Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления об инфекции мочевой системы у детей и медиаторах воспаления ифиброгенеза. (обзор литературы).
Глава 2. Методы и объем исследований
Глава 3. Медиаторы воспаления и фиброгенеза у детей с инфекцией мочевой системы .
Глава 4. Особенности формирования онтогенетического максимума продукции цитокинов при инфекции мочевой системы у детей .
Глава 5. Обсуждение результатов исследования
Выводы
- Современные представления об инфекции мочевой системы у детей и медиаторах воспаления ифиброгенеза. (обзор литературы).
- Медиаторы воспаления и фиброгенеза у детей с инфекцией мочевой системы
- Особенности формирования онтогенетического максимума продукции цитокинов при инфекции мочевой системы у детей
Введение к работе
' Ежегодные популяционные исследования свидетельствуют о
неуклонном нарастании частоты ИМС в детском возрасте. Среди детей'
I раннего возраста (первых трех лет жизни) эта патология встречается чаще,
чем острая респираторная инфекция (5, 27,41,57,86,133,148,). Развитие заболевания возможно даже у новорожденных (97,123). При этом более чем у трети больных первого года жизни (36,4%) после первого эпизода ИМС отмечаются признаки деструкции почечной паренхимы.
Исследованиями последних лет установлено участие ряда биологически
активных соединений в развитии нефропатий у детей (36,47,99,141). В
настоящее время интерес исследователей все больше привлекают цитокины,
і факторы роста, оксид азота, способствующие возникновению
воспалительной реакции и влияющие на процессы клеточной пролиферации. Считается, что именно эти соединения непосредственно участвуют в процессе фиброгенеза, определяя степень нефросклероза (127, 129, 131).
Причины происходящих в почках изменений широко обсуждаются в литературе, но до настоящего времени однозначного ответа на этот вопрос не получено. Не определены критерии ранней диагностики и возможности обратного развития инфильтративно-воспалительных процессов в почечной паренхиме, что особенно важно у детей первого года жизни.
Все выше сказанное обусловило необходимость изучения инфекции
мочевой системы у детей раннего возраста с точки зрения влияния
медиаторов воспаления и факторов роста на активность воспалительного
, процесса в почках и степень прогрессировать нефропатий.
і Исходя из этого, была сформулирована цель исследования: определить
изменения продукции медиаторов воспаления и фиброгенеза при инфекции мочевой системы у детей первых месяцев жизни для оптимизации
' диагностики и лечения.
Были поставлены следующие задачи исследования:
Определить клинические особенности и параклинические проявления инфекции мочевой системы у детей первых месяцев жизни
Выявить изменения продукции оксида азота, фактора некроза опухоли-а, интерлейкинов- 6 и 10 у детей первых месяцев жизни с инфекцией мочевой системы.
Определить динамику образования трансформирующего фактора роста-Р у детей первых месяцев жизни с инфекцией мочевой системы.
Определить особенности возрастной динамики выработки медиаторов воспаления и фиброгенеза у детей с инфекцией мочевой системы.
Научная новизна:
Впервые с использованием современных методов исследования проведено комплексное изучение системы медиаторов воспаления и фиброгенеза у детей первых месяцев жизни с инфекцией мочевой системы.
Доказано, что в развитии и прогрессировании воспалительного процесса в мочевой системе у грудных детей существенное значение имеют изменения продукции про- и противовоспалительных цитокинов, трансформирующего фактора роста-р и оксида азота. При этом выявлено, что повышение продукции медиаторов воспаления и трансформирующего фактора роста-Р зависит от выраженности нарушений уродинамики.
Впервые установлено, что значимое увеличение эндогенного образования медиаторов воспаления у детей с инфекцией мочевой системы на фоне нарушений уродинамики свидетельствует о выраженности инфильтративно-воспалительных изменений в почках.
Выделена группа больных высокого риска по развитию и прогрессированию хронического пиелонефрита, к которой относятся дети с инфекцией мочевой системы без нарушений уродинамики, отличающиеся
неблагоприятным анамнезом, тяжелым началом заболевания и выраженным повышением эндогенной продукции фактора некроза опухоли-а, интерлейкинов-6 и -10, оксида азота и трансформирующего фактора роста-р.
Впервые с использованием методов математического моделирования
проведен анализ формирования онтогенетического максимума продукции
цитокинов, как медиаторов воспаления и фиброгенеза, у детей первых
месяцев» жизни с инфекцией мочевой системы. Установлено смещение
эмпирического возраста максимума выработки цитокинов,
трансформирующего фактора роста-Р и оксида азота у больных с инфекцией мочевой системы в более ранний возраст, что указывает на возможное приближение периода деструктивных и инволютивных процессов в почках при их инфекционном поражении. Показано, что наиболее выраженный сдвиг онтогенетического максимума продукции цитокинов выявлен у детей с нарушениями--уродинамики и у больных без уродинамических изменений, но отличающихся существенными изменениями продукции цитокинов.
Эмпирически доказана» высокая предрасположенность больных без нарушений уродинамики с существенными изменениями системы медиаторов воспаления к прогрессированию> фиброгенеза и хронического воспалительного процесса в органах мочевой системы.
Практическая значимость:
Показатели эндогенной продукции и содержания в моче медиаторов воспаления и трансформирующего фактора роста- р могут быть использованы в качестве дополнительных диагностических критериев формирования и прогрессирования хронического воспалительного процесса в органах мочевой системы у детей.
Установленные особенности анамнеза жизни и болезни, начала и течения инфекции мочевой системы у детей, могут быть использованы в
качестве дополнительных факторов прогнозирования риска формирования нефропатии и предрасположенности к фиброгенезу.
Детям с инфекцией мочевой системы, протекающей без нарушений уродинамики, на фоне неблагоприятного акушерского анамнеза и тяжелого начала заболевания рекомендуется проводить углубленное клинико-лабораторное обследование анатомо-функционального состояния органов мочевой системы для своевременной коррекции выявленных нарушений.
Внедрение результатов исследования:
Результаты проведенных исследований внедрены в лечебную практику нефрологических отделений Морозовской детской городской клинической больницы г. Москвы и ГУ Научного центра здоровья детей РАМН,, используются в материалах лекций и практических занятий для студентов, интернов и ординаторов Российского государственного медицинского университета.
Основные положения диссертации обсуждены
на научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» (Москва 2005г.), на X конгрессе педиатров России «Актуальные вопросы педиатрии» (Москва 2006г.), на^ научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» (Москва 2006 г.), на заседании детского нефрологического творческого объединения (Москва 2006г.), на XIV международном конгрессе педиатрической нефрологической ассоциации (Будапешт, Венгрия 2007).
Современные представления об инфекции мочевой системы у детей и медиаторах воспаления ифиброгенеза. (обзор литературы).
Согласно классификации МКБ-10 под инфекцией мочевой системы (ИМС) следует подразумевать воспалительный процесс в мочевой системе без специального указания на этиологию и локализацию. Это понятие объединяет инфекцию мочевыводящих путей и пиелонефрит, представляющий собой неспецифическое, острое или хроническое микробное воспаление в интерстиции и чашечно-лоханочной системе почек с вовлечением в патологический процесс канальцев, кровеносных и t лимфатических сосудов. /
Ежегодные популяционные исследования свидетельствуют о ( неуклонном нарастании частоты ИМС в детском возрасте. Среди детей раннего возраста (первых трех лет жизни) эта патология встречается чаще, чем острая респираторная инфекция (2,41,87,110). Развитие заболевания возможно у новорожденных (97,123). При этом особое внимание следует обращать на детей, рожденных от матерей, страдающих пиелонефритом. Наследственная предрасположенность к развитию аномалий органов мочевой системы, возможность внутриутробного инфицирования, I вероятность тератогенного влияния на плод как самого почечного заболевания беременной, так и лекарственных препаратов для лечения обострения ИМС предрасполагает к раннему развитию воспалительного процесса в мочевой системе ребенка (5,149).
1 Результаты исследований Schlager Т. и Jakobsson В. и соавт. I свидетельствуют о существенном влиянии возраста и пола больных на s распространенность ИМС. Так, у недоношенных детей признаки инфекции мочевой системы определялись в 2,9%, у доношенных - всего в 0,7% случаев (86,134). Среди новорожденных и детей первого года жизни ИМС в 3 раза чаще выявляется у мальчиков. После года признаки воспалительного процесса в мочевой системе встречаются у мальчиков и девочек с равной вероятностью. В дошкольном возрасте и далее инфекция мочевой системы в 10-20 раз чаще выявляется у девочек (35). Рецидивирующее течение ИМС встречается у 25% детей первого года жизни независимо от пола. В последующем обострения болезни у мальчиков старше 1 года происходят относительно реже по сравнению с девочками, в большинстве своем страдающими рецидивирующим течением ИМС, что обусловлено особенностями строения нижних мочевых путей (41,89; 134). До эры антибиотиков смертность от инфекции мочевой системы составляла более 20%. В настоящее время осложнения ИМС в остром периоде у детей практически отсутствуют за исключением пациентов первого года жизни, у которых возможна генерализация инфекции (56,76). — Важным фактором, способствующим развитию инфекции мочевош системы, является периуретральная колонизация. Периуретральная флора, представленная, в основном, Гр «-» бактериями, обусловливает спектр1 микроорганизмов, - преимущественно вызывающих инфекцию мочевыводящей системы у детей раннего возраста: Escherichia coir -40-60-90%, Klebsiella-7-20%, Proteus mirabilis-9-16%. Грамположительная кокковая флора (энтерококки, стафилококки, стрептококки) определяется в 10-20% случаев при симптоматической бактериурии. Нередко встречаются ассоциации микроорганизмов ( E.coli +Proteus, E.coli+Klebsiella, E.coli + Entorococci); вирусная инфекция (аденовирусы, энтеровирусы Коксаки В и др.) (3,19,27,28,84).
В подавляющем большинстве случаев инфицирование происходит по так называемому восходящему пути - с проникновением микроорганизмов через уретру. На долю гематогенного пути инфицирования приходится небольшое число случаев ИМС у новорожденных со сниженным иммунитетом, а также распространение отдельных микроорганизмов — Mycobactertium tuberculosis, Salmonella, Staph, aureus и отдельных грибковых штаммов. Убедительных доказательств лимфогенного пути инфицирования не имеется.
Микроорганизмы также могут проникать в мочевой пузырь, минуя уретру, путем так называемой транслокации из кишечника. Как правило, это штаммы с высоким уропатогенным потенциалом, не встречающие на своем пути адекватного иммунобиологического барьера или вызывающие нарушение микроциркуляции в почечной паренхиме с последующим вторичным ослаблением иммунобиологической защиты как в целом, так и in situ (1).
Развитию воспалительного процесса в мочевых путях в норме препятствует ряд защитных факторов: гидрокинетический клиренс (144); плёнка гликозаминогликана, покрывающая уроэпителий (48); секреторный-иммуноглобулин А, более высокий уровень в моче которого определяется у детей на грудном вскармливании (88,103).
Однако следует отметить, что дети раннего и дошкольного возраста отличаются несовершенством механизмов защиты органов мочевой системы. Так, до 4-5 летнего возраста, т.е. до окончательного установления коркового контроля над функцией мочевого пузыря, дети физиологически неспособны полностью опорожнить мочевой пузырь. Неполное опорожнение мочевого пузыря наблюдается в результате хронических запоров, часто встречающихся при дисбиозе кишечника. Определенные антимикробные свойства присущи моче за счет высокой осмолярности, кислой реакции, высокого содержания мочевины и органических кислот. Эти свойства отсутствуют у грудных детей, вызывая повышенную восприимчивость к ИМС (19,32).
Медиаторы воспаления и фиброгенеза у детей с инфекцией мочевой системы
Согласно законам общей патологии в ответ на повреждение (механическое или инфекционное) клетки вырабатывают, комплекс вазоактивных, про- и противовоспалительных, просклеротических и проапоптозных медиаторов. Регуляция межклеточных взаимодействий, контроль над правильностью и адекватностью биохимических реакций, происходящих при этом, осуществляется генами, кодирующими синтез множества указанных биологически активных соединений и их рецепторов Нарушение структуры гена может приводить к дисбалансу систем разнонаправленного действия (например, про- и противовоспалительных) и возможности"формирования очага склерозирования ткани (25,39,42).
При длительном повреждении ткани происходит значительное накопление в крови агрессивных соединений (гуморальных медиаторов воспаления), оказывающих влияние как, непосредственно, на клетки органа-мишени, так и на основные клеточные элементы воспаления, привлекая их в очаг альтерации. В почке они представлены мезангиальными, проксимальными тубулярными клетками, а также макрофагами (моноцитами), фибробластами и миофибробластами (7,10,37,38).
Последние годы внимание исследователей все больше привлекают системы биологически активных соединений (цитокины, гуморальные факторы роста, оксид азота), влияющие на возникновение воспалительной реакции; процессы клеточной пролиферации и осуществляющие эндогенную иммунорегуляцию. Считается, что именно эти соединения непосредственно участвуют в процессе фиброгенеза, определяя степень нефросклероза (14,47,73,.75,80).
Термин «цитокины» был предложен S. Cohen в 1974 г. Это небольшие белково-пептидные информационные молекулы. Они регулируют межклеточные и межсистемные взаимодействия, определяют выживаемость клеток, стимуляцию или подавление их роста, дифференциацию, функциональную активность и апоптоз (22,25,49,75). Они обеспечивают согласованность действия иммунной, эндокринной и нервной систем в нормальных условиях и в ответ на патологические воздействия. Цитокины активны в очень малых концентрациях. Их биологический эффект на клетки реализуется через взаимодействие со специфическим рецептором, локализованным на клеточной цитоплазматической мембране (4,31,25). Образование и секреция цитокинов происходит кратковременно и строго регулируется. Все цитокины, а их в настоящее время известно более 30, по структурным особенностям и биологическому действию делятся на несколько самостоятельных групп (31,37, 75). \_ По механизму действия цитокины можно объединить в следующие группы: (40,55,60). провоспалительные, обеспечивающие мобилизацию воспалительного ответа; \ противовоспалительные, ограничивающие развитие воспаления; регуляторы клеточного и гуморального иммунитета - естественного или специфического, обладающие собственными эффекторными функциями (противовирусными, цитотоксическими).
Спектры биологических активностей цитокинов в значительной степени перекрываются: один и тот же процесс может стимулироваться в клетке более чем одним цитокином. Во многих случаях в действиях цитокинов наблюдается синергизм (8,4,25, 79,109).
Цитокины - антигеннеспецифические факторы. Поэтому специфическая диагностика инфекционных, аутоиммунных и аллергических заболеваний с помощью определения уровня цитокинов невозможна. Но определение их концентрации в крови даёт информацию о функциональной активности различных типов иммунокомпетентных клеток; о тяжести воспалительного процесса, его переходе на системный уровень и о прогнозе заболевания.
Действие цитокинов тесно связано с физиологическими и патофизиологическими реакциями организма. При этом происходит модуляция как локальных, так и системных механизмов защиты. Одной из важнейших функций системы цитокинов- является обеспечение согласованного действия иммунной, эндокринной и нервной системы в ответ на стресс. Усиление продукции определённых цитокинов воспаления или факторов, стимулирующих рост лимфоцитов, может лежать в основе некоторых заболеваний. В то же время снижение уровня ряда цитокинов также способно провоцировать заболевание (3,10,47,51,53).
Одним из важных регуляторов множества патофизиологических процессов является фактор некроза опухоли (ФНО-а) или лимфотоксин (4,25,32,50,140,141).
Его название обусловлено противоопухолевым действием цитокина и связанно с геморрагическим некрозом. Однако этим спектр действий данного фактора не ограничивается. Существует три основных направления действия фактора некроза опухоли (2,49).
Особенности формирования онтогенетического максимума продукции цитокинов при инфекции мочевой системы у детей
Проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 80 больных детей в возрасте от 1 до 6 месяцев с инфекцией мочевой системы (55 мальчиков и 25 девочек- 68 и 32% соответственно) (табл.1).
По степени выраженности анатомо-функциональных нарушений почек и мочевых путей больные были распределены в 2 группы (рис 2.1.): 1-ю группу (п=57) составили дети с ИМС без нарушений уродинамики (39 мальчиков и 18 девочек). 2-ю группу (п=23, 16 мальчиков и 7 девочек) составили дети с ИМС и нарушениями уродинамики (гидронефроз, пузырно-мочеточниковый рефлюкс). Референтную группу составили 17 детей в возрасте от 1 месяца до Ігода без инфекции мочевой системы с минимальными проявлениями внутриутробной гипоксии. Более 60% всех больных находились на смешанном или искусственном вскармливании.
У большинства детей с ИМС ( 70% больных обеих групп) при поступлении преобладали явления общеинфекционного токсикоза: лихорадка, беспокойство, нарушение сна, снижение аппетита, диспепсические явления.
В 9-ти% случаев аномалии строения органов мочевой системы были обнаружены эхографически внутриутробно (пиелоэктазия, удвоение собирательной системы).
Однако, более четверти больных обеих групп было обследовано в связи со случайно выявленными изменениями в анализах мочи при плановом осмотре в поликлинике в 1 месяц и в 3 месяца. При этом состояние детей оставалась удовлетворительным, отсутствовали признаки инфекционного токсикоза.
Больные поступали для обследования с различными направляющими диагнозами. Преобладали диагнозы: инфекция мочевой системы-40% и острый пиелонефрит-30%. В 20% случаев предполагалось течение острой респираторной вирусной инфекции, в 5 % случаев - вульвит или баланит. На долю аномалий развития мочевой системы и других диагнозов, не связанных с патологией органов мочевой системы (отит, бронхит, нейротоксикоз, гипотрофия, дисбактериоз и др) пришлось 3 и 2% соответственно (рис.2.2.)
До начала лечения активность воспалительного процесса в мочевых путях у большинства детей с пиелонефритом характеризовалась явлениями интоксикации (лихорадка до 39 С, снижение аппетита, диспепсические явления), выраженной лейкоцитурией, истинной бактериурией, представленной преимущественно кишечной палочкой.
Показатели гемограммы (лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом, ускорение СОЭ) и биохимический состав крови (диспротеинемия, СРБ, серомукоид) соответствовали выраженности и степени тяжести воспалительного процесса в почках.
На основании антибиотикограммы больным назначалась антибактериальная терапия. В большинстве случаев применялись антибиотики групп цефалоспоринов и аминогликозидов.
После достижения клинического выздоровления и нормализации лабораторных показателей детям проводилось рентгеноурологическое обследование согласно общепринятому стандарту (Приказ №151 МЗ РФ от мая 1998 г. «О временных отраслевых стандартах объема медицинской помощи детям»).
По данным цистоуретрографии и внутривенной урографии у 16 детей из 23 с нарушениями уродинамики (2-я группа) выявлен пузырно-мочеточниковый рефлюкс 2-3 степени (рис. 2.3). Двое больных страдали рефлюксирующим мегауретером и гидронефрозом (рис.2.4 и 2.5). У 4 детей выявлен односторонний гидронефроз. У одного ребенка определен рефлюксирующий мегауретер в верхнюю собирательную систему удвоенной почки с деструкцией верхнего сегмента.
![Роль адгезивности грамотрицательных бактерий и процессов свободнорадикального окисления в развитии инфекции мочевой системы у детей группы риска [Электронный ресурс]](/i/i/4305/188039.png "Роль адгезивности грамотрицательных бактерий и процессов свободнорадикального окисления в развитии инфекции мочевой системы у детей группы риска [Электронный ресурс] Беликова Елена Эдуардовна")
![Клинико-микробиологические критерии диагностики инфекции мочевой системы у детей [Электронный ресурс]](/i/i/4283/185890.png "Клинико-микробиологические критерии диагностики инфекции мочевой системы у детей [Электронный ресурс] Вострикова Марина Викторовна")
