Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1. Факторы риска развития цитомегаловирусной инфекции и особенности клинических проявлений заболевания у детей первого года жизни 13
1.2. Патоморфологические изменения при цитомегаловирусной инфекции 25
1.3. Особенности иммунитета у детей с цитомегаловирусной инфекцией ...32
1.4. Лечение цитомегаловирусной инфекции 38
Глава 2. Материал и методы исследования 42
2.1. Характеристика исследованных больных 42
2.2. Специальные методы обследования 47
2.3. Методы статистической обработки 53
Глава 3. Факторы риска и структура клинических проявлений манифестных форм цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста 54
3.1. Факторы риска цитомегаловирусной инфекции у детей первого года жизни и сравнительный анализ инфекций с внутриутробным механизмом развития 54
3.2. Клинические проявления цитомегаловирусной инфекции у детей первого года жизни и сравнительный анализ с другими инфекциями с внутриутробным механизмом развития 61
3.3. Патоморфологические изменения при цитомегаловирусной инфекции..92
3.4. Систематизация полученных данных и формирование нозологического структуры диагноза 98
Глава 4. Прогностические критерии риска развития и мани фестации заболевания 113
Глава 5. Оценка эффективности противовирусной терапии 118
5.1. Динамика клинических проявлений на фоне противовирусной терапии 118
5.2. Динамика маркеров цитомегаловирусной инфекции на фоне противовирусной терапии 135
5.3. Иммунологические изменения при цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста 139
5.4. Динамика иммунологических показателей на фоне противовирусной терапии 141
Заключение 157
Выводы 177
Практические рекомендации 179
Список литературы 181
- Патоморфологические изменения при цитомегаловирусной инфекции
- Особенности иммунитета у детей с цитомегаловирусной инфекцией
- Клинические проявления цитомегаловирусной инфекции у детей первого года жизни и сравнительный анализ с другими инфекциями с внутриутробным механизмом развития
- Прогностические критерии риска развития и мани фестации заболевания
Введение к работе
Актуальность проблемы
Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) является одной из наиболее часто встречающихся внутриутробных инфекций. В настоящее время отмечается рост заболеваемости этой инфекцией во всех странах мира, что связано как с улучшением качества диагностики, так и с истинным ростом заболевания. По данным современных исследований она встречается у 0,2-10% новорожденных детей. Однако в России частота ЦМВИ официально не регистрируется и широкомасштабных популяционных исследований по изучению ее распространенности не проводилось (Тютюнник В.Л., 2002). В различных странах уровень серопозитивности населения к цитомегаловирусу (ЦМВ), в зависимости от возраста, социального статуса и других факторов, составляет от 20% до 95%, а в России 32%-94,7% (Орехов К.В., 2004 г.; Сенчук А.Я., 2005 г.). Острая первичная инфекция обнаруживается у 1-4% беременных. При внутриутробном заражении цитомегаловирус легко проникает через плаценту и может быть причиной недонашивания, мертворождения, врожденных пороков развития или развития фетальной инфекции (Munro S.C., Trincado D., Hall В., Rawlinson W.D., 2005 г.).
Для большинства внутриутробно инфицированных детей характерно латентное течение цитомегаловирусной инфекции. В то же время, у 5-18% инфицированных детей отмечается манифестная врожденная инфекция, характеризующаяся тяжелым течением и нередко заканчивающаяся летально (Орехов К. В., 2004 г.). Согласно протоколам диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций у новорожденных детей (под ред. Н. Н. Володина, 2002 г.), внутриутробная инфекция должна быть заподозрена у любого новорожденного, при обследовании которого выявляются: задержка внутриутробного развития; неиммунная водянка плода; пороки развития и\или стигмы дизэмбриогенеза; кожные экзантемы при рождении; ранняя и\или длительная желтуха; лихорадка в первые сутки жизни; заболевания глаз; неврологические расстройства; гепатоспленомегалия; изменения со
8 стороны внутренних органов. Однако все эти проявления неспецифичны и могут встречаться при любой внутриутробной инфекции; отсутствуют четкие критерии постановки диагноза манифестной цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста. Выявлению показателей риска в анамнезе и особенностей течения беременности у матерей новорожденных с внутриутробными инфекциями посвящен ряд исследований, однако большинство их них ограничивались изучением общих для всех внутриутробных инфекций факторов риска (Лаврова Д. Б., Михайлова А. В, 1997 г.; Серов В. Н., Манухин И. Б., Кузьмин В. Н., 1997 г.; Володин Н. Н., Дегтярев Д. Н., 2003 г.; Орехов К. В., Голубева М. В., Барычева Л. Ю., 2004 г.).
Известно, что глиальные незрелые клетки в подвентрикулярной области более восприимчивы к цитомегаловирусу (Kawasaki Н., Tsutsui Y., 2003 г.). В случаях развития врожденной цитомегаловирусной инфекции возникают необратимые поражения ЦНС, однако остается не до конца изученным патогенез,развития ангиопатий и изменений в головном мозге при ЦМВИ (Тютюнник В. Л., 2002 г.; Орехов К.В., 2004 г.).
Для лечения ЦМВИ у детей применяют человеческие иммуноглобулины (иммуноглобулин для внутривенного введения, цитотект, неоцитотект), предпринимаются также попытки создания вакцины (Lopes-Pison J., 2005 г., Кудашов Н. И., 2006 г.). Рекомендованные к использованию в терапии ган-цикловир и фоскарнет имеют ограничения к применению у детей.
В связи с этим представляет интерес дальнейшее изучение факторов риска и клинических особенностей цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста, использования их для разработки дополнительных диагностических критериев риска развития и манифестации заболевания, формирования структуры диагноза и обоснования эффективных способов противовирусной терапии.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Совершенствование ранней диагностики манифестных форм цитомегаловирусной инфекции у детей первого года жизни и повышение эффективности противовирусной терапии.
9 ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
Изучить факторы риска и сравнить частоту их встречаемости при заболеваниях с перинатальным механизмом развития, вызванных цитомегалови-русом, вирусом простого герпеса I, II типа, хламидиями (СЫ. trachomatis), токсоплазмами, а также у пациентов с церебральной ишемией неинфекционного генеза.
Изучить клинические проявления манифестных форм цитомегаловирусной инфекции у детей первого года жизни и выявить их особенности.
Разработать прогностические критерии риска развития и манифестации цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста методом индивидуального математического прогнозирования А.Вальда-Е.Гублера.
Оценить терапевтическую, противовирусную, иммунокорригирующую эффективность виферона, специфических и неспецифических иммуноглобулинов в комплексном лечении цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА Доказаны различия в частоте встречаемости факторов риска и клинических проявлений цитомегаловирусной инфекции, хламидиоза (Chl.trachomatis), токсоплазмоза, инфекции, вызванной вирусом простого герпеса I, II типов и церебральной ишемии неинфекционного генеза. Впервые разработаны математические таблицы прогностических критериев риска развития и манифестации ЦМВИ у детей раннего возраста. Впервые проведена сравнительная оценка эффективности различных видов противовирусной терапии: цитотек-та (неоцитотекта), иммуноглобулина человека для внутривенного введения, виферона, а также комбинированного лечения иммуноглобулинами с вифе-роном; предложен способ оптимизации комплексного противовирусного лечения цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ
1. Разработаны прогностические таблицы индивидуального ма-
тематического прогнозирования риска развития и манифе-
10 стации цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста, позволяющие использовать их для обоснования обследования на маркеры заболевания и своевременной этиологической верификации болезни.
Детям из групп риска рекомендовано проведение углубленного клинико-анамнестического и лабораторно-инструментального обследования.
Обосновано использование наиболее эффективной противовирусной терапии внутривенными иммуноглобулинами (в том числе, специфическими) с вифероном в комплексном лечении заболевания.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
В частоте встречаемости факторов риска и структуре клинических проявлений манифестных форм цитомегаловирусной инфекции имеются достоверные различия в сравнении с заболеваниями, вызванными вирусами простого герпеса I, II типов, хламидиозом (Chi.trachomatis), токсоплазмозом и с церебральной ишемией неинфекционного генеза.
Факторы риска и особенности клинических проявлений болезни могут быть использованы для индивидуального математического прогноза развития манифестных форм цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста.
Применение комбинированного лечения внутривенными иммуноглобулинами с вифероном при цитомегаловирусной инфекции оказывает наиболее эффективное терапевтическое, иммуномодулирующее и противовирусное действие.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Материалы диссертации доложены на XII межрегиональной научно-практической конференции ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава (г. Пенза, 2006 г.), Областном обществе педиатров (г. Пенза, 2006 г.), XI Межрегиональной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования» (г.
Пенза, 2007 г.), Юбилейной всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы смешанных инфекций у детей (к 80-летию НИИ детских инфекций)» (г. Санкт-Петербург, 2007 г.), XIII межрегиональной научно-практической конференции ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных» (г. Пенза, 2007 г.), Областном обществе инфекционистов, эпидемиологов и микробиологов (г. Пенза, 2007 г.), VI Конгрессе детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» в рамках конкурса молодых ученых (г. Москва, 2007 г.), Всероссийской научно-практической конференции «Современные представления об иммунокоррекции» (г. Пенза, 2008 г.), VII Конгрессе детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» в рамках конкурса молодых ученых (г. Москва, 2008 г.), I Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (г. Москва, 2009 г.) в рамках конкурса молодых ученых, XII Межрегиональной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования» (г. Пенза, 2009 г.)
Основные положения исследования доложены и обсуждены на расширенном заседании кафедры инфекционных болезней ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава и межкафедральной конференции ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава (2009 г.).
ПУБЛИКАЦИИ И ВНЕДРЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Диссертационная работа выполнялась с 2006 по 2009 гг. в соответствии с планом научных исследований кафедры (регистрационный номер 01.2.00703773). Исследования выполнены в Пензенской областной детской клинической больнице им. Н.Ф. Филатова (главный врач - к.м.н. Т.В. Крылова), являющейся клинической базой кафедры инфекционных болезней ГОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (зав. кафедрой -д.м.н., профессор И.П. Баранова), а также в центральной научно-исследовательской лаборатории (ЦНИЛ) ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава и в ла-
12 боратории Пензенского областного центра специализированных видов медицинской помощи.
Результаты работы используются в клинической практике Областной детской клинической больницы им. Н. Ф. Филатова (г. Пенза), Пензенского областного центра специализированных видов медицинской помощи, в лечебной и профилактической работе городских детских поликлиник, в учебном процессе кафедр инфекционных болезней и поликлинической педиатрии ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава. Среди внедрений: «Критерии диагностики поражений центральной нервной системы у детей» (практическое предложение), «Цитомегаловирусная инфекция» (учебное пособие для врачей - послевузовское профессиональное образование), «Прогноз развития и манифестации цитомегаловирусной инфекции у детей первого года жизни» (методические рекомендации), «Комплексная терапия цитомегаловирусной инфекции у детей первого года жизни с использованием неспецифических и специфических иммуноглобулинов в сочетании с вифероном» (практическое предлое-жение), «Рабочая классификация цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста» (практическое предложение).
По теме диссертации опубликовано 27 научных работ (из них 18 - в центральных изданиях).
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 240 отечественных и 120 иностранных источника. Работа изложена на 219 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 41 таблицей и 46 рисунками.
Патоморфологические изменения при цитомегаловирусной инфекции
Основным морфологическим признаком цитомегалии является образование гигантских клеток с внутриядерными включениями (цитомегалов). Эти клетки имеют характерную структуру и не встречаются при других заболеваниях. Их ядро расположено эксцентрично, а в центре обнаруживаются ацидофильные включения диаметром 8-20 нм, окружённые светлой зоной, в результате чего клетка приобретает характерный вид, напоминающий совиный глаз. Размер клетки от 35 до 65 мкм, а протоплазма из-за большого диаметра ядра визуализируется в виде очень тонкой полоски. Характерна также лим фогистиоцитарная инфильтрация стромы поражённых органов, а также узелковые инфильтраты, кальцинаты, железистоподобные структуры.
Чаще всего цитомегалы образуются в эпителиальной ткани, реже — в соединительной, мышечной и нервной. Специфический метаморфоз претерпевают астроциты, микроглия, ганглиоциты, клетки эпендимы. При генерализованной форме цитомегалическому метаморфозу подвергаются клетки эпителия практически всех органов и систем: в лёгком — бронхи, бронхиолы, альвеолоциты и бронхиальные железы; в почках — извитые канальцы и капсула клубочков; в печени — желчные протоки; в кишечнике - кишечные железы, ворсинки и др. (Самохин П.А., 1987 г., Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф., 2002 г.). Следствием этого является формирование очаговой или интер-стициальной пневмонии (часто геморрагически-некротического характера), подострого холестатического гепатита, очагового нефрита, катарального или язвенного энтероколита и др. Возможно формирование пороков развития кишечника и других висцеральных органов.
Каузальный генез многих аномалий развития ЦНС связывают с ЦМВИ. Их расценивают как различные последствия ЦМВ-фетопатий: микроцефалия с микрогирией, гидроцефалия, порэнцефалия, макро- и пахигирия. Микроцефалию при врожденной ЦМВИ связывают с уменьшением количества нейронов за счет снижения митотической активности клеток под влиянием вируса и с нарушением клеточной пролиферации развивающегося мозга. Высокая частота (45%) врожденных пороков развития и стигм дисэмбриогенеза при инфекциях, вызванных вирусами семейства Herpesviridae, связана с тем, что возбудители обладают всеми свойствами тератогенного фактора (Геппе Н. А. и др., 1999 г.).
Поражение головного мозга при цитомегаловирусной инфекции характеризуется гигантоклеточным метаморфозом глиальных и эпендимальных клеток, эндотелиальных и адвентициальных клеток сосудов. Воспалительная реакция выражается образованием инфильтратов, состоящих из моно-нуклеарных элементов (Кулаков В. И. и др., 2001 г.). Они локализуются, прежде всего, в перивентрикулярной зоне. Степень воспалительной реакции зависит от периода болезни. В случаях с большой давностью заболевания воспалительные явления и деструктивные процессы стихают, развиваются конечные состояния с обызвествлением, глиозом, кистообразованием, интер-стициальным фиброзом. Однако в течение длительного времени эти процессы могут развиваться параллельно (Лещинская Е. В., Мартыненко И. Н., 1990 г.).
Микроскопически, помимо цитомегалических изменений клеток, наблюдают воспалительные изменения: продуктивный менингит, признаки васкулита в субэпендимальных отделах и веществе полушарий большого мозга, некротический лейкоэнцефалит (Сенчук А. Я., Дубоссарская 3. М., 2005 г.). В сосудах мозга и вокруг них обнаруживают гигантские клетки с характерными внутриядерными включениями и положительной иммуноперок-сидазной реакцией (Сорокина М. Н., Скрипченко Н. В., 2004 г.). «Точкой приложения» цитомегаловируса часто является сосудистое сплетение с последующим образованием кист.
При микроскопическом исследовании в нервной ткани обнаруживаются более или менее обширные очаги полного или неполного некроза с образованием большого количества зернистых шаров. Очажки некрозов могут быть обнаружены, кроме субэпендимарных зон, в стволе мозга и полушариях (Самохин П. А., 1987 г.). Образование некрозов обусловлено не только прямым цитолитическим действием вируса, но и сосудистыми и иммунопатологическими механизмами.
Вентрикулоэнцефалит - развитие очагов некроза в стенках желудочков и прилегающем белом веществе. Вентрикулоэнцефалит обусловлен диффузным или локальным распространением цитомегалов в эпендимальных и пе-риэпендимальных областях мозга (Сорокина М. Н., Скрипченко Н. В., 2004 г.). Желудочки мозга расширены, содержат увеличенное количество жидкости (Лещинская Е. В., Мартыненко И. Н., 1990; Таболин В. А., 1994 г.), вен-трикуломегалия прогрессирует (Нагибина Н. С, Ширинская О. Г., 1997 г.).
Одним из распространенных проявлений ЦМВИ является блокада ликворо-носных путей (Кудашов Н. И., 2006 г.).
При пролиферативном эпендиматите макроскопически отмечается утолщение эпендимы с образованием железистоподобных структур, в результате чего она приобретает вид «мохнатого коврика» (Лещинская Е. В., Мартыненко И. Н., 1990 г.).
Морфологические изменения в ЦНС также характеризуются развитием гранулематозного или гранулематозно-некротического менингоэнцефалита (Сенчук А. Я., Дубоссарская 3. М., 2005 г.). Развитие ЦМВ-энцефалита на фоне генерализованного процесса наблюдается примерно у 3% детей. Цито-мегаловирусный энцефалит характеризуется некротическим характером процесса с образованием очагов деструкции, главным образом в субэпендимарных зонах, и выраженной воспалительной реакцией. В головном мозге цито-мегаловирусные клетки локализуются главным образом в субэпендимарных зонах. Именно в этих зонах чаще всего развивается деструкция нервной ткани. При ЦМВ-энцефалите отмечена стадийность нейросонографических изменений в головном мозге. В раннем неонатальном периоде наблюдаются отечность мозговой паренхимы и участки повышенной эхоплотности. В позднем неонатальном периоде - формирование петрификатов, преимущественно в перивентрикулярных и гипоталамических отделах. В 1-3 месяца появляются множественные петрификаты и кисты. Билатеральные мультисеп-тальные кисты расположены перивентрикулярно, в области каудоталамиче-ской вырезки и хвостатого ядра таламуса, примыкают к затылочным рогам и отделены от них тонкой мембраной; в начальной стадии они напоминают кровоизлияние в субэпендимальный терминальный матрикс (Нагибина Н. С, Ширинская О. Г, 1997 г.; Кулаков В. И. и др., 2001 г.). Кальцификаты расположены вдоль сосудов и в области желудочков мозга, также очаги кальцино-за в виде беловато-желтых плотных участков обнаруживаются в субэпенди-мальных зонах (Кулаков В. И. и др., 2001 г.). Характерно наличие кальцифи-катов как единичных, так и множественных, с преимущественной локализацией в области таламических структур, а также пунктирообразые кальцификаты и наличие ветвеобразных теней в области базальных ганглиев и таламуса. Из-за ветвистости этих структур предполагается, что они расположены периваскулярно. Иногда эти эхоплотные структуры не дают акустической дорожки, так как могут не иметь кальцификатов, а представляют собой пери-васкулярный фиброз (Нагибина Н. С, Ширинская О. Г., 1997 г.). Известно, что минерализационная васкулопатия («кальцификация») мозговых сосудов, сопровождающая ЦМВИ, может быть причиной судорожного синдрома у новорожденного.
Особенности иммунитета у детей с цитомегаловирусной инфекцией
Цитомегаловирусная инфекция относится к оппортунистическим инфекциям, клинические проявления которых становятся возможными лишь в условиях первичного или вторичного иммунодефицита. Общепризнано, что среди всех факторов так называемой физиологической иммунодепрессии, способствующих распространению и реактивации ЦМВИ, первое место принадлежит беременности и периоду новорожденности (Тютюнник В. Л., Орджоникидзе Н. В., Зыряева Н. А., 2002 г.).
Цитомегаловирус способен блокировать и обходить многие уровни иммунной защиты, ускользая от иммунной атаки (Харламова Ф. С. и др., 2006 г.). Широкий тканевой тропизм, способность к персистенции и латен-ции в организме инфицированного человека являются уникальными биологическими свойствами всех герпесвирусов (Орехов К. В., 2004 г.; Голубева М. В., Барычева Л. Ю., 2004; Харламова Ф. С. и др., 2006 г., Soderberg-Naucler С, 2006 г.). Персистенция представляет собой способность герпесвирусов непрерывно или циклично размножаться (реплицироваться) в инфицированных клетках тропных тканей, что создает постоянную угрозу развития инфекционного процесса. Латенция герпесвирусов — это пожизненное сохранение вирусов в морфологически и иммунохимически видоизмененной форме (Харламова Ф. С. и др., 2006 г.). «Пожизненными» носителями цитомега-ловируса являются лимфоциты крови, но он также может персистировать в моноцитах и полиморфноядерных лейкоцитах (Орехов К. В., 2004 г.; Голубева М. В., Барычева Л. Ю., 2004 г.), в нервных клетках регионарных ганглиев чувствительных нервов, в клетках слюнных желез, почек и других органов (Харламова Ф. С. и др., 2006 г.). Персистенции ЦМВ способствует образование трансформированных цитомегалических клеток, которые формируют своеобразный биологический барьер между вирусными антигенами и имму-нокомпетентными клетками. Длительная персистенция ЦМВ в организме способствует вторичному угнетению иммунной системы и развитию вирус ассоциированных хронических заболеваний, чаще всего бактериальных суперинфекций (Орехов К. В., 2004 г.; Голубева М. В., Барычева Л. Ю., 2004 г.). У детей раннего возраста процессы развития и созревания иммунной системы находятся в состоянии функционального напряжения и легко могут нарушаться под действием различных вредовых факторов. Это создаёт предпосылки для развития различных вторичных иммунодефицитных состояний, что в свою очередь может привести к реактивации латентно протекающей до этого времени внутриутробно приобретённой ЦМВИ (период латенции и\или персистенции ЦМВ сменяется фазой активной репликации вируса).
В формировании противоцитомегаловирусного иммунитета принимают участие как неспецифические факторы, так и специфические иммунные механизмы. Неспецифические факторы защиты - система интерферона, комплемента, естественные (натуральные) киллеры - на первых этапах инфекционного процесса замедляют скорость распространения возбудителя, а в дальнейшем потенциируют активность специфического иммунитета и препятствуют инфицированию непоражённых клеток (Тютюнник В. Л., Орджоникидзе Н. В., Зыряева Н. А., 2002 г.).
Наиболее действенной защитой от ЦМВИ является формирование специфического иммунитета: образование специфических анти-ЦМВ-антител и специфических «клеток-киллеров» (специфических анти-ЦМВ Т-лимфоцитов CD8) (Сорокина М. Н., Скрипченко Н. В., 2004 г.). ЦМВИ вызывает ЦМВ-специфический клеточно-опосредованный иммунный ответ, который является принципиальным фактором, контролирующим присутствие вируса в организме человека. (Тютюнник В. Л., Орджоникидзе Н. В., Зыряева Н. А., 2002 г.). Специфический иммунный ответ при первичном контакте с вирусом цитомегалии формируется в течение 14-28 дней. При первичном заражении вирусом в первые недели после инфицирования появляются и быстро нарастают специфические антитела - IgM, IgA и IgG-антитела выявляются в сыворотке вскоре после появления симптомов. В течение 2-3 недель титры этих антител постоянно повышаются. Начиная со 2-го месяца после инфици рования, концентрация антител IgM постепенно снижается, IgM и IgA-антитела остаются в организме обычно 6-12 недель. Концентрация же IgG-антител сохраняется на высоком уровне неопределенно долго (Тютюнник В. Л., Орджоникидзе Н. В., Зыряева Н. А., 2002 г.), в снижающихся титрах пожизненно (Сенчук А. Я., Дубоссарская 3. М., 2005 г.).
В случае суперинфекции другим штаммом ЦМВ титр антител IgM может вновь на время повыситься. Однако антитела лишены протективных свойств, что проявляется, в частности, легким выделением вируса от инфицированных людей (несмотря на наличие антител) (Тютюнник В. Л., Орджоникидзе Н. В., Зыряева Н. А., 2002 г.). При повторном контакте организма с тем же штаммом вируса «защитный уровень» специфического иммунитета как антительного, так и цитотоксического формируется в более короткие сроки - до 7-14 дней (Сорокина М. Н., Скрипченко Н. В., 2004 г.). ЦМВ характеризуется значительным антигенным разнообразием. Поэтому при инфицировании серопозитивного человека другим штаммом ЦМВ формирование специфического иммунитета против данного возбудителя будет происходить, как и при первичном контакте. Наработанные ранее типо- и группос-пецифические анти-ЦМВ-АТ к другим штаммам ЦМВ будут сдерживать активную репликацию вируса.
Предполагается, что в некоторых случаях внутриутробного инфицирования (в том числе и при ЦМВИ) иммунная система плода воспринимает антигенные детерминанты возбудителя как свои собственные, что сопровождается развитием к ним иммунологической толерантности. В то же время конкретные вопросы о возможности, вариантах и последствиях толерантности к возбудителям перинатальных инфекций, в том числе к ЦМВ, находятся в стадии изучения. Есть основания считать, что иммуноадаптивный период, т.е. период формирования толерантности к антигенам ЦМВ в процессе созревания иммунологической реактивности, весьма длителен и продолжается также и в постнатальном периоде жизни ребёнка. Этот факт подтверждает обнаружение у ряда детей антигенов вируса без каких-либо показателей формирования специфического анти-ЦМВ-гуморального иммунитета. Подобные соотношения имеют место у 7-15% детей, обследуемых по поводу подозрения на внутриутробную инфекцию. Недостаточность иммунного ответа констатируют и в случаях одновременной персистенции вируса с незначительной динамикой нарастания титра анти-ЦМВ-АТ.
У детей с врождённой ЦМВИ наблюдаются нарушения гуморального и клеточного иммунитета, отмечается длительная экскреция ЦМВ и незначительные уровни специфических антител. При исследовании содержания иммуноглобулинов в сыворотке крови новорожденных с внутриутробным инфицированием в одних работах выявлено достоверное повышение уровня IgM и IgA (Сидорова И. С. и др., 1996 г.; Тютюнник В. Л., 2002 г.; Барычева Л. Ю., 2004 г.; Самсыгина Г. А., 2006 г.; Галлямова Н. А., 2006 г.). В других исследованиях выявлено достоверное снижение уровней IgA и IgM (Назаре-тян В. Г., 2003 г.; Савосина О. Г., 2006 г.).
Увеличенное содержание IgG обнаружено исследованиями Сидоровой И. С. и др. (1999 г.), а его снижение - в работах Тютюнник В. Л. (2002 г.), Ба-рычевой Л. Ю. (2004 г.), Галлямовой Н. А. (2006 г.), Самсыгиной Г. А. (2006 г.). Низкие показатели IgG у новорожденных с цитомегалией, вероятно, обусловлены высоким процентом недоношенных детей, а также значительным потреблением материнских IgG, поступивших через плаценту. Низкий уровень IgG у новорожденных, родившихся у матерей группы риска по внутриутробному инфицированию плода, рассматривается лишь как свидетельство низкого уровня пассивного иммунитета у данной категории новорожденных, увеличивающего риск бактериальных осложнений в постнатальном периоде (Сидорова И. С. и др., 1999 г.).
Клинические проявления цитомегаловирусной инфекции у детей первого года жизни и сравнительный анализ с другими инфекциями с внутриутробным механизмом развития
Проведен структурный анализ клинических проявлений ЦМВИ у детей первого года жизни, а также их сравнение с выявленными клиническими признаками при инфекции, вызванной вирусом простого герпеса, хламидиозе, токсоплазмозе и у пациентов без ВУИ.
Оказалось, что в структуре клинических проявлений у госпитализированных детей с манифестными формами цитомегаловирусной инфекции обнаружены поражения следующих органов и систем: ЦНС (100%), сердечно-сосудистой системы (61,7%), дыхательной системы (42,1%), желудочно-кишечного тракта (38,7%), системы мочевыделения (33,8%), а также признаки нарушения обмена веществ: изменения в анализах крови (анемия, лейкоцитоз, нейтропения, тромбоцитопения и моноцитоз) — 78,6%, в том числе по нескольким показателям (60%), нарушения обмена кальция и фосфора (21,3%), расстройства питания (20,7%) (рис. 1).
Согласно опубликованным данным, частота неврологических расстройств при ЦМВИ у детей достигает 10-89,3%, поражений сердечнососудистой системы - 30-40,6%, ЖКТ - 48% (в т.ч. печени - 40-63,3%)), системы мочевыделения - у 25,4-34,5% случаев, изменения в крови - 40,7-74,1% случаев (Лещинская Е.В., 1990 г.; Таболин В.А., 1994 г.; Никонов А.П., 2003 г.; Сорокина М.Н., Скрипченко Н.В., 2004 г.; Орехов К.В., 2004 г.; Левина Е.В., 2006 г.). Таким образом, полученные результаты мало отличаются от результатов исследований, представленных в литературе.
При изучении клинических проявлений ЦМВИ обнаружено, что поражение нервной системы диагностировано в 100% случаев (рис.2), в том числе: поражение ядер черепно-мозговых нервов наблюдалось у 3 детей (1,6%), судорожная готовность или судороги - у 19 (10,6%), мышечная гипотония - у 101 (56,7%), гипорефлексия - у 90 (50,5%), косоглазие - у 28 (15,7%), нистагм - у 10 (5,6%), тремор - у 58 (32,5%). Менингит с вентрикулитом диагностирован у 5,05% детей, энцефаловентрикулит - у 2,8%. У 140 (78,6%) наблюдался гидроцефальный синдром, у 32 (18,5%) -микроцефальный, признаки внутричерепной гипертензии выявлены у 96 (53,9%) детей. У 1 (0,5%) ребенка диагностирован увеит, у 3 (1,6%) -ретинопатия, у 1 (0,5%) - тугоухость (рис. 2).
Выявлены ведущие нейросонографические признаки: кисты сосудистых сплетений и перивентрикулярных областей (52,2%), вентрикуломегалия (78,6%), признаки острого внутрижелудочкового кровоизлияния (7,3%), наличие перивентрикулярно расположенных кальцинатов в головном мозге детей (25,8%), ангиопатии (25,8%), уплотнение сосудистых сплетений (54,4%), расширение сплетений (15,1%), деформация сплетений (20,7%), уплотнение таламусов (17,9%), уплотнение перивентрикулярных зон (17,9%).
Выявленные менингиты в 100% случаев были гнойными, ассоциированными с бактериальными возбудителями, характеризовались типичной клинической симптоматикой: ригидность затылочных мышц (57,1%), запрокидывание головы (57,1%), выбухание большого родничка (85,7%), гиперестезия (57,1%), судороги (57,1%), гипорефлексия (85,7%), мышечная дистония (42,8%), гипертонус мышц (85,7%). Нейросонографические исследования выявили признаки уплотнения вещества мозга (57,1%), уплотнение сосудистых сплетений желудочков (71,4%), деформацию их (28,5%) и расширение (14,2%), кисты сплетений (28,5%). Кроме того, обнаружено уплотнение стенок желудочков (42,8%), внутрижелуд очковые кровоизлияния (14,2%), перивентрикулярно расположенные кальцинаты (14,2%). Признаки дилатации желудочковой системы мозга диагностированы у 57,1% пациентов: косые размеры передних рогов боковых желудочков — правого - 3,9±0,5 мм, левого - 4,8±0,7 мм; поперечные - 27,4±0,8 мм; размеры задних рогов - левого - 16,2±0,4 мм, правого - 15,3±0,4 мм; размеры III желудочка - 6,5±0,4 мм. Менингиты характеризовались наличием цитоза в ликворе до 5213±34,7, клеток нейтрофильного ряда (78,2±4,3%), повышенным содержанием белка (2,07±0,4 г/л), сахара (5,7±1,8 ммоль/л) и хлоридов (118,5±3,5 ммоль/л).
Все выявленные энцефаловентрикулиты были гнойными, в 60% случаев наблюдались у недоношенных детей. Клиническая картина энцефаловентрикулитов включала следующие признаки: гипорефлексия (80%), судорожный синдром (60%), отек головного мозга (60%), мышечная гипотония (60%), тремор (60%), запрокидывание головы (40%), выбухание большого родничка (40%). При нейросонографическом исследовании выявлены признаки внутрижелудочкового кровоизлияния (60%), церебральной ишемии (60%), уплотнения сосудистых сплетений желудочков (100%), перивентрикулярные кальцинаты (80%) или кисты (80%). Кроме того, обнаружены признаки уплотнения стенок желудочков (60%) и их дилатации (80%).
Проведен сравнительный анализ поражений нервной системы у больных ЦМВИ и у пациентов других групп (с инфекцией, вызванной вирусом простого герпеса, с токсоплазмозом, с хламидиозом, дети без ВУИ) (таб. 4,5). Оказалось, что перивентрикулярно расположенные кальцинаты (25,8%) достоверно чаще выявлялись при ЦМВИ, чем у больных 4 группы. Внутричерепная гипертензия (53,9%), ангиопатии сосудов головного мозга (25,8%) и уплотнение таламусов (17,9%) достоверно чаще встречались в первой группе пациентов, чем в третьей, четвертой и пятой. Мышечная гипотония (56,7%) диагностирована чаще, чем при ВПГИ и токсоплазмозе; мышечная дистония (18,5%) - чаще, чем при хламидиозе; гипорефлексия (50,5%), судороги (10,6%), расширение сосудистых сплетений (15,1%) -чаще, чем при инфекции, вызванной вирусом простого герпеса. Менингит (5,05%) диагностирован только в первой группе пациентов. Кроме того, уплотнение сосудистых сплетений головного мозга (54,4%) выявлено достоверно чаще при ЦМВИ по сравнению с пациентами 2 и 5 групп, а микроцефалия (18,5%) и кисты сосудистых сплетений (52,2%) - чаще, чем у больных 4 и 5 групп.
Прогностические критерии риска развития и мани фестации заболевания
Согласно «Протоколам диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций у новорожденных детей» (под ред. Н. Н. Володина, 2002 г.), внутриутробная инфекция должна быть заподозрена у любого новорожденного, при обследовании которого выявляются следующие клинические или инструментальные признаки: задержка внутриутробного развития (внутриутробная гипотрофия); неиммунная водянка плода; видимые пороки развития и\или стигмы дизэмбриогенеза (в том числе врожденная микро- или гидроцефалия); кожные экзантемы при рождении; ранняя и\или длительная желтуха; лихорадка в первые сутки жизни; заболевания глаз (кератоконъюнкти-вит, катаракта, глаукома); неврологические расстройства, регистрируемые впервые через несколько дней после рождения (особенно судороги); гепатос-пленомегалия; изменения со стороны внутренних органов (интерстициальная пневмония, миокардит, пороки развития сердца, крупных сосудов, гепатоби-лиарной системы, почек и мочевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта); пороки развития головного мозга и характерные нейросонографиче-ские изменения (кисты головного мозга, рассеянные и перивентрикулярные кальцификаты). Выявление двух или более из указанных признаков позволяет отнести новорожденного в группу риска по внутриутробной инфекции и требует этиологической верификации. В связи с этим представляет интерес изучение ценности каждого из факторов риска и клинических признаков заболевания и разработка индивидуального математического прогнозирования риска развития и манифестации инфекции. Разработка и внедрение программы прогнозирования позволят снизить риск осложнений, связанных с несвоевременной диагностикой цитомегаловирусной инфекции или отсутствием диагностики.
Известно, что мультифакторный характер риска реализуется в итоговую экстремальную ситуацию при условии накопления, суммации, взаимодействия причин. При этом в каждой конкретной ситуации «срабатывает» свой пороговый эффект. Поэтому критерием отбора детей в группу риска должно служить наличие у него такой совокупности факторов риска, при которой сумма их воздействия является задачей индивидуального прогнозирования. Для этой цели были использованы методы индивидуального математического прогнозирования развития цитомегаловирусной инфекции у детей первого года жизни, в основу которых положен последовательный анализ А.Вальда (Гублер Е.В., 1990 г.).
Для того чтобы закономерности патологических процессов были прогнозируемы, необходимо представить их в виде математической модели. При этом основным положениям патологии (признакам, факторам риска) придается четкий, формализованный и насколько возможно — количественный вид. Методы индивидуального математического прогнозирования риска включают в себя создание патометрической школы. Основанная на ней система па-тометрических моделей предполагает использование таких методов патомет-рических расчетов, как алгоритм вычисления патов диагностических коэффициентов, прогностических коэффициентов или баллов). Под алгоритмом вычисления патов понимают логарифмы отношений вероятности состояния одного класса болезни при наличии симптома (признака, фактора риска). То есть, в основе метода лежит сравнение частоты распределения признаков в изучаемых группах, определение информативности этих признаков с последующим вычислением диагностических (прогностических) коэффициентов).
По данным Е.В.Гублера (1990), оптимальным является коэффициент-5, при этом применялась следующая формула вычисления диагностических (ДК) или прогностических (ПК) коэффициентов (их синонимами являются понятия «пат» или «диагностический балл»): ДК (ПК) = 51g (Pl/nl)/(P2/n2), где lg - десятичный логарифм; Р1 - частота признака в группе больных; nl -количество больных в первой группе; Р2 = частота признака в контрольной группе (в 5 группе пациентов); п2 - количество человек в контрольной группе (в 5 группе пациентов). Диагностические баллы (паты) образуют 19-балльную шкалу (от -9 до +9). Если сумма ДК (патов) равняется 13, то уровень надежности составляет 95% при допустимой ошибке 5%; если 20, то уровень надежности равен 99%, а допустимая ошибка 1%; если сумма коэффициентов равняется 30, то уровень надежности соответствует 99,9%. Причем достижение надежности со знаком «+» свидетельствует в пользу первой группы, а со знаком «-» - в пользу контрольной группы (или второй группы больных).
В исследования для создания патометрических таблиц были включены только те факторы риска, по которым получены достоверные различия с группой больных без внутриутробного инфицирования. Для прогнозирования индивидуального риска развития цитомегаловирусной инфекции у детей предложена прогностическая таблица (таблица 15), в которой учитывается комбинация факторов риска.
Для прогнозирования манифестации цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста предложена таблица «Прогностически значимые при знаки манифестации цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста» (таблица 16).
![Лактазная недостаточность у детей раннего возраста, больных острыми кишечными инфекциями, основные методы ее коррекции [Электронный ресурс]](/i/i/4309/190621.png "Лактазная недостаточность у детей раннего возраста, больных острыми кишечными инфекциями, основные методы ее коррекции [Электронный ресурс] Антоненко Александра Николаевна")
