Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы. Перинатальные постгипоксические поражения ЦНС у детей раннего возраста. Проблемы диагностики и прогнозирования неврологических исходов .
1.1 Современные представления об основных механизмах повреждающего действия гипоксии на развивающийся мозг 12
1.2 Структурные особенности гипоксического поражения ЦНС у детей различного гестационного возраста. Прогноз и исходы перинатальных постгипоксических поражений ЦНС у детей на первом году жизни 18
1.3. Проблемы и перспективы комплексного подхода к прогнозированию исходов перинатальных постгипоксических поражений ЦНС 28
1.3.1. Диагностическое и прогностическое значение методов нейровизуализации при перинатальных церебральных поражениях у детей различного ГВ 29
1.3.2. Диагностическое и прогностическое значение электроэнцефалографии при перинатальных церебральных поражениях у детей различного ГВ 32
1.4. Динамика становления биоэлектрической активности головного мозга в.норме и при патологии 35
1.4.1. Краткая характеристика нормативного онтогенеза БЭА у детей различного гестационного возраста 35
1.4.2 Общая характеристика основных патологических ЭЭГ-паттернов у новорожденных и детей первых месяцев жизни 42
1.4.3 Методы количественного анализа данных ЭЭГ в диагнозе и прогнозе перинатальных церебральных повреждений 49
Глава 2. Материалы и методы исследования 52
2.1 . Дизайн исследования, общая характеристика выборки и принципы формирования групп сравнения 52
2.2 . Методы исследования и подходы к трактовке полученных данных 58
2.2.1. Принципы анализа анамнестических данных 58
2.2.2. Клинико-инструментальные методы исследования 59
2.3. Методика регистрации, визуального и количественного анализа данных компьютерной электроэнцефалографии 63
2.4. Статистическая обработка результатов 66
2.4 Общий объем выполненных исследований 66
Глава 3. Результаты собственных исследований и обсуждение 69
3.1. Клинико-анамнестическая характеристика детей в группах сравнения 69
3.1.1. Факторы анте- и интранатального риска у детей различного ГВ с перинатальными поражениями ЦНС 71
3.1.2. Особенности течения неонатального периода в группах сравнения 82
3.1.3. Динамика нейросонографической картины и неврологического статуса к моменту первичного ЭЭГ — обследования 96
3.2. Характеристика биоэлектрической активности головного мозга у детей различного ГВ с перинатальными церебральными поражениями в динамике 109
3.2.1. Семиотика патологических графоэлементов и классификация аномальных паттернов ЭЭГ сна у детей в скорректированном возрасте 36-40 нед. от зачатия 109
3.2.2. Спектральные характеристики БЭА медленно-волновой фазы сна в скорректированном возрасте 36-40 нед. от зачатия 130
3.2.3. Семиотика патологических графоэлементов и классификация аномальных паттернов ЭЭГ сна у детей первого месяца жизни (44 — 46 недели от зачатия) 145
3.2.4. Спектральные характеристики БЭА медленно-волновой фазы сна в скорректированном возрасте 1 мес 174
3.2.5 Особенности общего ЭЭГ-паттерна сна в скорректированном возрасте 6 мес. у детей различного ГВ 200
3.2.6 Возрастные тенденции и функциональная топография БЭА медленно-волновой фазы сна в скорректированном возрасте 6 мес. в зависимости от ГВ и.тяжести поражения ЦНС 225
3.3. Данные катамнестического наблюдения за детьми и перинатальные исходы в группах сравнения 253
3.4. Прогностическое значение данных визуального и количественного анализа ЭЭГ медленной фазы сна в отношении исхода перинатальных поражений ЦНС на первом году жизни 275
3.4.1. Значение данных визуального анализа в СВ 36-40 нед. от зачатия 275
3.4.2. Значение данных количественного анализа в 36-40 нед. от зачатия 279
3.4.3. Значение данных визуального анализа в СВ 1 мес 285
3.4.4. Значение данных количественного анализа в СВ 1 мес 290
Заключение 312
Выводы 340
- Современные представления об основных механизмах повреждающего действия гипоксии на развивающийся мозг
- Краткая характеристика нормативного онтогенеза БЭА у детей различного гестационного возраста
- Факторы анте- и интранатального риска у детей различного ГВ с перинатальными поражениями ЦНС
- Спектральные характеристики БЭА медленно-волновой фазы сна в скорректированном возрасте 36-40 нед. от зачатия
Введение к работе
В современных социально-экономических и демографических условиях вопросы совершенствования медицинской помощи детям, и в первую очередь, новорожденным, представляются чрезвычайно актуальными [2,8,23,34,105,121]. Достижения отечественной неонатологии за последние 15 лет позволили снизить младенческую смертность с 19,9%о в 1993 г. до 8,8%о за 10 месяцев 2008 г. [23,34]. Внедрение современных высокотехнологичных методов реанимации, интенсивной терапии и выхаживания новорожденных позволяет сохранять жизнь детям с различной перинатальной патологией, ранее считавшимся некурабельными. Наиболее значительные изменения статистических показателей смертности и заболеваемости отмечены среди недоношенных детей с очень низкой (ОНМТ) и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) при рождении [23]. Выживаемость таких пациентов в ведущих отечественных клиниках достигла 78%. Однако высокая частота тяжелой сочетанной перинатальной патологии у данной категории детей обуславливает рост детской инвалидности, в структуре которой ведущие позиции (21,2%) принадлежат патологии нервной системы и органов чувств [8,114,118]. Это послужило серьезным основанием для развития перинатальной неврологии как самостоятельной клинической дисциплины, акцентирующей внимание на профилактике, диагностике, лечении и реабилитации последствий повреждений развивающейся нервной системы [7,9,14,20,121].
Представления об эволюционной неврологии, сформулированные Л.О. Бадаляном в работах 1980-1990-х гт. [6,7], в дальнейшем получили развитие в комплексе исследований последних десятилетий XX века в рамках «Декады мозга», провозглашенной ВОЗ [21,59]. В основу этих исследований, как зарубежных, так и отечественных, были положены принципы интеграции фундаментальных исследований, клинической практики, и доказательной медицины. Одним из центральных вопросов, рассматривавшихся в рамках «Декады мозга», стало раскрытие тонких механизмов повреждающего действия острой церебральной ишемии, в том числе, в условиях интенсивно развивающейся нервной системы. Установлено, что на различных этапах формирования церебральных структур как нейроны, так и глиальные клетки обладают селективной чувствительностью к воздействию гипоксии-ишемии [92,107,117,132,162,196,242,381]. Этот факт лежит в основе многообразия патоморфологических форм повреждения мозга у детей, рожденных на разных сроках гестации [157,171,172,188,239]. Вместе с тем, клинические проявления церебральных повреждений у новорожденных детей различного гестационного возраста многообразием не отличаются [134,141,177,401]. И лишь в дальнейшем, на протяжении первых 1-3-х
лет жизни формируются весьма вариабельные, в том числе, инвалидизирующие, отклонения в стато-моторном, психо-эмоциональном и речевом развитии [134,161,168,193,375,398].
Применение современных методов нейровизуализации, основанных на различных
физических принципах получения изображения церебральных структур, таких как нейро-
сонография, компьютерная томография и магнитно-резонансная томография, позволяют
диагностировать структурные повреждения головного мозга, начиная с первых дней жиз
ни. Однако известно, что степень тяжести последующих неврологических отклонений не
всегда коррелирует с глубиной структурного дефекта, что не позволяет надежно прогно
зировать исход поражения [17,134,135,138,168,243]. Среди детей с тяжелым поражением
ЦНС возможен исход с умеренным, преимущественно двигательным неврологическим
дефицитом. В то же время, у детей, перенесших перинатальную гипоксию с отсутствием
грубых структурных изменений ЦНС, встречаются неврологические и нейропсихические
отклонения, значительно ограничивающие социальную адаптацию
[57,91,134,141,145,161,198].
С одной стороны, высокие компенсаторные возможности ЦНС на первом году, и. особенно в первые месяцы жизни, напрямую связаны с феноменом пластичности. С этим же феноменом связывают ряд патофизиологических механизмов, обладающих отсроченным повреждающим действием, реализующим отдаленные влияния гипоксии [55,107,192,233,240,242,275,313]. В конечном счете, исход перинатального церебрального поражения определяется нарушением формирования сложных структурно--функциональных отношений в ЦНС ребенка. Перспективы диагностики этих нарушений связаны с дальнейшим совершенствованием динамичных методов нейровизуализации, позволяющих получать изображения функционирующего мозга непосредственно в момент исследования, с возможностью определения топического дефицита (позитронно-эмиссионная томография, магнитно-резонансная спектроскопия, и др.) [142,160,162,164,263,319,339,386]. Однако одним из факторов, существенно ограничивающих применение этих методов в клинической практике, в том числе у новорожденных, является высокая стоимость оборудования и необходимость транспортировки пациента к месту исследования.
В настоящее время среди методов оценки функциональных аспектов церебрального повреждения для определения объема и оптимизации лечебных и реабилитационных мероприятий у новорожденного ребенка в качестве наиболее перспективных в клинической практике рассматриваются два основных направления- методы изучения мозгового
кровотока и нейрофизиологические методы.
Неинвазивные методы диагностики состояния мозгового кровотока плода и новорожденного позволили изучить стадийность и степени нарушения мозгового кровотока в условиях гипоксии. Показано, что обратимые нарушения церебральной гемодинамики могут не сопровождаться повреждением структур головного мозга. Клинически при этом могут отмечаться симптомы поражения ЦНС различной степени тяжести, свидетельствующие о глубине функциональных нарушений, запущенных под влиянием повреждающего агента [45,46,57,144,147,329].
Электроэнцефалография позволяет оценить степень и уровень функциональных изменений как ЦНС в целом, так и отдельных ее систем. Прогностическая ценность ЭЭГ-данных, полученных в динамике в неонатальном периоде, впервые нашла отражение в первой и наиболее популярной за рубежом классификации Н.В Samat и M.S.Sarnat, 1977 г., которая включала характеристику изменений ЭЭГ в качестве обязательного критерия тяжести и прогноза «постаноксической энцефалопатии» [336]. Подобный подход использован и в классификации G.M. Fenichel [74]. Особую значимость данные ЭЭГ приобретают у детей с неонатальными судорогами, при этом большинство авторов подчеркивает, что характеристики фонового паттерна ЭЭГ имеют большее прогностическое значение, нежели в приступный период [139,220,227,258,264,332].
В последнее время в интенсивной неврологии и неонатологии все более широкое распространение получают методы малоканального количественного анализа БЭА, так называемый мониторинг церебральных функций, диагностические и прогностические возможности которого широко дискутируются в литературе [26,221,255,312,330,385,390,391]. Подавляющее большинство исследователей сходятся во мнении о том, что данный метод является лишь скринирующим для выявления факта нарушения функционального состояния головного мозга. Для детального уточнения характера и степени тяжести данного нарушения необходимо проведения пролонгированного многоканального ЭЭГ-обследования в режиме мониторинга, позволяющего оценивать общие и локальные характеристики фоновой БЭА, производить топическую диагностику источника/ов патологической активности, диагностировать задержку/нарушение созревания. Дополнение визуальной экспертной оценки спектральным анализом БЭА существенно повышает диагностическую и прогностическую чувствительность и специфичность метода [100,253,347,354,382,411].
Однако вопрос о диагностическом и прогностическом значении данных ЭЭГ у недоношенных детей в возрасте от зачатия до 40 недель продолжает оставаться предметом
дискуссий. Спектральные характеристики БЭА недоношенных детей, в том числе, с ОНМТ и ЭНМТ, в возрасте от зачатия до 40 нед., с позиции диагноза и прогноза исходов ПП ЦНС ранее не изучались, что и определило цель исследования: разработать комплекс объективных прогностически значимых функциональных маркеров тяжести перинатального поражения мозга у детей различного гестационного возраста для определения «групп риска» отклонений в психомоторном развитии и возникновения судорожных состояний за пределами неонатального периода.
Задачи исследования:
1. Отработать комплексный междисциплинарный подход к оценке тяжести перинаталь
ных поражений ЦНС и формирующихся в их исходе неврологических отклонений в
двигательной, сенсорной и когнитивной сферах на основании нейровизуализации, ком
пьютерной электроэнцефалографии, качественной и количественной оценки невроло
гического статуса и уровня развития детей с перинатальными поражениями ЦНС.
Проанализировать взаимосвязь клинического статуса детей различного гестационного возраста с перинатальными поражениями ЦНС и данных динамического нейрофизиологического обследования.
Разработать семиотику патологических графоэлементов в электроэнцефалограмме физиологического сна доношенных и недоношенных новорожденных различного гестационного возраста в восстановительном периоде перинатального постгипоксического церебрального поражения.
Разработать диагностический алгоритм оценки описательных и количественных характеристик ЭЭГ детей раннего возраста с перинатальными поражениями ЦНС с учетом онтогенетических закономерностей становления биоэлектрической активности головного мозга в цикле сна, информативный в плане контроля за лечением и эффективностью реабилитационных мероприятий.
Отработать относительные количественные критерии оценки степени тяжести нарушения функционального состояния головного мозга в раннем восстановительном периоде перинатальных поражений ЦНС для прогнозирования формирования детского церебрального паралича.
Изучить спектральные характеристики ЭЭГ сна детей различного гестационного возраста с перинатальными поражениями ЦНС, и определить их прогностическую значимость в отношении риска возникновения фебрильных и афебрильных судорожных приступов за пределами периода новорожденное.
Изучить диагностическую и прогностическую значимость феномена клинико-электроэнцефалографической диссоциации у новорожденных детей различного геста-
ционного возраста в раннем восстановительном периоде перинатальных поражений ЦНС. 8. Разработать рекомендации по показаниям, срокам обследования, методике регистрации и анализа данных ЭЭГ у новорожденных различного гестационного возраста и детей первого года жизни с перинатальными поражениями ЦНС.
Научная новизна работы.
Представлены результаты когортного пролонгированного клинико-нейрофизиологического исследования детей различного гестационного возраста, в том числе, с ЭНМТ и ОНМТ при рождении, перенесших перинатальные церебральные поражения.
Показано сохранение генетически детерминированных общих онтогенетических закономерностей формирования биоэлектрической активности в цикле сна у детей различного ГВ с перинатальными церебральными повреждениями.
Подтверждено наличие пролонгированного влияния перинатальной гипоксии на функциональное состояние головного мозга, и возможность тяжелых нарушений функционального состояния ЦНС в отсутствии значительных повреждений структур головного мозга.
Уточнены визуальные и впервые разработаны количественные критерии оценки степени тяжести нарушения функционального состояния ЦНС у недоношенных детей в возрасте 36-40 нед. от зачатия. Получено объективное и наглядное подтверждение значительной роли высокочастотных ритмических компонентов (острых волн, «щеток») на данном этапе онтогенетического становления БЭА, опровергающее сложившееся ранее мнение о младенческой ЭЭГ, как содержащей преимущественно медленноволновые компоненты.
Продемонстрированы диагностические возможности анализа ЭЭГ-данных с позиций «функциональной топографии» при рассмотрении высокочастотных компонентов ЭЭГ, имеющих низкую спектральную мощность и различные механизмы генерации.
Показано глубокое пролонгированное воздействие перинатальных церебральных повреждений как на реализацию онтогенетической программы формирования базальной медленноволновой БЭА в цикле сна, так и на механизмы генерации патологической активности в условиях различной степени гестационной зрелости ребенка.
Получены серьезные подтверждения того, что патофизиологические механизмы эпилептогенеза не всегда однозначно связаны со структурными повреждениями ЦНС, выявляемыми методами нейровизуализации. Показано, что повышение спектральной мощ-
ности высокочастотной активности в отведениях- проекциях структур лимбико-гиппокампального комплекса у детей с НС в анамнезе уточняет механизмы генерации судорожной активности у детей различного ГВ в первые недели и месяцы жизни.
Доказана необходимость дополнения принятых алгоритмов оценки степени тяжести перинатального поражения головного мозга функциональными ЭЭГ-критериями и тщательного сопоставления клинической симптоматики, неврологического статуса, данных нейровизуализации и электроэнцефалографических показателей для максимально надежного заключения о реальной тяжести перинатального церебрального поражения.
Практическая значимость.
Разработана система диагностической оценки визуальных и количественных характеристик ЭЭГ сна недоношенных детей в возрасте 36-40 недель от зачатия .
Отработан надежный комплекс количественных ЭЭГ-критериев тяжести нарушения функционального состояния головного мозга в возрасте 36-40 и 44-46 нед. от зачатия, с учетом степени гестационной зрелости ребенка при рождении.
Обосновано дополнение визуальной экспертной оценки ЭЭГ данных в возрасте 36-40 нед. и 44-46 нед. от зачатия спектральным анализом методом «функциональной топографии», повышающим диагностическую чувствительностью и специфичность метода в* прогнозировании различных вариантов нарушений ПМР.
Выделены спектральные характеристики ЭЭГ в возрасте 36-40 и 44-46 нед. от зачатия, позволяющие прогнозировать повышение риска возникновения судорожных приступов (фебрильных и афебрильных) за пределами периода новорожденности
Обоснованы рекомендации по использованию динамического ЭЭГ-обследования новорожденных различного ГВ в клинической практике при определении тактики нейро-тропной терапии, а также разработке индивидуальной программы реабилитационных воздействий.
Объем и структура диссертации. Диссертация написана на русском языке, изложена на 412 страницах машинописного текста, и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4-х глав с изложением результатов собственных наблюдений и их обсуждением, заключения, выводов, практических рекомендаций, 3-х приложений и списка литературы. Работа иллюстрирована 61 таблицей, 1 схемой, 132 рисунками и диаграммами. Библиография включает 121 источник отечественной, и 280 -зарубежной литературы.
Работа выполнена на кафедре неонатологии ФУВ ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова Федерального агентства по
здравоохранению и федеральному развитию» (заведующий кафедрой академик РАМН, д.м.н., профессор Н.Н. Володин), на базе ДКБ№ 13 им. Н.Ф. Филатова (Главный врач -д.м.н. В.В.Попов), отделения патологии новорожденных, зав. отд. М.В. Кыштымов, и отделений реанимации и интенсивной терапии и отделений патологии недоношенных детей ГБ №8 (Главный врач - А.Б. Дуленков). Наблюдение и клинико-инструментальное обследование детей в динамике проводилось в амбулаторных условиях на базе отделения ка-тамнестического наблюдения КДЦ при ДГКБ № 13, зав. отд. к.м.н. Лукина Л.И.
Современные представления об основных механизмах повреждающего действия гипоксии на развивающийся мозг
Термином «гипоксия» в неонатологии принято обозначать симптомокомплекс, обусловленный кислородной недостаточностью плода и новорожденного. Различают гипоксию внутриутробную и постнатальную. Внутриутробная гипоксия, или гипоксия плода, может быть антенатальной, т.е. иметь место до начала родовой деятельности, и интранаталыюй, при возникновении кислородной недостаточности во время родового акта. Наиболее часто встречается сочетанное воздействие гипоксии внутриутробно и, в раннем неонатальном периоде, в этом случае говорят о перинатальной гипоксии плода и новорожденного [20,74,97]. Термином "перинатальный" до недавнего времени обозначали период с 28-й недели внутриутробной жизни плода по 7-й день жизни новорожденного [119]. В последние годы, в связи с изменением критериев живорождения, ВОЗ рекомендует считать "перинатальным" период, который начинается с 22-й полной недели (154 дня) внутриутробной жизни плода (в это время в норме масса тела составляет 500 г) и заканчивается спустя 7 полных дней после рождения [64]. Исходя из этого, термин "перинатальная гипоксия" может быть использован для обозначения клинически документированных случаев недостаточного снабжения кислородом тканей и органов плода или новорожденного, регистрируемых в периоде от 22-й недели гестации до конца 1-й недели жизни.
Исследованиям многочисленных полиорганных эффектов перинатальной гипоксии, как острой, так и хронической, посвящены работы выдающихся отечественных клиницистов: академиков Ю.Ф. Домбровской, Л.С. Персианинова, Г.Н. Сперанского, А.Ф. Тура, Г.М Савельевой, профессоров В.И. Бодяжиной, В.В. Гаврюшова, М.Ф. Дещекиной. В работах Г.М. Дементьевой, Н.П. Котлуковой, Е.Н Байбариной рассматриваются адаптивные и патологические изменения со стороны сердечно-сосудистой системы, гемостаза, процессов клеточного и тканевого метаболизма [25,33,84,85,90].
Гипоксия мозга привлекает особое внимание исследователей [55,122,129,192,242]. Повреждение нервной ткани в результате гипоксии-ишемии возникает в результате сложного взаимодействия повреждающих механизмов различного уровня, дополняющих и углубляющих воздействие каждого из них. При описании этих взаимодействий в литературе рассматриваются как параллельное, так и последовательное включение повреждающих механизмов в реализацию процесса гибели клетки. На протяжении последних двух десятилетий развитие представлений о патогенезе гипоксически-ишемического повреждения мозга плода и новорожденного было связано как с клиническими, так и экспериментальными исследованиями [239,240,242,396]. Ограничение поступления кислорода к головному мозгу, связанное как со снижением содержания кислорода в артериальной крови (гипоксемией) так и с уменьшением величины мозгового кровотока (ишемией), вызывают разнообразные физиологические и патологические изменения в головном мозге новорожденного ребенка. Несмотря на то, что конкретные механизмы гипоксически-ишемического поражения головного мозга и связь этих механизмов с определенными клиническими формами отклонений в развитии до конца не изучены, сформированы некоторые общие представления об особенностях патологического воздействия гипоксии на развивающийся мозг, разделяемые большинством исследователей (таб. 1.1.) [239,242]. синдромов поражения головного мозга, например, экстрапирамидного церебрального паралича при поражении базальных ганглиев, или спастической диплегии при перивентрикулярных лейкомаляциях (ПВЛ). Экспериментальные исследования церебральной гемодинамики и перфузии тканей мозга позволили предположить, что гипоксические повреждения ЦНС у плодов и новорожденных являются следствием сочетанного воздействия гипоксии и ишемии, а не результатом изолированного влияния гипоксии [394,396]. Так, в работах Джонстона было показано, что собственно, острая гипоксемия не вызывает повреждения мозга у плода и новорожденного, если только ее действие не усугубляется ишемией [239-242]. Этот факт отражает как большую устойчивость незрелого мозга к патологическому влиянию гипоксии по сравнению с таковыми у взрослых, так и возможности его защитных механизмов (например, способности к увеличению мозгового кровотока). В большинстве классических исследований, посвященных патогенезу гипоксически-ишемического церебрального повреждения, большое внимание уделялось системным факторам, в частности, нарушению мозгового кровотока. Было показано, что в условиях нарушения церебральной перфузии и возникновения тканевого ацидоза отмечаются нарушения электролитного баланса, связанные с изменением активности мембранных транспортных систем, нарушения обмена макроэргических соединений (АТФ и креатинфосфата) и нейромедиаторов, изменение активности ферментов и активация процессов перекисного окисления липидов и т.д. Роль каждого из этих процессов, в частности, изменения ионных концентраций калия, натрия и кальция, достаточно подробно представлена в литературе [92,157,263,399,405]. Однако работы последних лет показали, что практически каждое из перечисленных патобиохимических изменений в конечном итоге является лишь одним из звеньев на пути к запуску универсального процесса гибели нервной клетки. В настоящем обзоре мы акцентировали внимание на одном из фундаментальных механизмов, собственно реализующих-повреждение клеточных элементов нервной ткани в результате воздействия гипоксии-ишемии. Изучение этого механизма в последние годы существенно изменило представления о процессах, лежащих в основе избирательности повреждения структур развивающегося мозга и формирования определенных клинических форм поражения у детей различного гестационного возраста [76,159,163,171,189,239,241,297].
Речь идет о феномене, который носит название эксайтоксичности (excitotoxicity — токсичность возбуждения). Этот термин был предложен в 1970 г. Джоном Олнеем (John Olney) для обозначения процесса гибели нейрона, опосредованного чрезмерной стимуляцией возбуждающих мембранных глутаматных рецепторов [310]. При такой чрезмерной стимуляции данной группы рецепторов в сочетании с повышением концентрации глутамата в синаптической щели и деполяризацией клеточных мембран в результате ишемии, возникает так называемый «летальный» ток ионов кальция и натрия в клетку. По мнению Джонстона [242], механизм эксайтотоксичности является «ахиллесовой пятой» для развивающегося мозга, так как в нормальных условиях модулированная возбуждающая стимуляция является важным трофическим фактором для нейронов [241]. Оказалось, что эксайтотоксичность более тесно связана с механизмом повреждения и/или гибели клеток в развивающемся мозге, нежели у взрослых. В первую очередь рассматривается роль особого типа рецепторов к глутамату — так называемых, NMDA- рецепторов (Ы-метил-О-аспартат), связанных с регуляцией трансмембранного тока ионов кальция. Кроме того, было показано, что механизм гипоксически-ишемического повреждения, опосредованный глутаматными возбуждающими NMDA-рецепторами, свойственен не только нейронам, но и незрелому белому веществу развивающегося мозга [192,196,254,397].
Краткая характеристика нормативного онтогенеза БЭА у детей различного гестационного возраста
Регистрация суммарной электрической активности мозга осуществляется у детей, рожденных не ранее 24 недель гестации, и ЭЭГ картина находится в строгом соответствии с возрастом от зачатия [1,115,143,183-184,304]. Становление и созревание биоэлектрической активности в онтогенезе генетически детерминировано, и с увеличением гестационного возраста ЭЭГ характеризуется принципиально более совершенной организацией, при этом между детьми, рожденными в срок, и теми, кто достиг концептуального возраста после преждевременных родов, не имеется значительных отличий [183,184,304,341]. Нормальное развитие БЭА в неонатальный период оценивается в сопоставлении со стадиями сна [179,182,209,231,298,315]. Быстрый сон является доминирующей фазой сна у новорожденного и составляет более чем 70% оцениваемого времени сна у маловесных недоношенных детей, и приблизительно 50% у доношенных детей. Уровень развития БЭА характеризуется с учетом непрерывности базальной активности, ее синхронности и наличия или отсутствия специфических волн и паттернов, или онтогенетических маркеров ЭЭГ [220,227,384]. Ниже приведены основные характеристики ЭЭГ у здоровых доношенных новорожденных младенцев. Доношенные новорожденные (гестанионный возраст 38-40 нед.)
Стандартная процедура оценки ЭЭГ новорожденного в клинической практике требует определения "состояния" или "стадии" цикла сон-бодрствование, оцениваемых: при полиграфической регистрации. Полиграфическими параметрами - критериями поведенческих состояний у новорожденного ребенка служат: 1) параметры ЭЭГ активности; 2) наличие общих движений тела; 3) регулярность дыхания; 4) уровень частоты сердцебиений; 5) присутствие быстрых движений глазных яблок; 6) открывание и закрывание глаз. Используя устойчивые сочетания перечисленных критериев, у новорожденного ребенка идентифицировано несколько качественно различных поведенческих состояний, число которых варьирует в различных классификациях (Souquct, 1976; Dreyfas-Brisac, 1979; Navalett et al., 1982) [180,298,315,369]. Общими для многих классификаций являются состояния активного и спокойного бодрствования, спокойного и активного сна [100].
Сон новорожденного ребенка, включает два специфических и хорошо организованных состояния: активный или активированный сон (active sleep - AS) PI спокойный сон (quite sleep - QS). Фазы активированного и спокойного сна чередуются не хаотично, а подчиняясь строгой закономерности, или ритму, который определяет циклическую организацию сна. Важное диагностическое значение имеют оценка структуры сна, т. е. порядка чередования и относительной длительности отдельных состояний и фаз сна в одном цикле сна грудного ребенка. В многочисленных исследованиях было показано, что изменения структуры цикла сна отражают этапы функционального созревания ЦНС [170,180,184,201].
У детей периода новорожденности переход от бодрствования ко сну всегда начинается в фазе активированного сна, занимающего основной процент времени цикла сна новорожденного ребенка.
Для активированного сна новорожденных детей характерны низкоамплитудный паттерн ЭЭГ активности, сходный с таковым в бодрствовании, но несколько более ритмичный; иррегулярное дыхание, меняющийся уровень сердцебиений, отсутствие тонической компоненты миограммы шейных мышц, высокий уровень спонтанных КГР и, наконец, наличие быстрых движений глазных яблок под закрытыми веками и общих движений тела и конечностей. Состояние спокойного сна тестируется по характерному ЭЭГ паттерну — так называемой альтернирующей активности, регулярному дыханию, регулярной частоте сердцебиений, наличию тонической активности в миограмме мышц шеи, отсутствию быстрых движений глаз и общих движений тела и конечностей. Паттерн альтернирующей активности представлен вспышками медленных волн (1-4 Гц) амплитудой от 50 до 200 мкВ, возникающих каждые 4-5 сек. и длящихся около 2-4 сек. В промежутках между вспышками регистрируется непрерывная низкоамплитудная активность от 20 до 40 мкВ. Исследования указывают на наличие пейсмекерного "часового" механизма, локализованного на уровне ствола мозга, с которым связана периодичность этого паттерна. По мере созревания коры мозга паттерн альтернирующей активности в спокойном сне замещается типичной непрерывной дельта активностью с максимумом амплитуды над задними отделами коры мозга (CSW pattern). Этот второй, более "зрелый" паттерн спокойного сна может регистрироваться и у новорожденных детей в сочетании с "trace alternant". К 4-5 неделям жизни основной процент времени спокойного сна занят CSW паттерном. Наличие "trace alternant" в ЭЭГ сна у доношенного ребенка старше 8 недель от рождения свидетельствует о задержке функционального развития коры мозга. Большинство авторов [184,215] выделяют у новорожденных и грудных детей третье состояние сна - так называемый переходный или промежуточный сон, не отвечающий полностью критериям одного состояния и рассматриваемый как архаичный паттерн, свойственный ранним стадиям онтогенеза и отражающий незрелость механизмов регуляции ЦНС [315].
Предполагается, что способность младенца регулировать и длительно поддерживать состояние спокойного сна определяется его биологической зрелостью при рождении, отражает генетическую программу развития ЦНС и в меньшей степени подвержена внешнесредовым влияниям [315,404]. Таким образом, существуют достаточно определенные нормативные данные для оценки результатов электроэнцефалографического обследования доношенных новорожденных детей. Вместе с тем, совершенствование методов интенсивной терапии и выхаживания новорожденных с низкой и экстремально низкой массой тела при рождении привело к увеличению выживания не только «условно здоровых», но и недоношенных детей с поражениями ЦНС различной степени тяжести. Обследование таких младенцев требует от клинического нейрофизиолога ясных представлений о нормальной динамике становления электрической активности в раннем онтогенезе человека. Имеющиеся классификации паттернов ЭЭГ недоношенных (в частности, классификация Эллингсона, 1974) основаны на строгом соответствии динамики созревания ЭЭГ возрасту от зачатия [183,184]. Они представляют ценный диагностический инструмент, так как позволяют по ЭЭГ максимально надежно оценить соответствие между реальным уровнем развития ЦНС недоношенного ребенка и его возрастом.
Факторы анте- и интранатального риска у детей различного ГВ с перинатальными поражениями ЦНС
Возраст матерей I, II и III -й групп сравнения был сопоставим, и составил, в среднем, 29 (5,12) лет, 29,1 (5,68), и 28,97 (5,76) года, соответственно. Возраст матерей IV группы варьировал от 17 до 40 лет, в среднем, 27,03 (4,75) года, и был достоверно ниже, р 0,02, при тесте сравнения средних величин. Возраст матерей, родивших детей с церебральными поражениями различной степени тяжести, не имел достоверных отличий. По социальному статусу во всех группах преобладали женщины с высшим образованием — по 49,21% и 49,55% среди матерей I и II групп сравнения, и 48,53% и 58,3% - в III группе и IV группе, соответственно. Профессиональные вредности достоверно чаще (в 26,73% случаев) имели место у матерей детей II группы. Частота последних у женщин в I, III и IV группах составила лишь 10,7, 13,1 и 8%, соответственно (x2(df=l)=5,57; р=0,02, X2(df=l)=6,87; р=0,01, и x2(dfM)= 12,26; р=0,001 при сравнении II группы с I, III, и IV, соответственно). Среди всех неблагоприятных производственных факторов 31% составила работа с ПК (персональным компьютером) во время первых 2-х триместров беременности, и 34,5% - работа в стационарах хирургического и инфекционного профиля.
Отягощенный соматический анамнез имели 290 (61,7%) женщин, из них 40 (59,7%) матерей I детей группы, 75 (63%)- II группы, 92 (61,33%) и 83 (61,94%) -III группы и IV группы, соответственно. Таким образом, доля матерей с соматической патологией в группах сравнения не имела существенных различий. Характеристика соматической патологии, сопровождавшей течение настоящей беременности, представлена в таб.3.1.2.
Как следует из приведенных данных, у матерей наблюдавшихся пациентов во всех группах, кроме I- й, ведущей являлась патология сердечно-сосудистой системы. Доля данной патологии в I группе сравнения составляла лишь 10%, и была достоверно ниже, чем у матерей других групп (x2(df= 1)=5,15; р=0,023, x2(df=l)=3,86; р=0,049, x2(df= 1)=6,66, р=0,01 при сравнении I группы с II, III, и IV, соответственно).
Патология желудочно-кишечного тракта (хронические гастрит, гастродуоденит, панкреатит, ЖКБ) встречались у 30% женщин I группы, достоверно чаще, нежели в III и IVrpynnax (x2(df=l)=4,57; р=0,032, x2(df=l)=3,86; р=0,049, и x2(df=l)=l5,12; р=0,0001 при сравнении I группы с III и TV, соответственно).
Заболевания почек и мочевыводящих путей (хр. гломерулонефрит, мочекаменная болезнь) у женщин I группы также встречались с большей частотой, достигая достоверных различий при сравнении с III группой (x2(df=l)=4,57; р=0,032). Хронические очаги инфекции, такие как, хр. тонзиллит у матерей I группы диагностировались с большей частотой, по сравнению с женщинами других групп, тогда как инфекции МВП (хр. пиелонефрит, цистит) - несколько чаще отмечались у женщин IV группы, однако различия не достигали степени статистической значимости. Гормональные нарушения, препятствующие нормальному вынашиванию беременности, ожирение встречались у матерей первых трех групп в целом с несколько более высокой частотой, однако межгрупповые различия также не достигали уровня значимости. При этом доля женщин, анамнез которых был отягощен сочетанием 2-х и более нозологических форм, в IV группе составила 24,1%, и была достоверно ниже в сравнении с I, II, III группами (45, 42,7 и 42,4%, соответственно, р 0,05). Эти данные наглядно подтверждают существующие представления о том, что наличие у матери сочетанной соматической патологии повышает риск невынашивания беременности и преждевременных родов [9,54,84,97].
Однако, тяжесть соматической патологии, на фоне которой наступила и протекала настоящая беременность, в группах сравнения была сопоставимой (таб.3.1.3). Более того, среди матерей I группы, родивших детей с ОНМТ и ЭНМТ при рождении, не отмечено случаев сочетанной, полиорганной патологии, а также декомпенсации хронических заболеваний, оказывающих непосредственное влияние на формирование системы мать-плацента-плод и приводящих к внутриутробной гипоксии плода.
Таким образом, увеличение тяжести соматической патологии матери может служить одним из факторов неблагоприятного течения наступившей беременности с возможным развитием ХВУГ или внутриутробным инфицированием плода, однако не является однозначным предиктором риска преждевременных родов.
Показания к плановому оперативному родоразрешению по соматическому состоянию были установлены у 23-х женщин, в 22-х случаях причиной послужила миопия высокой степени, в 1- тяжелый перелом костей таза в первом триместре беременности.
Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез имел место у 65 (97%) женщин I группы, 91 (76,47%) женщин II группы, 116 (76,47%) и 91 (67,91%) женщин III и IV группы, соответственно. В таб.3.1.4. приведены основные факторы отягощения АГА у матерей обследованных детей. Согласно литературным данным, наличие у матери такой патологии репродуктивной сферы, как хронические воспалительные заболевания, гормональные дисфункции, специфические инфекции, и др., является серьезным фактором риска для нормального формирования органов и систем плода, вынашивания и рождения ребенка [9,97]. Полученные нами данные наглядно иллюстрируют это положение. Частота встречаемости основных факторов отягощения оказалась сопоставимой. При этом впервые выявленная во время настоящей беременности методом ПЦР ВУИ (ВПГ 2 типа, ЦМВ) встречалась у матерей I группы с более высокой частотой (18,46% случаев) по сравнению с другими группами, однако, различия не достигали степени статистической значимости. Вместе с тем, носительство ВУИ достоверно чаще отмечалось у матерей III и IV групп, и составляло 12,1% и 15,4% (x2(df=l)=8,36; р=0,004 и x2(df=l )=7,85; р=0,005, при сравнении IV группы с I и II; и x2(df=l)=6,08; р=0,014 и x2(dfM)=5,21; р=0,022 при сравнении III группы с I и И, соответственно). Как носительство ВУИ рассматривали факт выявления и подтверждения ВУИ методом ПЦР до беременности при отсутствии обострений во время настоящей беременности.
Такие воспалительные заболевания, как аднекситы, встречались несколько чаще в III группе сравнения (32,76%), однако различия достигали степени достоверных лишь при сравнении с IV группой (x2(df= 1)=4,35; р=0,037). Кольпиты уреплазмозной и/или хламидийной этиологии встречались у матерей I, III и IV групп в 6,15%, 1,72 и 2,2%, соответственно, частота их не имела достоверных различий.
Спектральные характеристики БЭА медленно-волновой фазы сна в скорректированном возрасте 36-40 нед. от зачатия
В данной работе при анализе спектральных характеристик ЭЭГ сна детей 36-40 недель от зачатия мы использовали методологический принцип «функциональной топографии», показавший ранее свою высокую информативность у новорожденных и детей грудного возраста [98,99,100,270,311]. В соответствии данным принципом, идентификация ритмических компонентов ЭЭГ осуществляется на основе анализа «поведения» узких частотных полос (бинов) ЭЭГ. Учитывается изменения их спектральных параметров и корковой топографии при предъявлении функциональных проб или естественной смене функционального состояния ребенка, например, в цикле сна. У каждого ребенка для ЭЭГ каждого коркового отведения в фазе спокойного сна с помощью Быстрого преобразования Фурье (БПФ) рассчитывали средние оценки спектральной мощности (эпоха анализа 4 сек, период анализа 40 - 60 сек (М=52,6±2,1) по отдельным частотным сегментам с шагом 0,25 Гц в диапазоне частот от 0,5 до 20,5 Гц. Десятичные логарифмы усредненных по имеющимся эпохам анализа оценок спектральной мощности частотных сегментов ЭЭГ отведений были взяты для дальнейшего анализа.
Количественной обработке подвергли данные ЭЭГ 164 детей. Основания для выделения данной подвыборки подробно изложены в главе «Материалы и методы». Характеристики детей, включенных в данный раздел исследования, приведены в таблице 3.2.6.
По основным хронологическому и скорректированному возрасту на момент обследования, а также по клинико-анамнестическим данным, настоящая подвыборка не имела достоверных отличий от выборки в целом.
Используя регрессионный анализ спектральной мощности активности на скорректированный возраст ребенка, мы определили границы частотных диапазонов и топографическое распределение БЭА, имеющей достоверную зависимость от СВ (Приложение III, таб.Ш-1). Такая зависимость была установлена для дельта- и тета-активности в диапазоне от 1,5 до 7,5 Гц по всем отведениям, и высокочастотной тета-активности (до 8,5Гц) в правом задневисочном отведении. Кроме того, достоверная зависимость от скорректированного возраста имела место в диапазоне частот от 10 до 16,5 Гц в отведениях от передних областей коры больших полушарий. Эти данные отражают формирование картины медленно-волновой фазы сна и свидетельствуют о сохранении общих онтогенетических закономерностей этого процесса у детей различного ГВ с перинатальными постгипоксическими поражениями ЦНС. Вместе с тем, эти данные опровергают имеющееся мнение о младенческой ЭЭГ, как содержащей преимущественно медленноволновые компоненты, и объективно подтверждает значительную роль высокочастотных компонентов (острых волн, «щеток») на данном этапе онтогенетического становления БЭА.
В дальнейшем изучали влияния различных клинических факторов и их сочетания на спектральную мощность активности по частотным бинам. Анализ проводился с использованием модуля «ANOVA» программы «Statistika». При дисперсионном анализе независимыми факторами были Гестационная группа (ГГр — 3 уровня), клиническая тяжесть поражения ЦНС (Кл.Т- 3 уровня, легкая, средняя, тяжелая), наличие неонатальных судорог (НС- 2 уровня), наличие кист ПВЛ (ПВЛ- 2 уровня) и их сочетание; фактором повторных измерений выступала ТОПОГРАФИЯ (Der- 7 уровней — Fp, F3, СЗ, РЗ, 01, F7, Т5), а зависимой переменной - спектральная мощность данного частотного сегмента (таб.3.2.7). Наибольшее число значимых эффектов имело место среди частот, формирующих описанные нами выше дельта- и тета- диапазоны, и диапазоны альфа- и бета- частот 10-16,0 Гц. Среди изучаемых нами факторов, изолированное влияние на спектральную мощность БЭА оказывали гестационныи возраст и наличие в анамнезе неонатальных судорог. При этом воздействию подвергались частотные диапазоны, имеющие принципиально различные механизмы генерации.
Рис. 3.2.8. иллюстрирует зависимость спектральной мощности субдельта-активности (0,5-1,5 Гц) от гестационного возраста ребенка. У детей I и II групп, рожденных на сроке гестации 32 недели и менее, общая спектральная мощность активности частотой 1,0 Гц была существенно выше, нежели у более зрелых недоношенных детей III группы. Однако различия достигали степени статистической значимости лишь между детьми II и III групп. Для частотных бинов 0,5, 0,75, 1,25 и 1,5 Гц получены аналогичные графики зависимости. При этом топографическое распределение субдельта- активности не зависело от ГВ детей.
![Медико-социальные аспекты здоровья беспризорных и безнадзорных детей школьного возраста в условиях мегаполиса [Электронный ресурс]](/i/i/4306/176382.png "Медико-социальные аспекты здоровья беспризорных и безнадзорных детей школьного возраста в условиях мегаполиса [Электронный ресурс] Очирова Аюна Ревомировна")
