Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления о внутриутробной инфекции (обзор литературы) 14
1.1. 1.2. 1 .13..1. Актуальность изучения проблемы внутриутробной инфекции 14
1.4. 1.5. 1 .16..2. Этиология и основные механизмы реализации внутриутробной инфекции 15
1.7. 1.3. Особенности клинической картины у новорожденных и основные методы диагностики внутриутробной инфекции 19
1.8. 1.4. Роль вирусов семейства Herpesviridae в структуре внутриутробной инфекции 22
1.4.1. Эпидемиология неонатального герпеса и врожденной цитомегаловирусной инфекции 26
1.4.2. Патогенез неонатального герпеса и врожденной цитомегаловирусной инфекции 29
1.4.3. Особенности клинической картины врожденной герпетической и цитомегаловирусной инфекции 32
1.4.4. Особенности лабораторной диагностики врожденной герпетической и цитомегаловирусной инфекции 35
1.4.5. Современные подходы к лечению герпетической
и цитомегаловирусной инфекции 38
1.5. Профилактика внутриутробной инфекции 40
Глава 2. Материалы и методы исследования 42
2.1. Общая клиническая характеристика детей, включенных в исследование 42
2.2. Характеристика методов исследования 45
2.2.1. Методы клинического исследования 47
2.2.2. Методы оценки состояния специфического гуморального иммунитета 47
2.2.3. ПЦР-диагностика 50
2.2.4. Инструментальные методы исследования 50
2.2.5. Лабораторная диагностика 51
2.2.6. Комплексная оценка состояния здоровья детей . 51
2.3. Методы статистической обработки данных 54
Глава 3. Характеристика специфического гуморального иммунитета к герпетическим инфекциям (цитомегаловирусной и герпесвирусной 1 и 2 типов) у новорожденных детей 54
3.1. Характеристика факторов риска реализации внутриутробной инфекции у обследованных детей 54
3.2. Характеристика клинических проявлений у обследованных детей 58
3.3. Характеристика специфического гуморального иммунитета к герпетическим инфекциям (цитомегаловирусной и герпесвирусной 1 и 2 типов) у матерей при первичном обследовании детей 62
3.3.1. Характеристика специфического гуморального иммунитета к цитомегаловирусу у матерей при первичном обследовании детей 63
3.3.2. Характеристика специфического гуморального иммунитета к вирусу простого герпеса 1 и 2 типов у матерей при первичном обследовании детей 64
3.4. Характеристика специфического гуморального иммунитета к герпетическим инфекциям (цитомегаловирусной и герпесвирусной 1 и 2 типов) при первичном обследовании детей 66
3.4.1. Характеристика специфического гуморального иммунитета к цитомегаловирусу при первичном обследовании детей 66
3.4.2. Характеристика специфического гуморального иммунитета к вирусу простого герпеса 1 и 2 типов
при первичном обследовании детей 69
Глава 4. Особенности становления специфического гуморального иммунитета к герпетическим инфекциям (цитомегаловирусной, герпесвирус-ной 1 и 2 типов) у детей на первом году жизни в зависимости от срока инфицирования 73
4.1. Особенности антителообразования к цитомегаловирусу и вирусу простого герпеса 1 и 2 типов в динамике к 3 меся цам жизни . 73
4.1.1. Особенности антителообразования
к цитомегаловирусу в динамике к 3 месяцам жизни 73
4.1.2. Особенности антителообразования к вирусу простого герпеса 1 и 2 типов в динамике к 3 месяцам жизни 77
4.2. Особенности антителообразования к цитомегаловирусу и вирусу простого герпеса 1 и 2 типов в динамике к 6 меся цам жизни 79
4.2.1. Особенности антителообразования к цитомегаловирусу в динамике к 6 месяцам жизни 79
4.2.2. Особенности антителообразования к вирусу простого герпеса 1 и 2 типов в динамике к 6 месяцам жизни 82
4.3. Особенности антителообразования к цитомегаловирусу и вирусу простого герпеса 1 и 2 типов в динамике к 1 году 83
4.3.1. Особенности антителообразования к цитомегаловирусу в динамике к 1 году
4.3.2. Особенности антителообразования к вирусу простого герпеса 1 и 2 типов в динамике к 1 году 85
4.4. Состояние специфического гуморального иммунитета к цитомегаловирусу у матерей в послеродовый период в зависимости от срока инфицирования детей 86
4.5. Анализ клинических проявлений у детей в периоде новорожденности в зависимости от срока инфицирования цитомегаловирусом 88
4.6. Анализ частоты реализации риска внутриутробной инфекции и распространенность ранней постнатальной цитомегаловирусной инфекции у детей на первом году жизни 92
Глава 5. Комплексная оценка состояния здоровья детей в возрасте 1 года в зависимости от срока инфицирования и динамики показателей специфического гуморального иммунитета к герпетическим инфекциям (цитомегаловирусной и герпесвирусной 1 и 2 типов) на первом году жизни 100
5.1. Комплексная оценка состояния здоровья детей в возрасте 1 года в зависимости от срока инфицирования и динамики показателей специфического гуморального иммунитета к цитомегаловирусной инфекции на первом году жизни 100
5.1.1. Оценка показателей нервно-психического развития детей на первом году жизни в зависимости от срока инфицирования и динамики антителообразования к цитомегаловирусной инфекции 100
5.1.2. Оценка показателей физического развития детей на первом году жизни в зависимости от срока инфицирования и динамики антителообразования к цитомегаловирусной инфекции 104
5.1.3. Оценка резистентности детей в возрасте 1 года в зависимости от срока инфицирования и динамики антителообразования к цитомегаловирусной инфекции 106
5.2. Комплексная оценка состояния здоровья детей в возрасте 1 года в зависимости от динамики показателей специфического гуморального иммунитета к вирусу простого герпеса 1 и 2 типов на первом году жизни 118
5.3. Анализ влияния различных факторов на показатели нервно-психического, физического развития и резистентности 119
5.4. Современные подходы к ведению детей с высоким риском реализации внутриутробной инфекции на первом году жизни в зависимости от активности инфекционного процесса и срока инфицирования цитомегаловирусом 125
Заключение 129
Выводы 148
Практические рекомендации 151
Список сокращений
Список литературы
- Эпидемиология неонатального герпеса и врожденной цитомегаловирусной инфекции
- ПЦР-диагностика
- Характеристика специфического гуморального иммунитета к цитомегаловирусу у матерей при первичном обследовании детей
- Особенности антителообразования к вирусу простого герпеса 1 и 2 типов в динамике к 1 году
Введение к работе
Актуальность темы. Герпетические вирусы (ГВ) вносят большой вклад в структуру патологии перинатального периода. Это обусловлено повсеместной распространенностью и морфологической разнородностью ГВ, формированием иммунологической толерантности с пожизненной персистенцией и реактивацией на фоне иммуносупрессивных состояний, пантропизмом и способностью ГВ приводить к морфологическим изменениям в клетках и тканях (в нервной ткани – нарушение миелинизации нервных волокон, преимущественно коры, демиелинизация, некроз отдельных нейронов, пролиферация глии). Лимфотропность ГВ обуславливает нарушения в становлении иммунной системы у детей раннего возраста, приводя к возникновению вторичных иммунодефицитных состояний. Клинические проявления герпетической инфекции (ГИ) в неонатальный период отличаются полиорганностью и полиморфностью, наличием различных вариантов течения: от тяжелых генерализованных, до малосимптомных и бессимптомных, последние, как правило, характеризуются длительным инкубационным периодом и отсроченным дебютом, выходящим за рамки периода новорожденности, что затрудняет своевременную диагностику (Володин Н.Н. и соавторы, 2002; Шабалов Н.П., 2002; Яцык Г.В., Самсыгина Г.А., 2006; Цинзерлинг В.А. и соавторы, 2002; Нисевич Л.Л., 2001; Краснов В.В., 2004; Сенчук А.Я., Дубоссарская З.М., 2005).
В связи со всем выше изложенным интересно предположение о влиянии ГВ при раннем инфицировании на нервно-психическое, физическое развитие и резистентность детей первого года жизни, что является особенно актуальным при субклинических вариантах течения.
Актуальность данного исследования была предопределена вышеизложенными проблемами, а нерешенные вопросы в данной области определили цель и задачи работы.
Цель научного исследования – изучить состояние специфического гуморального иммунитета к герпетическим инфекциям (цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ), герпесвирусная инфекция 1 и 2 типа (ВПГ-1,2)) и выявить взаимосвязь срока инфицирования и характера инфекционного процесса с уровнем нервно-психического, физического развития и резистентности у детей на первом году жизни.
Задачи исследования:
-
Дать характеристику клинических проявлений и показателей специфического гуморального иммунитета к герпетическим инфекциям (ЦМВИ, ВПГ-1,2) у детей в неонатальном периоде и изучить особенности антителообразования у пациентов в динамике в 3, 6, 12 месяцев жизни.
-
Оценить показатели нервно-психического развития детей раннего возраста в зависимости от срока инфицирования и активности инфекционного процесса, обусловленного герпетической инфекцией (ЦМВИ, ВПГ-1,2).
-
Представить показатели физического развития детей раннего возраста в зависимости от срока инфицирования и активности инфекционного процесса, обусловленного герпетической инфекцией (ЦМВИ, ВПГ-1,2).
-
Оценить показатели резистентности у детей на первом году жизни в зависимости от срока инфицирования и активности инфекционного процесса, обусловленного герпетической инфекцией (ЦМВИ, ВПГ-1,2).
-
Определить современные подходы по ведению детей на первом году жизни в зависимости от срока инфицирования и активности инфекционного процесса, обусловленного герпетической инфекцией (ЦМВИ, ВПГ-1,2).
Научная новизна исследования
-
Представлены новые данные по характеристике специфического гуморального иммунитета к герпетическим инфекциям (ЦМВИ, ВПГ-1,2) у детей на первом году жизни, начиная с периода новорожденности, и определены особенности антителообразования в динамике в течение 1-го года жизни.
-
Впервые установлено отсутствие малосимптомных и бессимптомных форм инфекции, вызванной вирусом простого герпеса 1 и 2 типа, в неонатальном периоде и на первом году жизни, отсутствие негативного влияния данного инфекционного агента на показатели нервно-психического, физического развития и резистентности детей первого года жизни.
-
Доказано негативное воздействие раннего инфицирования (внутриутробного, интранатального и постнатального в первые три месяца жизни) цитомегаловирусом на показатели здоровья детей на первом году жизни.
-
Впервые выявлена достоверная зависимость нарушений нервно-психического развития от раннего инфицирования (внутриутробного, интранатального и постнатального в первые три месяца жизни) и активности инфекционного процесса, обусловленного цитомегаловирусной инфекцией, у детей на первом году жизни.
-
Установлена достоверная зависимость показателя резистентности от раннего инфицирования (внутриутробного, интранатального и постнатального в первые три месяца жизни) и активности инфекционного процесса, обусловленного цитомегаловирусной инфекцией, у детей на первом году жизни.
-
Научно обоснована тактика ведения детей на первом году жизни с риском реализации внутриутробной, интранатальной и постнатальной в первые три месяца жизни цитомегаловирусной инфекции, а также с малосимптомными клиническими проявлениями цитомегаловирусной инфекции в неонатальном периоде, определены показания для проведения лечения в зависимости от варианта течения инфекционного процесса.
Практическая значимость работы
-
Предложен алгоритм обследования детей с риском внутриутробной, интранатальной и ранней постнатальной (в первые три месяца жизни) герпетической инфекции (ЦМВИ, ВПГ-1,2) на первом году жизни.
-
Разработана тактика ведения детей первого года жизни, имеющих риск реализации внутриутробного, интранатального и раннего постнатального (в первые три месяца жизни) инфицирования цитомегаловирусом, а также определены показания для проведения лечения в зависимости от варианта течения инфекционного процесса.
Положения, выносимые на защиту
1. Изучение взаимосвязи клинических проявлений и показателей специфического гуморального иммунитета к ВПГ-1,2 у детей с риском реализации внутриутробной, интранатальной и ранней постнатальной (в первые три месяца жизни) инфекции показало отсутствие малосимптомных и бессимптомных форм инфекции в неонатальном периоде и на первом году жизни, а также негативного влияния данного инфекционного агента на показатели нервно-психического, физического развития и резистентности детей первого года жизни.
2. Раннее инфицирование ЦМВИ (внутриутробное, интранатальное и ранее постнатальное в первые три месяца жизни) оказывает достоверно негативное влияние на рост и развитие ребенка, проявляющееся в нарушении нервно-психического развития, снижении резистентности организма на первом году жизни.
3. Анализ факторов риска, оценка гуморального иммунитета и динамика антителообразования к ЦМВ, изучение корреляционных связей между сроком инфицирования, активностью инфекционного процесса и показателями нервно-психического, физического развития и резистентности позволили разработать тактику ведения пациентов с риском реализации внутриутробной, интранатальной и ранней постнатальной (в первые три месяца жизни) ЦМВИ на первом году жизни.
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в практику работы отделений для новорожденных и недоношенных детей №7 и №8, отделения реанимации и интенсивной терапии государственного бюджетного учреждения здравоохранения Нижегородской области «Детская городская клиническая больница №1 Приокского района г. Нижнего Новгорода», государственного бюджетного учреждения здравоохранения Нижегородской области «Детская городская поликлиника № 1 Приокского района г. Нижнего Новгорода». Результаты исследования используются в образовательном процессе на кафедре госпитальной педиатрии ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на II Всероссийской итоговой студенческой научной конференции «Студенческая наука и медицина XXI века: традиции, инновации и приоритеты» (Самара, 2008), на VIII Научной сессии НижГМА «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» (Нижний Новгород, 2009), на IV Европейском конгрессе педиатров (Москва, 2009), на ХІ Международном медицинском форуме «Современные медицинские технологии на службе охраны здоровья россиян» (Нижний Новгород, 2010), на ХІІ Международном медицинском форуме «Модернизация здравоохранения – основа повышения качества и доступности медицинской помощи» (Нижний Новгород, 2011), на III Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2011), на IV Всероссийском съезде инфекционистов (Москва, 2012), на X Всероссийском съезде неврологов (Нижний Новгород, 2013), на совместном заседании общества неонатологов и акушеров – гинекологов (Нижний Новгород, 2012), на заседании кафедры госпитальной педиатрии Нижегородской государственной медицинской академии (Нижний Новгород, 2013).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 3 – в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объем диссертации
Диссертация представляет собой рукопись на русском языке в объеме 176 машинописных страниц и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, в котором содержится 227 источников, в том числе 127 работ отечественных и 100 работ зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 7 таблицами, 26 рисунком. Материал диссертации получен, обработан и проанализирован автором лично.
Эпидемиология неонатального герпеса и врожденной цитомегаловирусной инфекции
Под термином «внутриутробное инфицирование» понимают факт внутриутробного заражения. Внутриутробное заражение ребенка встречается значительно чаще, чем развиваются клинические признаки инфицирования. Для обозначения клинических проявлений инфекционной болезни плода и новорожденного, источником которой является мать, обнаруженных в перинатальном периоде и вскоре после рождения, используют термин «внутриутробная инфекция» (ВУИ) [9, 16, 18, 27, 34, 35, 69,70].
В 1971 г. из множества инфекционных заболеваний была выделена группа инфекций, которые имеют, несмотря на отличия в структуре и биологических свойствах, сходные клинические проявления и приводят к появлению у плода стойких структурных дефектов разных органов и систем, особенно центральной нервной системы. Для обозначения инфекций этой группы была предложена аббревиатура TORCH-комплекс:
Следует отметить, что, несмотря на широкий спектр возбудителей, перинатальные инфекции чаще склонны к латентному, бессимптомному течению, а при имеющихся клинических проявлениях не всегда можно судить о типе возбудителя, его вирулентности, что значительно затрудняет диагностику. Также перенесенные инфекции чаще не оставляют стойкого иммунитета, что на фоне физиологической иммуносупрессии во время беременности не препятствует возникновению реинфекций и рецидивов [9, 16, 18, 27, 34, 35, 69,70, 80].
Единственным источником заражения ребенка является мать. При инфекционном заболевании матери во время беременности на эмбрион воздей 17 ствуют не только возбудитель, но и токсические продукты, образующиеся при нарушении метаболических процессов у матери, при распаде инфекционного агента и активации иммунокомпетентных клеток, а также гипертермия и гипоксия, имеющие место при остром процессе. Внутриутробное инфицирование может происходить различными путями. Выделяют восходящий, гематогенный (трансплацентарный), трансдецидуальный, нисходящий, смешанный и ятрогенный пути [9, 16, 27, 35, 69,70, 80].
При восходящем пути инфицирование происходит из родовых путей. Интенсивное размножение микроорганизмов, в том числе и условно патогенных, во влагалище и цервикальном канале приводит к их проникновению в полость матки. Далее они колонизируют базальный слой децидуальной оболочки. Отсюда возбудитель может попасть в кровеносные сосуды плода (и в последующем вызвать хориоваскулит) либо, что происходит чаще, в полость амниона (с развитием амнионита и дальнейшим воспалением сосудов пуповины и плода, приводящим к антенатальной гибели плода) [9, 16, 18, 35, 69,70, 80, 124].
Гематогенный (трансплацентарный) путь – из очагов инфекции, имеющихся в организме матери экстрагенитально или в миометрии. Наличие возбудителя в крови матери может сопровождаться теми или иными симптомами или признаками, но может быть бессимптомным или проявляться в виде неспецифических признаков. Возбудитель, нарушая плацентарный барьер, попадает в кровоток плода. Нередко наступает генерализованное поражение организма плода – внутриутробный сепсис.
Трансдецидуальный (трансмуральный) путь инфицирования часто связан с воспалительными заболеваниями половых органов матери в прошлом, очаг инфекции при этом расположен под эндометрием.
Нисходящий путь начинается из хронических очагов воспаления в яичниках и маточных трубах и реализуется по следующей схеме: аднексит – париетальный децидуит – мембранит – переход инфекции из оболочек в краевые синусы плаценты – плацентарный хореоамнионит – смешанный тип поражения органов с возможной антенатальной гибелью плода.
Смешанный путь подразумевает два и более патогенетических механизма. При ятрогенном пути инфекция проникает к плоду при проведении различных медицинских манипуляций (забор ворсинок хориона, фетоскопия, забор крови плода).
Развитие инфекционного заболевания плода, тяжесть поражения, локализация и распространенность патологического процесса, темпы его реализации, а также исход возникшей патологии определяются видом возбудителя, его вирулентностью, тропизмом к тканям плаценты и плода, путями проникновения инфекции от матери к плоду. Важная роль в этом случае принадлежит состоянию защитных резервов матери и способности плода к иммунному ответу. Для реализации внутриутробного инфицирования важен также временной фактор, то есть срок беременности, во время которого плод был инфицирован, особенно вирусными агентами [16, 35, 69, 70, 80, 124].
Известна акушерская аксиома: нет параллелизма между тяжестью инфекционного процесса у матери и плода. Легкая, мало- или даже бессимптомная инфекция у беременной может привести к тяжелым поражениям плода или к его гибели. Этот феномен в значительной степени обусловлен тропизмом возбудителя (особенно вирусного) к эмбриональным тканям, а также тем, что клетки плода с их высоким уровнем метаболизма и энергетики являются идеальной средой для размножения микробов. Этим и объясняется значительное сходство эмбрио- и фетопатий, вызванных разными инфекционными агентами [35, 80, 116, 124].
Возможны следующие последствия фетальной инфекции: врожденная патология, антенатальная гибель плода, задержка развития плода, преждевременные роды, заражение плода во время родов. В доимплантационный период под влиянием возбудителя инфекции зигота гибнет или полностью регенерируется. В период эмбрио- и плацентогенеза возможны гибель эмбриона, пороки развития, первичная плацентарная недостаточность. В раннем фетальном периоде плод и плацента становятся чувствительными к возбудителю. Возможно формирование пороков развития (так называемых псевдопороков), а также склеротических изменений в органах и тканях. После 28 недель геста-ции плод приобретает способность специфично отвечать на проникновение возбудителя инфекции лейкоцитарной инфильтрацией, гуморальными и тканевыми изменениями. Таким образом, результатом внутриутробного инфицирования может быть множество состояний: от внутриутробной гибели эмбриона до рождения ребенка с различными клиническими проявлениями инфекции, маскирующейся за отдельными состояниями перинатального периода [16, 35, 80, 116, 124].
ПЦР-диагностика
Диагноз перинатального поражения головного мозга гипоксического ге-неза был выставлен в 100,00±0,00% случаев. Обращает на себя внимание тот факт, что при оценке данных анамнеза доминировали факторы риска инфекционного характера, факторы, указывающие на гипоксию, также имели место быть, но встречались реже, а при оценке клинической картины у всех детей выявлялись изменения со стороны нервной системы, характерные для перинатального поражения головного мозга. В литературе встречаются данные, свидетельствующие о способности герпесвирусов оказывать негативное влияние на нервные клетки в виде нарушения процессов миелинизации нервных волокон, демиелинизации, некроза отдельных нейронов, пролиферации глии. Кроме того, доказано влияние герпетических вирусов, в частности ЦМВ, на состояние мозговых сосудов и снижение мозгового кровотока, что в свою очередь может усугублять имеющиеся изменения головного мозга, обусловленные гипоксией [16, 35, 80, 116, 124]. Уточнение генеза поражения головного мозга проводилось с помощью методов нейровизуализации. Так, учитывая клинико-анамнестические данные и данные НСГ, выявлено, что гипоксиче-ский генез поражения головного мозга имели 49,33±5,77% (37 пациентов), а гипоксически-геморрагический – 50,67±5,77% (38). При этом достоверно чаще встречались клинические проявления легкой степени – у 68,00±5,39% (51 пациент) (2=11,93; р=0,0006), остальные дети имели поражение головного мозга средней степени тяжести (21,33±4,73%, 16 пациентов) и тяжелой степени (10,77±3,56%). У 6 детей (8,00±3,13%) в процессе динамического наблюдения клинически был заподозрен острый неонатальный гнойный менингит, подтвержденный исследованием ликвора. У всех 6 пациентов менингит развился на фоне внутричерепных кровоизлияний.
На втором месте по частоте регистрировалась патология сердечнососудистой системы. Так, у 90,67±3,36% (68 пациентов) отмечалась малая аномалия развития сердца (дополнительная диагональная трабекула в полости левого желудочка). Открытое овальное окно было выявлено у 76,0±4,93% (57 пациентов), открытый артериальный проток – у 8,0±3,13% (6). Врожденный порок сердца в виде дефекта межжелудочковой перегородки в мышечной части был зарегистрирован у 5 младенцев (6,67±2,88%). У 77,33±4,83% обследованных (58) отмечалась неонатальная желтуха. У большинства (55 детей) была диагностирована желтуха конъюгационного ге-неза, а в 3 случаях имела место гемолитическая болезнь новорожденного, несовместимость по системе АВ0 имелась у 2 детей, и в 1 случае – по системе резус-фактора. Преобладали среднетяжелые формы (в 65,0% случаев). Затяжное течение желтухи отмечалось у 15 детей (26,3%). У 35,0% пациентов были диагностировано тяжелое течение желтухи. Но во всех случаях на фоне проводимой терапии удалось добиться быстрого снижения уровня билирубина и купирования клинических проявлений. Несмотря на высокие показатели билирубина, клинических проявлений билирубиновой энцефалопатии не было отмечено ни у одного ребенка. Острую респираторно-вирусную инфекцию в неонатальный период перенесли 32 ребенка (42,67±5,71%).
Среди клинических проявлений также встречались следующие патологические состояния: проявления респираторного дистресс-синдрома (РДС) отмечались у 21 пациента (28±5,18%), из них у 5 детей проявления РДС были тяжелой степени и потребовали проведения искусственной вентиляции легких, у остальных 16 детей имели место среднетяжелые формы РДС.
Анемия была зарегистрирована у 21 пациента (28±5,18%), тяжелые формы, потребовавшие переливания эритроцитной массы с заместительной целью, – у 4 (5,33±2,59%).
Реже встречались другие клинические проявления: нефропатия – у 18,77±4,5% (14 пациентов), геморрагический синдром – у 10,67±3,56% (8), проявления некротизирующего энтероколита начальных стадий, не потребовавшие хирургического вмешательства, – у 6,67±2,88% (5), изменения со стороны печени в виде транзиторного повышения уровня трансаминаз, что было расценено как гепатопатия – у 5,33±2,59% (4). У 2 пациентов (2,67±1,86%) была диагностирована инфекция мочевыводящих путей.
Также необходимо отметить, что у 24 из 75 включенных в исследование (32±5,39%) отмечалась лихорадка на различных цифрах в период новорож-денности. При проведении дообследования для уточнения причины лихорадки у 5 пациентов (6,67±2,28%) не было обнаружено очага инфекции, а также изменений воспалительного характера в анализах крови и мочи; уровень С-реактивного белка и прокальцитонина не был повышен, инструментальные обследования также не давали указаний на наличие изменений со стороны внутренних органов воспалительного характера. При этом обращают на себя внимание невысокие цифры лихорадки (субфебрильная), ее стойкость и неэффективность жаропонижающих препаратов в случае их применения. В остальных случаях повышение температуры тела было расценено как один из симптомов вирусной инфекции (при динамическом наблюдении появился катаральный синдром) или инфекции мочевыводящих путей (диагностирована по изменениям в анализах мочи), а также текущего менингита. Характеристика клинических проявлений у включенных в исследование детей и структура отдельных клинических проявлений представлены на рисунках 2 и 3.
Характеристика специфического гуморального иммунитета к цитомегаловирусу у матерей при первичном обследовании детей
У 6 пациентов данной группы при первичном обследовании были определены Ig класса G c переходным показателем авидности, но отрицательные результаты анализов крови и мочи методом ПЦР и отсутствие увеличения титра антител в парных сыворотках не позволили установить внутриутробное инфицирование ЦМВ. Анализ антителообразования подтвердил инфицирование вирусом цитомегалии 2 пациентов в виде появления Ig класса М в 3 месяца, у остальных 4 детей не удалось определить момент инфицирования, поскольку ни в один декретированный срок не было зарегистрировано серологических признаков активности инфекции.
У большинства детей, у которых при первичном обследовании в крови определялись Ig класса G с высоким показателем авидности, в анализах биологических жидкостей методом ПЦР ДНК ЦМВ не была выделена. Но в динамике в 3 месяца более чем у половины детей были зарегистрированы серологические признаки активной ЦМВИ в виде появления Ig класса М (5 пациентов) и отчетливого снижения показателя авидности антител Ig класса G до переходного, что послужило основанием включить данных пациентов в группу детей с серологически доказанной внутриутробной и ранней постнатальной инфекцией. Таким образом, у 30 из 54 (55,6%) детей матерей с латентно пер-систирующей ЦМВИ без признаков реактивации к моменту родов были зарегистрированы серологические признаки внутриутробного и раннего постна-тального инфицирования ЦМВ. Еще у 4 пациентов, у которых при первичном обследовании выявлены Ig класса G с переходным показателем авидности, но не было выделено ДНК ЦМВ в биологических жидкостях, а также отсутствовал рост титра антител в парных сыворотках, не удалось определить срок инфицирования, а отсутствие серологических маркеров активности инфекционного процесса не позволило отнести данных пациентов к группе с доказанной до трехмесячного возраста инфекцией.
Анализ корреляционной взаимосвязи между показателями иммунитета матери в послеродовый период и частотой регистрации случаев инфицирования до трехмесячного возраста не показал их достоверной зависимости. Мож но предположить, что отсутствие такой закономерности обусловлено недостаточностью данных о состоянии специфического гуморального иммунитета матерей в динамике к трехмесячному возрасту детей. Поскольку инфицирование детей могло произойти не только внутриутробно, а также интранатально или постнатально в первые три месяца, то можно предположить и изменение иммунного статуса женщин, не исключена реактивация латентно персистиру-ющей формы инфекции в более поздний период, нельзя не учесть возможность инфицирования ребенка ЦМВ от других членов семьи. Кроме того, при внутриутробном инфицировании к моменту родов у матерей могла произойти и элиминация Ig класса М при реактивации инфекции, что не позволило уловить активность инфекционного процесса у женщины. Изучение состояния специфического гуморального иммунитета к ЦМВ у матерей необходимо для сопоставления показателей серологии с аналогичными показателями у детей для уточнения характера инфекционного процесса. Но в то же время состояние специфического гуморального иммунитета матери не позволяет спрогнозировать риск инфицирования ребенка и определить сроки этого инфицирования. Так, у 50% включенных в исследование детей, рожденных от серонега-тивных при однократном обследовании матерей, были зарегистрированы серологические маркеры раннего (до 3 месяцев) инфицирования. А у 55,6% детей, матери которых не имели серологических признаков реактивации ЦМВИ в послеродовый период, в динамике к 3 месяцам жизни установлено инфицирование вирусом цитомегалии. При этом в подгруппе детей, рожденных от матерей с доказанной первичной инфекцией в послеродовый период, не было установлено раннее постнатальное или внутриутробное инфицирование.
Можно сделать вывод, что динамическое наблюдение за показателями состояния специфического гуморального иммунитета к ЦМВ необходимо всем детям из группы риска по реализации ВУИ по данным анамнеза с нетяжелыми клиническими проявлениями независимо от показателей серологии матери и ребенка при первичном обследовании. Учитывая полученные данные, были сделаны следующие выводы:
1. У детей с высоким риском реализации ВУИ по данным анамнеза и нетяжелыми клиническими проявлениями в период новорожденности к трехмесячному возрасту достоверно чаще регистрируются серологиеские признаки активной ЦМВИ (52%) в виде появления Ig класса М, снижения показателя авидности в динамике. При этом внутриутробное инфицирование по наличию серологических признаков активной ЦМВИ имели только 4% детей, у остальных серологические маркеры появились к трехмесячному возрасту. У этих детей можно предположить как позднее антенатальное, интранатальное, так и ранее постнатальное в первые три месяца жизни инфицирование.
2. Анализ сопоставления показателей иммунитета матери и динамики анти-телообразования к ЦМВ у детей с нетяжелыми клиническими проявлениями показал возможность внутриутробного и раннего постнатального инфицирования детей как от матерей с серологическими признаками активной ЦМВИ, так и от женщин с латентно персистирующей формой инфекции без серологических признаков активации в послеродовый период, что определяет значимость оценки показателей специфического гуморального иммунитета к ЦМВ у детей в динамике до трехмесячного возраста.
3. Изучение динамики антителообразования к ЦМВ у детей во втором полугодии жизни показало снижение частоты серологических признаков активности инфекционного процесса и единичные случаи постнатального инфицирования у детей старше 6 месяцев.
4. Динамика антителообразования к ВПГ-1 и ВПГ-2 к трехмесячному возрасту обнаружила увеличение доли серонегативных детей, что обусловлено постепенной элиминацией защитных материнских антител из кровотока ребенка. Такая тенденция антителообразования сохраняется в течение всего первого года жизни.
Особенности антителообразования к вирусу простого герпеса 1 и 2 типов в динамике к 1 году
В начато проведение антибактериальной терапии цефобидом 100 мг/кг, инфузионная терапия по физиологической потребности 130 мл/кг/сут с дотацией глюкозы и микроэлементов, витаминотерапия (витамины С, В6), продолжено введение реланиума, от энтерального питания решено временно отказаться, однократно вводился лазикс в связи со сниженным диурезом.
Проведено лабораторно-инструментальное обследование согласно стандартам ведения новорожденных с перинатальным поражением головного мозга. При поступлении в крови отмечался лимфоцитоз (54% на 5-й день жизни), показатели красной крови, геморрагического комплекса – в пределах допустимого диапазона. В динамике проводился контроль общего анализа крови, при исследовании гемограммы через 10 дней был выявлен нейтрофилез до 58%, последующие исследования крови изменений не выявили. Общий анализ мочи в динамике без патологии, однократно за период госпитализации был эпизод небольшой протеинурии (0,5 г/л). Исследование показателей биохимического анализа крови (уровень билирубина и его фракций, трансаминаз, креа-тинина, мочевины, общего белка, глюкозы) не показало отклонений от нормы.
Рентгенография грудной клетки и брюшной полости: легочные поля воздушные, инфильтрации не определяются. Легочный рисунок сосудистого характера ячеистого типа. Корни легких – за тенью сердца. Границы сердца не расширены, КТИ – 56%. Диафрагма четкая. Синусы свободные. В брюшной полости кишечник пневматизирован на всем протяжении, жидкости и свободного газа в брюшной полости не выявлено. На НСГ – постгипоксические изменения, стриарная васкулопатия слева (локальное усиление от стенок стри-арных сосудов справа).
При проведении эхоКГ при поступлении и в динамике были выявлены малая аномалия развития сердца (дополнительная трабекула в полости левого желудочка, удлинение евстахиева клапана), флоттирующая аневризма в полости правого предсердия, открытое овальное окно 3,0 мм, а также флотирующее образование в полости правого предсердия, по поводу последнего проводилась консультация в ГБУЗ НО СККБ, рекомендовано динамическое наблюдение.
На ЭКГ – ритм синусовый, ЧСС – 150 в мин, отклонение ЭОС вправо. Обнаружены метаболические изменения миокарда желудочков. УЗИ органов брюшной полости и почек: уплотнение печени с холестазом, деформация желчного пузыря (S-образно деформирован в шейке), осадок густой сладжи-рованной желчи в просвете желчного пузыря, уплотнение коркового слоя почек.
Ребенок был осмотрен офтальмологом. Глазное дно: диски зрительного нерва сероватые, границы четкие, ретинальные сосуды несколько извиты, патологические очаги не выявлены. Консультирован неврологом с согласованием диагноза и плана дальнейшего ведения.
Продолжена антибактериальная терапия, после купирования вздутия живота начато дозированное энтеральное питание с постепенным расширением объема, на его фоне – уменьшение объема и отмена инфузионной терапии, постепенная отмена реланиума и подключение перорально паглюферала, проведение нейрометаболической и нейротропной терапии (актовегин, кортексин).
На фоне проводимого лечения отмечалась положительная динамика в виде уменьшения проявлений нейрорефлекторной возбудимости, нарастание двигательной активности, достаточные прибавки массы тела.
Ухудшение состояния отмечено на 26-й день жизни (20-й день госпитализации) в виде появления лихорадки до фебрильных цифр. Клинический осмотр не выявил катарального синдрома и очагов воспаления костно-мышечной системы. При дообследовании уточнить причину лихорадки не удалось. Общеклинические анализы крови и мочи были без патологии, С-реактивный белок – отрицательный, в посеве мочи на флору, крови на стерильность микрофлора не обнаружена. При ЛОР-осмотре выявлена легкая гиперемия небных дужек, данных за острую патологию ЛОР-органов не было. Учитывая изменения со стороны нервной системы в виде синдрома гипервозбудимости, появление лихорадки, отсутствие видимых очагов воспаления, отягощенный анамнез по реализации внутриутробной инфекции, наличие изменений воспалительного характера в предыдущем анализе крови, решено выполнить люмбальную пункцию для исключения воспалительных изменений мозговых оболочек и головного мозга. Ликвор светлый, прозрачный, вытекал частыми каплями. По анализу ликвора данных за менингит, менингоэнцефа-лит нет (белок – 0,4 г/л, цитоз – 9 клеток в 3 мкл, 3 клетки в 1 мкл из них 2 лимфоцита, 1 нейтрофил), микрофлора не обнаружена.
Было проведено обследование на наличие ВУИ. При анализе крови методом ИФА у матери были выявлены антитела Ig класса М и Ig класса G с высоким (91%) показателем авидности к ЦМВ, что свидетельствовало о реактивации латентной формы ЦМВИ. А также определялись антитела Ig класса G к ВПГ-1 и ВПГ-2, что было расценено как наличие латентной формы герпетической инфекции. Были выявлены серологические признаки активной ЦМВИ по наличию Ig класса М, а также Ig класса G к ЦМВ, к ВПГ-1 и ВПГ-2 с показателями ОПкритич., соотносимыми с материнскими. В крови и моче ДНК ЦМВ на момент исследования не определялась.
Таким образом, учитывая данные анамнеза с отягощением по развитию инфекционной патологии, клинические проявления, имеющие полиморфный характер, но с доминированием изменений со стороны нервной системы, возникшие уже в ранний неонатальный период, появление лихорадки, данные серологического обследования матери и ребенка, сложилось впечатление о внутриутробном инфицировании ЦМВ. Кроме того, за время госпитализации у ребенка периодически отмечались срыгивания «створоженным» молоком, вздутие живота, разжижение стула, в кале при анализе на дисбактериоз было выявлено угнетение бифидобактерий и наличие условно-патогенных бактерий рода клебсиелла в количестве, превышающем норму.
В лечении на период лихорадки была подключена антибактериальная терапия цефтазидимом 50 мг/кг/сут для исключения наслоения вторичной микробной флоры, циклоферон, энтеросорбенты и биопрепараты. Лечение имело положительный эффект. На 34-й день госпитализации ребенок был выписан домой в удовлетворительном состоянии с диагнозом «Внутриутробная инфекция цитомегаловирусной этиологии. Перинатальное поражение головного мозга тяжелой степени гипоксически-ишемического генеза, синдром мышечной дистонии, синдром вегето-висцеральных нарушений, синдром нервно-рефлекторной гипервозбудимости. Малая аномалия развития сердца. Образование в полости правого предсердия. Дисбактериоз кишечника в стадии декомпенсации».
