Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 8
Глава 2. Материалы и методы исследований 38
Глава 3. Изменения белков острой фазы воспаления приострых кишечных инфекциях 49
3.1. Особенности изменения белков острой фазывоспаления при разных типах диарей 49
3.2. Изменения белков острой фазы воспаления взависимости от тяжести и течения острых кишечныхинфекций разного типа 62
Глава 4. Нарушения нутритивного статуса у детей больныхострыми кишечными инфекциями 73
4.1. Клинико-патогенетические аспекты применения ORS-200 при острых кишечных инфекциях Y детей 96
Выводы 117
Гоактические рекомендации 118
Список ли тературы 119
- Материалы и методы исследований
- Особенности изменения белков острой фазывоспаления при разных типах диарей
- Изменения белков острой фазы воспаления взависимости от тяжести и течения острых кишечныхинфекций разного типа
- Клинико-патогенетические аспекты применения ORS-200 при острых кишечных инфекциях Y детей
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Острые кишечные инфекции (ОКИ) являются одной из самых актуальных проблем инфекционной патологии у детей в связи с широкой распространенностью и высоким риском развития состояний, представляющих непосредственную угрозу жизни. На протяжении последних лет в России ОКИ продолжают занимать важное место в инфекционной заболеваемости у детей, уступая только ОРВИ. Уровень заболеваемости острыми кишечными инфекциями в 2004 г. составил 1300 случаев на 100 тыс. детского населения. В литературе широко представлены работы по изучению этиологической структуры, патогенеза, клинических особенностей различных нозологических форм ОКИ, а также исследования по эффективности лечения. (Воротынцева Н.В., Мазанкова Л.Н. 2001., Учайкин В.Ф., Новокшонов А.А., 2003., Белобородов В.Б., Алятин Ю.С. , 2002., Боковой А. Г. с соавтр. 2002)
Однако многие аспекты этиопатогенеза, в том числе значение островоспалительных реакций в развитии различных синдромов нарушения нутритивного статуса, изучены недостаточно. Наибольший интерес в настоящее время представляет изучение проблемы питательной недостаточности при ОКИ, лежащей в основе развития нарушения нутритивного статуса и гипотрофии.
Известно, что в ответ на инфекционный агент в организме ребенка развивается комплекс физиологических реакций, направленных на локализацию очага воспаления и скорейшее восстановление нарушенных функций. Возникающая постагрессивная реакция сопровождается быстро развивающимися нарушениями обмена веществ, что приводит к развитию гиперметаболического ответа, росту энергопотребностей, белковым потерям, мышечному истощению и расстройствам иммунного статуса. Причины развития, диагностика и лечение недостаточности питания активно исследуются, начиная с 70-х годов XX столетия. При этом отмечено, что среди детей Азии и Африки была широко распространена первичная форма этого
синдрома, связанная с недостаточностью поступления питательных веществ в организм ребенка (Батюнина Н.Ф. с соавт., 1989; Apovian СМ. et al., 1990, Erinoso Н., 1993; Florencio Т.М., 2001; Ingenbleek Y., 2002). В дальнейшем была выделена вторичная форма недостаточности питания, развивающаяся при длительном пребывании детей в условиях стационара, что приводит к тяжелым расстройствам питания (Долецкий С.Я. с соавт., Рудмен Д., 1993; 1983; Seltzer М.Н. et al., 1981; Buzby G.P., 1991; Windsor J.A. , 1993). Критерии оценки состояния питания больных детей до настоящего времени недостаточно разработаны и научно обоснованы. Существующие классификации степени тяжести питательных расстройств, как правило, базируются на оценке величины отклонений фактической массы и роста ребенка от стандартных показателей. Вследствие этого нередко происходит запоздалая диагностика нутритивной недостаточности, когда она уже достигла тяжелой степени и трудно поддается коррекции (Долецкий С Л. с соавт., 1983; Луфт В.М., 1994; Котова СМ. с соавт., 1999; Мухина Ю.Г. с соавт., 2000; Ingenbleek Y, 2002). Анатомо-физиологические особенности детского организма диктуют необходимость подбора информативных методов, которые позволят быстро и объективно определить степень недостаточности питания тяжело больного ребенка и назначить своевременную, полноценную нутритивную поддержку, предотвратить развитие питательной недостаточности и помочь вывести больного из критического состояния. Нарушения метаболического фона снижают эффективность проводимых лечебных мероприятий, отрицательно влияют на продолжительность пребывания больных в стационаре.
Цель исследования.
Выявить особенности изменения белков острой фазы воспаления при острых кишечных инфекциях у детей и разработать показания для коррекции нутритивного статуса.
Задачи исследования.
Изучить динамику изменений белков острой фазы воспаления при ОКИ разной этиологии в возрастном аспекте.
Установить характер и частоту нарушения нутритивного статуса у больных ОКИ по соматометрическим показателям.
Сопоставить параметры нутритивного статуса с уровнем изменения белков острой фазы воспаления в зависимости от тяжести ОКИ.
Определить прогностическое значение изменения белков острой фазы воспаления для процессов восстановления нутритивного статуса в периоде реконвалесценции ОКИ и разработать показания для диетической коррекции белково-энергетической недостаточности при ОКИ у детей.
Научная новизна.
Впервые на основе сопоставления клинических, соматометрических и биохимических методов исследования дана прогностическая оценка течения заболевания и развития нутритивной недостаточности у детей раннего возраста с острыми кишечными инфекциями.
Доказано, что у детей первого года жизни по сравнению с детьми от года до 3-х лет в острый период ОКИ разной этиологии отмечено более выраженное снижение уровня тироксинсвязывающего преальбумина, что свидетельствует о глубине процессов катаболизма при среднетяжелых и тяжелых формах болезни у больных данной возрастной группы.
Впервые выявлено, что характер изменений белков острой фазы воспаления при тяжелой форме ОКИ инвазивного типа коррелирует с выраженностью интоксикации и длительностью диареи. Биохимическими критериями тяжести ОКИ являются снижение тироксинсвязывающего преальбумина и трансферрина в 2,5 и более раз. Повышение уровня орозомукоида в 4 раза является маркером воспалительного процесса в кишечнике при ОКИ инвазивного типа.
Установлено, что у детей с преморбидно нарушенным нутритивным статусом и нарастающей гипотрофией на фоне тяжелых форм острых кишечных инфекций в остром периоде отмечается снижение тироксинсвязывающего преальбумина в 3-3,5 раза, трансферрина в 3 раза, альбумина в 1,5 раза, что является прогностически неблагоприятным критерием для формирования более тяжелых форм питательной недостаточности.
Практическая ценность.
На основе проведенных исследований выявлены биохимические маркеры для ранней диагностики тяжелой формы ОКИ у детей до 3-х лет. Показано, что у детей с преморбидно нарушенным нутритивным статусом в остром периоде тяжелых форм острых кишечных инфекций, наиболее надежными и диагностически значимыми маркерами риска прогрессирования гипотрофии являются биохимические показатели крови, наиболее информативными среди них являются снижение тироксинсвязывающего преальбумина и трансферрина.
Определение лабораторных параметров развития питательных расстройств у больных ОКИ до появления соматометрических изменений дает возможность проводить раннюю коррекцию растворами для оральной регидратации с повышенной энергетической , ценностью и препаратами, активирующими метаболические процессы в организме.
Внедрение результатов исследования в практику.
Результаты настоящего исследования используются в работе 4 инфекционного отделения и ОРИТ ТДГБ г. Москвы. Материалы работы включены в семинары и лекции на кафедре Детских инфекционных болезней с курсом детской дерматовенерологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава и Отделения питания здорового и больного ребенка ГУ НЦЗД РАМН.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.
Материалы и методы исследований
Диагноз ОКИ выставлялся на основании комплекса анамнестических (анамнеза заболевания и эпидемиологического анамнеза) и клинико-лабораторных данных. иерсиниозным, псевдотуберкулезным эритроцитарными диагностикумами), ИФА и ПЦР на обнаружение антигенов рота- и аденовирусов в стуле; у части детей была выполнена в НИИ Эпидемиологии полимеразная цепная реакция для обнаружения в фекалиях ДНК микроорганизмов рода Salmonella spp., Shigella spp., Campylobacter spp. и РНК ротавируса. Форма (степень тяжести) заболевания определялась по общепринятым клиническим критериям в соответствии с этиологией ОКИ. Определение степени эксикоза проводилось по общепринятым клиническим критериям согласно приказу Минздрава СССР № 998 от 28.07.86т.(табл.5) Физикальное обследование больных проводилось ежедневно и заключалось в термометрии (утром и вечером), фиксации кратности рвоты и жидкого стула, частоты сердечных сокращений, оценке клинической степени эксикоза, а также с учетом выраженности интоксикации и инфекционного поражения ЖКТ.
Симптомы интоксикации включали головокружение, головную боль, слабость, гиподинамию, бледность, суборбитальный цианоз. Симптомы инфекционного поражения ЖКТ - тошноту, снижение аппетита, обложенность языка, боль в животе, метеоризм, урчание при пальпации живота; болезненность при пальпации эпи-, мезо- и гипогастрия; спазм сигмы, степень «разжижения» стула, снижение объёма стула; примеси зелени, слизи и крови в стуле; тенезмы). Детям проводилась инфузионная регидратирующая терапия, оральная регидратация, энтеросорбция, диетотерапия, антибактериальная, ферментотерапия в зависимости от типа диареи. Из сопутствующих заболеваний отмечались следующие - ОРВИ у 24(37,5%) детей, острые катаральные и гнойные отиты у 6 (9,4%) пациентов, острые пневмонии диагностированы у 3 (4,7%) больных, инфекция мочевой системы выявлена у 5 (7,8%) девочек. Все эти пациенты получали комплексную терапию по основному и сопутствующему заболеванию, консультировались специалистами, также им проводились дополнительные обследования (УЗИ почек и мочевого пузыря, рентген-контроль органов грудной клетки, посев мочи на флору, анализ мочи по Нечипоренко и др.)
Лабораторное клиническое обследование детей включало клинический анализ крови и биохимический анализ крови (общий белок, белковые фракции, калий, натрий), определение белков острой фазы воспаления (тироксинсвязывающий преальбумин, С-реактивный белок, трансферрин, орозомукоид). Забор крови проводился двукратно на протяжении лечения с интервалом около 7 дней. Концентрации белков сыворотки крови: альбумина (Алб.), транстиретина (ТТР), орозомукоида(ОРОЗ) , С- реактивного белка (СРБ), аг антитрипсина» (оц-АТ), определяли с: использованием полностью автоматического: биохимического анализатора «Synchron Сх5 Delta» (USA) в лаборатории, клинической биохимии ГУ Научный центр здоровья детей РАМН. Общий анализ крови выполнялся на гематологическом анализаторе «Abacus» (USA). Содержание в сыворотке крови общего белка белковых фракций, определяли с помощью электрофоретическойтсистемы фирмы «Pardgon» и; «Beckmann Coulter» (USA). 2.2.1:Оценка нутритиеногостатуса. Проводился; ежедневный контроль веса ребенка и калиперометрия (утром, натощак), согласно «Инструкции по оценке нутритивного статуса тяжело больных детей», разработанной; в НЦЗД РАМН профессором, д.мш; Боровик Т.Э с соавт, (2002): Степень недостаточности питания определяли в; соответствии с дефицитом массы тела. Оценка массы тела производилась в соответствии с дефицитом? по сравнению с возрастной «долженствующей» массой тела
Особенности изменения белков острой фазывоспаления при разных типах диарей
При анализе клинической картины у детей в зависимости от типа диареи было выявлено, что достоверных отличий между выраженностью и длительностью основных клинических симптомов между группами детей с осмотической и секреторной диареей не наблюдалось, а у пациентов с инвазивным типом диарей достоверно увеличение кратности рвоты в 2-2,5 раза и учащение стула в 1,4 раза по сравнению с другими группами. Длительность лихорадки также достоверно больше в группе с инвазивными диареями по сравнению с секреторными (р 0,05). При анализе изменений БОФ в зависимости от типа диарей было отмечено, что при инвазивном типе наблюдается снижение тироксинсвязывающего преальбумина в 1,5 раза (до 18,2±2,6 мг/дл), трансферрина в 1,3 раза (до 182,2±17,8 мг/дл), повышение орозомукоида в 4 раза (до 203,7±18,07 мг/дл.). Для секреторного типа характерно снижение тироксинсвязывающего преальбумина в 2 раза (до 13,64±1,3 мг/дл), трансферрина в 1,5 раза (до 163,16±10,8 мг/дл), альбумина до 3,8±0,13 мг/дл, повышение орозомукоида в 2,5 раза (до 122,04± 12,09 мг/дл). При осмотическом типе установлено снижение тироксинсвязывающего преальбумина в 1,7 раза (15,7±3,0 мг/дл), трансферрина в 1,4 раза (до 169,0±13,7 мг/дл), повышение орозомукоида в .1,9 раза (96,3±12,4 мг/дл).
Уровень СРБ при инвазивных диареях равен 8,4±1,5 мг/дл. и не отличается от нормы, но достоверно выше, чем концентрации СРБ при секреторных (1,9±0,3 мг/дл.) и осмотических (2,46±0,8мг/дл.) диареях. Уровень ОМ при инвазивных диареях так же был достоверно выше в 2 раза, чем при водянистых диареях. По возрасту дети были разделены на две группы - до 1 года 14 (21,88%) пациентов и от 1 года до 3-х лет 50 (78,12%) пациентов. При изучении характеристик диарей в возрастном аспекте, представленных на рис.4 видно, что у детей до 1 года жизни более часто встречался инвазивныи тип диареи (50%), тогда как среди старших детей чаще диагностировались секреторная (42%) и осмотическая (38%) диарея. Тяжелая форма ОКИ диагностирована у 5 (35,7%) детей до года, и у 9 (64,3%) пациентов старше года. В клинической картине острых кишечных инфекций в возрастном аспекте не было выявлено достоверных отличий (табл.9). Температурная кривая, кратность и длительность диареи и рвоты не имели выраженных отличий. Отмечалось только более длительное сохранение абдоминального синдрома у детей младшего возраста (3,0±1,4) по сравнению со старшей группой (2,0±1,4). В обеих группах достоверно понижены показатели ТФ — в 1,8 раза (129,9±19,0 мг/дл) у детей до года и в 1,3 раза (182,44±9,7 мг/дл) у детей старше года. Уровень альбумина достоверно ниже нормы в обеих возрастных группах в 1,3 раза. В 3 раза относительно нормы повышены концентрации ОМ в обеих группах (157,21±27,4 мг/дл и 147,98±11,85 мг/дл соответственно), а ТТР достоверно снижен в 2 раза (12,2 ±2,4 мг/дл) только в группе детей до года, что объясняется более быстрыми обменными процессами и большим риском формирования недостаточности питания. При сравнении показателей этих возрастных групп между собой отмечено достоверное снижение в 1,4 раза уровня ТТР в группе детей до года по сравнению с группой от года до 3-х лет (12,2±2,4 и 16,96±1,5 мг/дл соответственно), что также свидетельствует о более выраженном катаболизме обменных процессов у детей до года при ОКИ. Также проведено сравнение изменений БОФ в зависимости от периода заболевания ОКИ с учетом возраста. Оценивая полученные данные (табл.11), можно сказать, что достоверных отличий между концентрациями БОФ у детей разных возрастных групп в динамике заболевания не выявлено.
Изменения белков острой фазы воспаления взависимости от тяжести и течения острых кишечныхинфекций разного типа
Таким образом, при острых кишечных инфекциях у большинства детей (87,5%) независимо от этиологии отмечаются изменения белков острой фазы воспаления, характеризующиеся снижением ТТР и повышением орозомукоида. Высокая концентрация орозомукоида (в 4 раза) у больных с инвазивным типом диареи по сравнению с водянистыми диареями, является более чувствительным маркером воспалительных процессов в кишечнике, чем показатели СРБ. Выявленное выраженное снижение уровня ТТР у детей первого года жизни, вне зависимости от формы и типа ОКИ подтверждает данные о более интенсивных процессах катаболизма в данной возрастной группе. 3.2. Изменения белков острой фазы воспаления в зависимости от тяжести и течения ОКИ разного типа. В исследование включены дети со среднетяжелой формой ОКИ 49 (76,6%) и тяжелой 15 (23,4%) больных соответственно. Среди 49 детей со среднетяжелой формой ОКИ детей до 1 года 9 (18,4%), от 1 года до 3-х лет 40 (81,6%) человек. Тяжесть состояния обуславливалась умеренно выраженными симптомами интоксикации, эксикозом I—II степени. Инвазивный тип диареи у 17 (34,7%) — 3 ребенка перенесли сальмонеллез, по 1 человеку— эшерихиоз (ЭГЭ 026) и шигеллез. У остальных детей острая кишечная инфекция неустановленной этиологии - осмотический тип диареи у 11 (22,4%), а секреторный у 21 (42,9%) ребенка (рис 5): Рис 5. Распределение по типам диарей у детей со среднетяжелой формой ОКИ. Тяжелая форма заболевания установлена у до 5 (33,3%) человек до года, и от года до 3-х лет у 10 (66,7%). Распределение по типам диарей показано на рис 6: У 9 (60%) из 15детей с тяжелыми формами ОКИ диагностирован инвазивный тип диареи, из них у 3 (33,3%) детей подтвержденный лабораторно сальмонеллез, у остальных 6 (66,7%) пациентов с инвазивной диареей этиология не расшифрована. У 4 пациентов (26,7%) секреторный тип диареи, а 2 ребенка (13,3%) перенесли ротавирусный гастроэнтерит. Состояние 12 детей на момент поступления было тяжелым, за счет токсикоза и эксикоза 11-ТИ степени. 3 больных поступило в ОИР, минуя приемное отделение, с диагнозом ИТШ 1-Пстепени.
Проведено сравнения концентраций БОФ в зависимости от тяжести заболевания (табл. 21). р1 - статистическая достоверность по сравнению с контрольной группой р 0,001 р2 - статистическая достоверность по сравнению с контрольной группой р=0,002 - статистическая достоверность между группами р 0,001 - статистическая достоверность между группами р=0,002 Уменьшение ТТР в I группе в 2,3 раза (11,46±2,01 мг/дл) относительно контроля и во II группе в 1,5 раза (17,28±1,57 мг/дл), достоверны, так же у больных I и II группы достоверно снижены показатели трансферрина (120,6±16,7 мг/дл. и 186,3±9,67 мг/дл соответственно), достоверно повышены показатели орозомукоида в обеих группах (169,6±15,0 мг/дл у детей с тяжелой формой и 143,97=ЫЗ,0 мг/дл со среднетяжелой формой). Концентрации альбумина и СРБ достоверно не изменялись по сравнению с контрольной группой. Однако при сравнении этих показателей в группах ОКИ с разной степенью тяжести ТФ достоверно понижен у детей с тяжелой формой (р=0,002), а также достоверно 3-х кратное повышение СРБ у тяжелых больных (р 0,001), хотя по средним показателям его данные не превышают норму Как видно на рис,7 повышение СРБ отмечается у 6 из 15 больных с тяжелой формой ОКИ.
Клинико-патогенетические аспекты применения ORS-200 при острых кишечных инфекциях Y детей
Состояние средней тяжести. Т 38,1. Частота дыхания 38-40 в минуту, ЧСС 130 в минуту. Кожные покровы бледные, выражен мраморный рисунок. Тургор тканей слегка снижен. Видимые слизистые влажные. Язык влажный, обложен бело-серым налетом у корня. Ринит. Зев умеренно гиперемирован. Сухой кашель. В легких жестковатое дыхание, свистящие сухие хрипы по всем полям. Перкуторно - коробочный звук. Тоны сердца ясные, ритм правильный. Живот подвздут, при пальпации мягкий, болезненный в нижних отделах, урчание по ходу петель кишечника. Печень, селезенка не увеличены. Стул жидкий с примесью зелени 1 раз: Диурез сохранен. Очаговой и менингеальной симптоматики нет. Массо-ростовые показатели в пределах возрастной нормы. При поступлении ребенка в стационар тяжесть состояния была обусловлена дыхательной недостаточностью,купированной с помощью инфузионной терапии и бронходилятирующих препаратов. Однако со второго дня пребывания в стационаре наросли симптомы интоксикации, участился стул до 20 раз в сутки с примесью слизи, зелени, последние порции скудные с прожилками крови, появилась многократная рвота. Т до 39,4. Девочка вялая, стонет. Тургор снижен. Большой родничок запавший. Аппетит снижен. Катаральные явления мало выражены. В легких жесткое дыхание, хрипов нет. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. Живот подвздут, при пальпации ребенок беспокоен. Печень +2+2+средняя треть, селезенка не пальпируется. Стул многократный, жидкий с примесью слизи, зелени, в некоторых порциях прожилки крови. Диурез снижен. Очаговой и менингиальной симптоматики нет. Лихорадка 39,4 -38,5 сохранялась до 13 дня болезни, затем 2 дня субфебрильная температура и с 15-го дня болезни - нормальная. Выраженный кишечный синдром в виде стула до 40-50 раз в сутки с примесью слизи, зелени, крови был в течение 2-3-х дней с постепенным урежением и приобретением калового характера. Патологические примеси исчезли к 16 дню болезни, стул кашицеобразный. С 19 дня заболевания стул нормализовался. Во время заболевания, несмотря на проводимое лечение, отмечалось постепенное снижение веса, которое сохранялось при нормализации клинической картины. Дефицит веса составил 21% (потеря 1,7 кг., данные калиперометрии в пределах 5-Ю перцентеля) При обследовании в общем анализе крови отмечался лейкоцитоз до 12 109 с палочкоядерным сдвигом, ускорение СОЭ до 21 мм/час, остальные анализы крови и мочи без патологических изменений. При биохимическом обследовании в крови, взятом на 3 день болезни выявлены сниженные показатели общего белка (5,2г/л.), альбумина (2,6мг/дл.), уровня ТТР до 5 мг/дл., и ТФ до 87,0 мг/дл., значительное повышение ОМ (201 мг/дл.) и СРБ (20 мг/л.), что свидетельствовало о выраженных воспалительных изменениях в кишечнике и формировании белковой недостаточности. Анализ кала на АГ ротавируса от 24.11— отрицательно, анализ кала на кишечную группу от 24.11, 9.12 — выделена Salmonella typhimurium группы В. Осмотр хирурга 25.11, 29.11 - данных за острую хирургическую патологию нет. УЗИ органов брюшной полости 27.11— мезаденит, гепатоспленомегалия. КЩС 27.11. рН 7,41, BE -2,6.
Лечение: 1. оральная регидратация, 2.инфузионная терапия глюкозо-солевыми растворами с коррекцией К+ из расчета 120 мл/кг., 3. Смекта 1п в сутки дробно, 4. Реополиглюкин, альбумин 5 % внутривенно, капельно, 5. гентамицин per os 30 мг х 3 раза в день, 6. амикацин 85 мг/сут., внутривенно, струйно, 7. Сальмонеллезный бактериофаг 5,0 х 3 раза в день, 8. питание: Фрисовом, с 28.11 — Мамекс безлактозный., 9. симптоматическое лечение.
При контрольных обследованиях патологии в общих анализах крови и мочи не выявлено, однако сохраняются изменения биохимических показателей с тенденцией к нормализации: сниженные концентрации альбумина (3,0 мг/дл.), уровня ТТР до 24 мг/дл., и ТФ до 162,0 мг/дл., повышение ОМ (177,0 мг/дл.). СРБ в пределах нормы (5 мг/л.). Однако уровень общего белка еще больше снизился, что указывает на большие потери и медленное восстановление белкового запаса в организме.
На фоне проводимого лечения состояние ребенка с положительной динамикой. Температура нормализовалась, кишечный синдром купирован, аппетит восстановился, однако, за время болезни потеря веса составила 21%. С выздоровлением в удовлетворительном состоянии ребенок выписан домой 11.12.2003г. Прибавка в весе на день выписки - 100 грамм. Даны рекомендации по продолжению лечебного питания (обогащенные белком смеси). При осмотре на катамнезе через 4 месяца соматометрические показатели в норме. Питание полностью адаптировано к возрасту.
Определенный интерес представляет изучение в динамике уровня изменений БОФ у детей в зависимости от нутритивного статуса.
При динамическом наблюдении было выявлено, что статистически достоверных отличий в изменениях показателей БОФ у детей с нормальными соматометрическими показателями в периоде выздоровления нет (табл.49). Сохраняется достоверное снижение относительно нормы альбумина в пределах 3,92±0,1 мг/дл , а данные ОМ практически не изменяются (146,8±18,5 мг/дл в остром периоде и 145,4±18,1 мг/дл в периоде выздоровления). Значения ТТР и ТФ приближаются к контрольной группе, но достоверной разницы не выявлено.
