Внедрение способа эндо лимфатической цитокинотерапии осуществлено в неврологическом отделении Областной больницы г Южно-Сахалинска, отделении і равшаиионной чиру pi ии крови ОГУЗ "Новосибирская туберкулезная боїьница №1" и Муниципальной инфекционной клинической больнице №1 г Новосибирска
Апробация работы
Основные положения диссеріации доложены и обсуждены на IV научной молодежной конференции СО РАМП «Фундаментальные и нримадные проблемы современной медицины» (Новосибирск, 2002), IV Российском съезде врачей-инфекционистов (Санкт-Петербург, 2003), научно-практической конференции с международным участием "Медицина и образование в XXI веке» (Новосибирск, 2004), конкурс-конференции студентов и мо кдых ученых «Авиценна» (Новосибирск, 2004), юбилейной научно-практической конференции врачей, посвященной 100-леіию МУЗ МИКБ №1 (Новосибирск, 2004), на заседании общества инфекционистов (Новосибирск, 2005), XII, XIII, XIV, XV научно-практических конференциях врачей «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 2002, 2003, 2004, 2005), на III Международном конкурсе молодых ученых (Москва, 2005), всероссийской научно-пракіической конференции с международным участием «Современная ситуация и перспективы борьбы с клещевыми инфекциями в XXI веке» (Гомск. 2006), юбилейной конференции, посвященной 70-летию открытия клещевого энцефалита с международным участием (Владивосток, 2007)
Материалы диссертации внедрены в учебный процесс Новосибирского государственного медицинской) университета (НГМУ) но дисциплине «Инфекционные болезни»
Публикации результатов исследований
По теме диссертации опубликовано 27 печатных работ, из них 3 в рецензируемых ВАК изданиях Издано методическое руководство по клещевому энцефалиту, пришло на уровне Департамента здравоохранения Новосибирской области Приложение к Приказу № 463 от 28 06 2007 г "О совершенствовании оказаіпля медицинской помощи больным клещевым энцефалитом" Работы опубликованы в материалах Международных, Всероссийских и региональных научно-практических конференциях
Объем и структура диссертации
Работа изложена на 168 страницах машинописної о текста, содержит 26 іаблиц, 20 рисунков, состоит из введения, обзора лигерагуры, їлавьг о материалах и методах исследовшгия, двух глав, представляющих результаты собешенных исследований, раздела по обсуждению результатов, выводов, практических рекомендаций, указатстя литературы, включающего 165 источников, из которых 132 -работы оіечесівенньгх и 33 -иностранных авторов Весь материал диссеріации собран, обработн и проанализирован лично автором
