Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления об этиологии, патогенезе, диагностических методах у детей с дисплазиеи тазобедренных суставов (обзор литературы) 12
1.1. Современные представления о недифференцированной дисплазии соединительной ткани, дисплазии тазобедренных суставов и ее классификация по степени тяжести процесса 12
1.2. Структура, организация нормальной соединительной ткани, процесс биосинтеза соединительной ткани в норме 17
1.3. Механизмы повреждения гиалинового хряща и субхондральной кости при ДТБС у детей 22
1.4. Основные биологические свойства и роль биомаркеров ремоделирования костной и хрящевой ткани в формировании и прогрессировании диспластических изменений в тазобедренном суставе 27
1.5. Ангиогенные факторы: биологическое значение и их роль в развитии дегенеративных изменений костно-хрящевых структур тазобедренных суставов на фоне дисплазии тазобедренных суставов 31
1.6. Диагностика дисплазии тазобедренных суставов у детей: современные достижения и нерешенные проблемы 37
Глава 2. Материалы и методы исследования 40
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 40
2.2. Рентгенологический метод обследования больных 44
2.3 Специальные лабораторные методы исследования 45
2.4. Допплерографическое исследование сосудов области кровотока тазобедренных суставов 47
2.5. Морфологическое исследование биоптатов субхондральной кости и гиалинового хряща тазобедренных суставов 49
2.6. Статистическая обработка результатов 49
2.7. Общая характеристика группы практически здоровых детей (группы сравнения) 52
Глава 3. Результаты обследования и лечения детей с легкой степенью тяжести дисплазии тазобедренных суставов 55
Глава 4. Результаты обследования и лечения детей со средней степенью тяжести дисплазии тазобедренных суставов 75
Глава 5. Результаты обследования и лечения детей с тяжелой степенью тяжести дисплазии тазобедренных суставов 91
Глава 6. Сопоставление результатов стандартного комплекса обследования и специальных методов исследования специфических биомаркеров ремоделирования костной, хрящевой ткани, факторов роста и у детей с дисплазией тазобедренных суставов различной степени тяжести в динамике заболевания ... 106
Заключение 122
Выводы 135
Практические рекмендации 137
Список использованной литературы 138
- Структура, организация нормальной соединительной ткани, процесс биосинтеза соединительной ткани в норме
- Основные биологические свойства и роль биомаркеров ремоделирования костной и хрящевой ткани в формировании и прогрессировании диспластических изменений в тазобедренном суставе
- Специальные лабораторные методы исследования
- Сопоставление результатов стандартного комплекса обследования и специальных методов исследования специфических биомаркеров ремоделирования костной, хрящевой ткани, факторов роста и у детей с дисплазией тазобедренных суставов различной степени тяжести в динамике заболевания
Введение к работе
Актуальность темы
Развитие осложнений дисплазии тазобедренных суставов (ДТБС) встречается в 20% случаев, достигая 71% в тяжелых случаях даже при своевременной диагностике и лечении патологии [Ю.И. Поздникин, М.М. Камоско, А.И. Краснов, 2007; R. Narasimhan, 2003; C-H. Chang, H-K. Kao, W-E. Yang et al., 2010]. Существующие современные инструментальные методы диагностики ДТБС не могут предоставить точное объективное представление о степени повреждения и состоянии метаболических процессов хрящевых и костных структур тазобедренных суставов у детей раннего возраста [И.В. Билинский, А.А. Мельничук, А.В. Мельничук, 2009; А.Г. Баиндурашвили, 2011].
В настоящее время немалое количество работ посвящено изучению роли различных биологических активных веществ (коллаген I типа, коллаген II типа, аггрекан, гиалуронан) в ремоделировании костной и хрящевой ткани, а также факторов роста и ангиогенеза (FGF, VEGF) при различных заболеваниях суставов [Ю.И. Денисов-Никольский, И.В. Матвейчук, 2005; В.Н. Павлова, Г.Г. Павлов, Н.А. Шостак и соавт., 2011]. Особое внимание уделяется участию коллагена I типа, VEGF, FGF в инициации и прогрессировании диспластического коксартроза у взрослых [Е.А. Персова, 2010; K. Lingaraj, C-K. Poh, W.Wang, 2010]. Однако отсутствуют сведения по исследованию степени участия этих биомаркеров в механизмах прогрессирования ДТБС у детей.
Ряд авторов указывает на изменения коллагена II типа как специфического биомаркера ремоделирования хрящевой ткани у взрослых [A. Struglics, S. Larsson, M. Pratta et al., 2006; S. Oestergaard, L. Chouinord, N. Doyle et al., 2006], при этом данные относительно его содержания у детей отсутствуют. Другие исследователи отмечают участие коллагена I типа в ремоделировании костной ткани, аггрекана и гиалуронана в ремоделировании гиалиновой хрящевой ткани [Ю.И. Денисов-Никольский, С.П. Миронов, Н.П. Омельяненко и соавт., 2005; В.Н. Павлова, Г.Г. Павлов, Н.А. Шостак и соавт., 2011], при этом использование их в качестве диагностических биомаркеров повреждения при диспластических изменениях в тазобедренных суставах у детей не применяется.
Единичные работы [J.M.Kanczler, R.O.C. Oreffo, 2008; K. Lingaraj, C. K. Poh, W. Wang et al., 2010] посвящены изучению влияния факторов роста и ангиогенеза (FGF, VEGF) на процессы ремоделирования костно-хрящевых структур суставов у взрослых при артрозах, однако определение их роли в механизмах прогрессирования заболевания у детей с ДТБС не проводилось.
В современной литературе отсутствуют данные о возможности использования биомаркеров для ранней оценки степени тяжести поражения и характере изменений метаболизма костной и хрящевой ткани у детей с ДТБС, а также для мониторирования эффективности проводимого лечения в динамике течения патологии.
Разработать новые диагностические и прогностические критерии тяжести дисплазии тазобедренных суставов у детей в динамике течения заболевания на основании исследования биомаркеров ремоделирования костной и хрящевой тканей, а также факторов роста и ангиогенеза.
-
Провести анализ диагностических критериев дисплазии тазобедренных суставов в зависимости от степени тяжести процесса на основании стандартного комплекса клинико-лабораторных и дополнительных исследований.
-
Определить уровни биомаркеров ремоделирования костной (коллаген I типа) и хрящевой (коллаген II типа, аггрекан, гиалуронан) тканей в сыворотке крови и моче у больных с ДТБС на этапе консервативного и оперативного лечения.
-
Определить уровни факторов роста и ангиогенеза (FGF, VEGF) в сыворотке крови в динамике течения заболевания с учетом метода лечения.
-
Сравнить диагностическую значимость критериев стандартного комплекса исследования и специального исследования биомаркеров у детей с ДТБС в динамике течения патологии.
-
Выявить наиболее чувствительные и объективные критерии диагностики ранних диспластических изменений тазобедренных суставов, а также эффективности проводимого консервативного и оперативного лечения ДТБС.
-
Разработать алгоритм диагностики и прогнозирования ДТБС на основе критериев логит-анализа при различной степени тяжести процесса и методе коррекции.
Впервые изучен комплекс биомаркеров ремоделирования костной и хрящевой ткани, а также факторов ангиогенеза у детей с различной степенью тяжести ДТБС в динамике течения заболевания. Определены особенности изменения данных показателей в зависимости от длительности существования и методов лечения ДТБС, а также характера течения патологического процесса. Полученные данные сопоставлены с результатами клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования.
Впервые выявлены наиболее значимые и чувствительные критерии оценки степени тяжести диспластического процесса. Предложены ранняя диагностика дисплазии и оценка эффективности проводимого лечения у детей на основании мониторирования наиболее чувствительных и специфичных биомаркеров ремоделирования костной и хрящевой тканей. Доказана высокая значимость малоинвазивного исследования в сыворотке крови биомаркеров повреждения гиалинового хряща (гиалуронан, аггрекан) и фактора роста фибробластов (FGF), играющих ведущую роль в инициации и прогрессировании диспластического процесса в ТБС. Создан алгоритм диагностики и прогнозирования повреждения тазобедренных суставов у детей с дисплазией.
Предложены и обоснованы мало- и неинвазивные методы ранней диагностики ДТБС у детей, обладающие высокой чувствительностью и специфичностью, позволяющие оценить этапность формирования диспластического процесса, эффективность проводимого лечения, корректировать тактику ведения больных с данной патологией.
Определены нормативные показатели содержания биологически активных веществ в сыворотке крови и моче, не имеющих патологии костно-мышечной системы.
Разработан клинический алгоритм ранней диагностики и прогнозирования ДТБС с учетом степени тяжести и метода лечения на основании мониторирования факторов ремоделирования хрящевой ткани (аггрекан, гиалуронан) и микроциркуляторного русла (FGF).
Структура, организация нормальной соединительной ткани, процесс биосинтеза соединительной ткани в норме
Несмотря на многочисленные исследования [Т.Н. Кадурина, 2000; Е.Л. Трисветова, А.А. Бова, 2003; Л.Н. Абакумова, 2006; К.Ю. Николаев, Э.А. Отева, А.А. Николаева и соавт., 2006; З.А. Рахматуллина, О.Ф. Выхристюк, В.Д. Русакова и соавт., 2008; Г.И. Нечаева, В.П. Конев, И.В. Друк и соавт., 2011], посвященные проблеме изучения НДСТ, до настоящего времени не существует единой терминологии, классификации и уточненных клинических форм заболевания.
Одно из наиболее полных и четких определений НДСТ предложено Т.И. Кадуриной (2000), которая определяет патологию, как «генетически детерминированное нарушение развития соединительной ткани, характеризующееся дефектами волокнистых структур и основного вещества соединительной ткани, приводящее к расстройству гомеостаза организма на тканевом, органном и организменном уровнях в виде различных морфофункциональных нарушений висцеральных и локомоторных органов с прогредиентным течением и определяющее особенности ассоциированной патологии, а также фармакокинетики и фармакодинамики». Ряд российских авторов [В.М. Яковлев, Р.С. Карпов, Е.В. Швецова, 2003; Э.В. Земцовский, 2007; Т.И. Кадурина, В.Н. Горбунова, 2009; Российские национальные рекомендации, 2009] используют данное определение, как основополагающее.
Существует значительное число классификаций НДСТ [Т.И. Кадурина, В.Н. Горбунова, 2009; С.К. Евтушенко, Е.В. Лисовский, О.С. Евтушенко, 2009]. Обращает на себя внимание спорный момент классификационной концепции патологии [В.В. Баклунов, 2006; Российские национальные рекомендации, 2009]. Причина многочисленных разногласий заключается в том, что универсальных патологических изменений соединительной ткани как системы, которые формировали бы определенный клинический фенотип, выявить невозможно. Ряд авторов [В.Ф. Демин, СО. Ключников, М.А. Ключникова, 2005; П.Н. Шараева, Н.С. Стрелков, P.P. Кильдиязова и соавт., 2009] пришли к единому мнению, что любой дефект у каждого больного индивидуален и приводит к определенным проявлениям заболевания в виде полиорганного поражения и недостаточности функции внутренних органов.
Так Т.И. Кадурина (2009) выделяет MASS-фенотип, марфаноидный и элерсоподобный классификационные фенотипы как наиболее часто встречаемые среди форм НДСТ. Данная градация обладает преимуществом простоты и линейности, ведь исходной идеей классификации является рассмотрение других форм НДСТ как «фенотипических копий трех известных синдромов».
Р.Г. Органов и соавторы (2006) предлагают заменить термин «дисплазия» на термин «дисфункция соединительной ткани». Однако Э.В. Земцовский (2007) считает данную замену нецелесообразной в связи с внесением еще большей путаницы. Определение дисплазии соединительной ткани с позиции системного подхода, по мнению В.М. Яковлева, Г.И. Нечаевой (2003) и соавторов заключается в следующем: это состояние, в котором проявляются врожденные особенности НДСТ с различной степенью выраженности.
Вышеизложенное, побудило ряд авторов [Л.Н. Фомина, 2001; В.И. Маколкин, В.И. Подзолоков, А.В. Родионов и соавт., 2004] привнести классификационный подход с обособлением клинических синдромов, связанных диспластикозависимыми изменениями и патологическими состояниями. Состояния, связанные с дисплазией соединительной ткани (ДСТ), с клинических позиций некоторыми исследователями [А.В. Клеменов, 2005; Н.П. Шабалов, 2008] классифицируются следующим образом: 1. Системные наследственные синдромы ДСТ, связанные с дефектом биосинтеза коллагена (синдром Марфана, синдром Элерса-Данло и др.). 2. Болезни, связанные с дефектом деградации коллагена (дистрофический буллезный эпидермолиз). 3. Системные наследственные заболевания соединительной ткани с локомоторными и локомоторно-висцеральными проявлениями. 4. Малые аномалии развития.
Одним из частных актуальных вопросов НДСТ является соединительнотканная костная дисплазия с фенотипическим проявлением в виде локомоторных нарушений и гипермобильного синдрома [Е.П. Тимофеева, Т.В. Карцева, Т.И. Рябиченко и соавт., 2011; P.Beighton, А. DePaepe, D. Danks et al., 1988]. Основной классификацией костной ДСТ является модифицированная Парижская классификация, объединяющая морфологически сходные заболевания в семейства по принципу предполагаемой аналогичности патогенетических механизмов [Т.И. Кадурина, 2000; В.М. Яковлев, Р.С. Карпов, Е.Г. Бакулина, 2004; В.М. Яковлев, А.В. Ягода, Е.Г. Бакулина, 2011].
Дифференцированные соединительнотканные костные дисплазии, обусловленные мутациями в генах, ответственных за синтез коллагена: а) Моногенно наследуемые заболевания (коллагена 1 типа - синдром Марфана, несовершенный остеогенез и др.; коллагена 2 типа -ахондроплазия, синдром Стиклера и др.; коллагена 3 типа - синдром Элерса-Данло и др.; коллагена 10 типа - спондилоэпифизарная дисплазия и др.); б) Соединительнотканные дисплазии, связанные с ферментопатиями на этапах внутри- и внеклеточного созревания коллагена; в) Дисплазии соединительной ткани, обусловленные мутациями в генах, ответственных за синтез ферментов, участвующих в деградации коллагена [А.Г. Беленький, 2004; Н.Г. Правдюк, Н.А.Шостак, 2008; M.R. Simpson, 2006].
Основные биологические свойства и роль биомаркеров ремоделирования костной и хрящевой ткани в формировании и прогрессировании диспластических изменений в тазобедренном суставе
У пациентов 3-й группы проводилось специальное исследование показателей ремоделирования костной и хрящевой ткани (коллаген I и II типов, аггрекан, гиалуронан), биомаркеров ангиогенеза и роста (VEGF, FGF) в моче и сыворотке крови до начала лечения.
Результаты статистической проверки нормальности распределения с помощью метода Дурнике-Хансена и Шапиро-Уилка показала следующие результаты (табл. 29): распределение значений изучаемых биомаркеров ремоделирования костной и хрящевой ткани, а также факторов ангиогенеза близкое к нормальному (0,04 p-value 0,05).
Исследование биомаркеров ремоделирования костной и хрящевой ткани, а также факторов ангиогенеза в сыворотке крови и моче пациентов показало, что содержание всех показателей у пациентов с тяжелой степенью ДТБС было достоверно выше, чем в группе сравнения (табл. 30), причем для биомаркеров ремоделирования хрящевой ткани (аггрекан, гиалуронан, коллаген II типа) и фактора роста (FGF) значительно выше, чем других показателей.
Примечателен тот факт, что полученные данные свидетельствуют о прогрессирующей альтерации не только хрящевой ткани, как констатировано у пациентов 1-й и 2-й групп наблюдения, но и вовлечении в патологический процесс субхондральной кости.
Патологические изменения костной ткани приводят к развитию склероза, обызвествлению и формированию кистозных полостей. На фоне начинающегося артроза активизируется деятельность остеокластов, как основных клеток фагоцитоза погибших остеобластов, что приводит к локальной остеопении. Обызвествление и деминерализация костной ткани также способствует запустеванию сосудов микроциркуляторного русла, усугублению тканевой гипоксии и появлению аваскулярных участков структур тазобедренного сустава.
Примечание. М - среднее, SD - среднеквадратичное стандартное отклонение, указывающее на разброс данных по интервалу значения признака относительно среднего; уровень достоверности (знаково-ранговый критерий Вилкоксона) различий по отношению к показателям группы сравнения.
Уровень коллагена I типа в сыворотке крови был почти в 2 раза выше, чем в группе сравнения (р 0,0001). Обнаружены и значимые изменения аггрекана (р 0,00007) и гиалуронана в 3 раза (р 0,00004) в сопоставлении с аналогичными показателями группы сравнения. В моче выявлено увеличение концентрации коллагена II типа почти в 3 раза (р 0,00009). Выраженное повышение концентрации биомаркера ремоделирования костной ткани, по-видимому, свидетельствовало о повреждении субхондральной кости наравне с процессами грубой альтерации гиалинового хряща.
Кроме того, отмечено высокое содержание фактора роста (FGF) в 2 раза выше уровня группы сравнения (р 0,00007) и VEGF (р 0,01). Обнаруженные изменения данных показателей позволили предположить наличие локальной гипоксии на фоне микроциркуляторного русла.
Таким образом, результаты исследования биомаркеров ремоделирования костной и хрящевой ткани у пациентов 3-й группы до начала лечения отражали грубые дистрофические процессы в тканях всех компонентов тазобедренного сустава, причем степень альтерации субхондральной кости была сопоставима со степенью разрушения гиалинового хряща.
Примечание. Для оценки наибольшей чувствительности показателя нужно выбрать наименьшие значения критериев мультиномиального логита.
Статистическая обработка результатов показала, что наибольшей диагностической эффективностью обладали биомаркеры костной и хрящевой ткани, а также фактор роста (FGF).
В свою очередь, исследование совокупности логит-моделей критериев диагностической эффективности выявил значимый результат для сочетания биомаркеров коллагена I типа, гиалуронан и FGF-фактора (табл. 32). Следовательно, определение именно этих биомаркеров обладает наибольшей чувствительностью в диагностике тяжести дисплазии тазобедренного сустава. Чувствительность биомаркера костной ткани (коллагена I типа) может быть использована в практических целях в качестве теста для формирования группы риска по развитию коксартроза или некроза.
Таблица Диагностическая чувствительность связки биомаркеров ремоделирования костной и хрящевой ткани, факторов роста и ангиогенеза у пациентов 3-й группы 3-я группа(п-20) Коллаген I типа+ Коллаген II muna+FGF Коллаген I типа+ Аггрекан +FGF Коллаген I типа+ Гиалуронан +FGF Критерий Акаике 53,9 56,0 53,8 Критерий Шварца 59,1 61,7 58,9 Примечание. Для оценки наибольшей чувствительности показателя нужно выбрать наименьшие значения критериев мультиномиального логита.
Всем пациентам 3-й группы выполняли высокотехнологичные реконструктивные оперативные вмешательства: открытое вправление головки бедренной кости; остеотомия таза по Солтеру, межвертельные корригирующие остеотомии или их сочетание. Принцип ведение ребенка в послеоперационном периоде аналогичен принципу ведения пациентов 2-й группы.
В наше исследование входил этап изучения стандартного и специального комплекса у данных больных в динамике лечения ДТБС тяжелой степени. Через 6 мес. после проведенного оперативного вмешательства пациентам было выполнено повторное рентгенологическое исследование. Хирургическим путем был скорригирован шеечно-диафизарный угол до нормальных значений (120-135), произведена коррекция дефицита крыши вертлужной впадины и вправление вывихнутой головки бедра. Тем самым достигли восстановления конгруэнтности суставных поверхностей и создание опороспособности на конечность. Следует отметить, что оперативное лечение позволило восстановить анатомическое расположение костных компонентов ТБС в соответствии с показателями для возрастной группы. Степень консолидации в стандартные сроки костной ткани была удовлетворительной. Допплерографическое исследование в динамике течения ДТБС не выявило каких-либо отклонений от нормальных показателей и от исходных данных.
Примечание. М - среднее, SD - среднеквадратичное стандартное отклонение, указывающее на разброс данных по интервалу значения признака относительно среднего; р - уровень достоверности (знаково-ранговый критерий Вилкоксона) различий по отношению к показателям группы сравнения; р - уровень достоверности (критерий Вилкоксона для парных сравнений) по отношению к показателям 3-й группы до лечения.
Результаты специальных методов исследования биомаркеров через 6 мес. после оперативного лечения (табл. 33) показали: достоверное снижение содержания коллагена I типа в сыворотке крови по отношению к исходным данным (р 0,00006) и показателям группы сравнения (р 0,0001); снижение уровня коллагена II типа в моче более, чем в 2 раза по сравнению с исходными данными (р 0,000005), но выше, чем в группе сравнения (р 0,00005). Отмечено сохранение высокой концентрации гиалуронана в сыворотке крови по отношению к показателям до лечения (р 0,16) и группы сравнения (р 0,00004). Примечательно, что снижение уровня аггрекана было менее выражено (р 0,006) по сравнению с исходными данными, чем для коллаген II типа. Концентрация аггрекана сохранилась на высоком уровне по отношению к группе сравнения (р 0,0003) наряду с гиалуронаном.
Установленный факт отсутствия значимых изменений биомаркеров аггрекана и гиалуронана в сыворотке крови, скорее всего, связан с необратимой деструкцией гиалинового хряща при ДТБС тяжелой степени. Кроме того, прогрессирование ДТБС сопровождается патологической перестройкой всех элементов тазобедренного сустава в связи с его порочным положением и длительной ходьбой.
Выявлено снижение содержания факторов роста и ангиогенеза в сыворотке крови по сравнению с исходными данными позволяют предположить восстановление периферического кровотока. По всей видимости, своевременное выполненное оперативное вмешательство восстанавливает конгруэнтность анатомических образований суставов, что приводило к нормализации метаболизма костной ткани, сохранение каркасной коллагеновой структуры хряща, а также активации обменных процессов на уровне капилляров. Однако лечение не смогло предотвратить выраженное повреждение матриксной основы гиалиновой хрящевой ткани, что влечет за собой потерю таких свойств, как обратимость деформации при сжатии и равномерное распределение нагрузки на сустав. По-видимому, это связано с длительностью течения патологического процесса и патологической перестройкой хряща и формированием типичных артритических изменений в ТБС.
Результаты анализа эффективности метода лечения путем проверки гипотезы о равенстве среды (табл. 34) показали: достоверно значимые изменения доказаны для коллагенов I и II типов, аггрекана и фактора ангиогенеза (VEGF). Полученные результаты позволяют предположить эффективность оперативного лечения в отношении стабилизации ремоделирования костной и частично хрящевой ткани, снижении уровня гипоксии компонентов тазобедренного сустава.
Отсутствие достоверного эффекта оперативного лечения в отношении гиалинового хряща обусловлено рядом причин: продолжительность и степень патологического процесса; значительная нагрузка на диспластический ТБС в виде ходьбы; потеря уникальных свойств хрящевой ткани (обратимость деформации при сжатии, равномерное распределение нагрузки на всю поверхность) в результате тяжелой альтерации; осложнение течения ДТБС в виде артритических изменений.
Специальные лабораторные методы исследования
Одно из центральных направлений медицинских исследований в настоящее время занимает недифференцированная дисплазия соединительной ткани (НДСТ) [А.В. Глотов, О.Л. Миниевич, 2005; С.Ф. Гнусаев, 2006; Т.И. Кадурина, В.Н. Горбунова, 2009]. По данным ряда авторов [З.В. Нестеренко, 2008; Y. Kumar, A. Bhatia, R.W. Minz, 2009] заболевание обуславливает нарушение функции опорных тканей и стромы внутренних органов, что отражается на качестве жизни людей. Кроме того, провоцирует неблагоприятное течение инфекционных процессов, гемодинамических расстройств [В.Г. Стуров, А.В. Чупрова, О.В. Лисиченко, 2011; Н.Х. Жамлиханов, А.Г. Федоров, М.Н. Ларина, 2011]. Некоторые исследования [А.В. Глотов, 2003; Е.А. Ошлянская, Л.И. Омельченко, В.П. Чернышов, 2011] выявили связь между НДСТ и частотой возникновения аутоиммунных болезней. Данная патология включает в себя гетерогенную группу заболеваний, критериями которых являются морфобиохимические изменения клеток и матрикса соединительной ткани. Разработано большое количество концепций для изучения НДСТ - клинико-диагностическая, молекулярно-генетическая, лечебно-профилактическая [В.М. Яковлев, Р.С. Карпов, Е.Г. Бакулина, 2004; Г.И. Нечаева, 2008; В.М. Остапенко, 2004; Л.И. Омельченко, В.Б. Николаенко, 2004; В.И. Маколкин, В.И. Подзолоков, А.В. Родионов и соавт., 2004]. В странах Западной Европы и Северной Америки аутоиммунные болезни и ревматоидный артрит рассматриваются как вариант данной патологии. С этой точки зрения, наиболее перспективным является молекулярно-генетический подход с дальнейшим лечением с помощью последних достижений генной инженерии [А.Б. Семенова, 2007; М. Ghadami, Y. Makita, К. Yoshida et al, 2000; G. Jackson, D. Harcus-Soekarman, J. Stolte-Dijkstra et al, 2010].
Несмотря на многочисленные исследования [Т.Н. Кадурина, 2000; Е.Л. Трисветова, А.А. Бова, 2003; Л.Н. Абакумова, 2006; К.Ю. Николаев, Э.А. Отева, А.А. Николаева и соавт., 2006; З.А. Рахматуллина, О.Ф. Выхристюк, В.Д. Русакова и соавт., 2008; Г.И. Нечаева, В.П. Конев, И.В. Друк и соавт., 2011], посвященные проблеме изучения НДСТ, до настоящего времени не существует единой терминологии, классификации и уточненных клинических форм заболевания.
Одно из наиболее полных и четких определений НДСТ предложено Т.И. Кадуриной (2000), которая определяет патологию, как «генетически детерминированное нарушение развития соединительной ткани, характеризующееся дефектами волокнистых структур и основного вещества соединительной ткани, приводящее к расстройству гомеостаза организма на тканевом, органном и организменном уровнях в виде различных морфофункциональных нарушений висцеральных и локомоторных органов с прогредиентным течением и определяющее особенности ассоциированной патологии, а также фармакокинетики и фармакодинамики». Ряд российских авторов [В.М. Яковлев, Р.С. Карпов, Е.В. Швецова, 2003; Э.В. Земцовский, 2007; Т.И. Кадурина, В.Н. Горбунова, 2009; Российские национальные рекомендации, 2009] используют данное определение, как основополагающее.
Существует значительное число классификаций НДСТ [Т.И. Кадурина, В.Н. Горбунова, 2009; С.К. Евтушенко, Е.В. Лисовский, О.С. Евтушенко, 2009]. Обращает на себя внимание спорный момент классификационной концепции патологии [В.В. Баклунов, 2006; Российские национальные рекомендации, 2009]. Причина многочисленных разногласий заключается в том, что универсальных патологических изменений соединительной ткани как системы, которые формировали бы определенный клинический фенотип, выявить невозможно. Ряд авторов [В.Ф. Демин, СО. Ключников, М.А. Ключникова, 2005; П.Н. Шараева, Н.С. Стрелков, P.P. Кильдиязова и соавт., 2009] пришли к единому мнению, что любой дефект у каждого больного индивидуален и приводит к определенным проявлениям заболевания в виде полиорганного поражения и недостаточности функции внутренних органов.
Так Т.И. Кадурина (2009) выделяет MASS-фенотип, марфаноидный и элерсоподобный классификационные фенотипы как наиболее часто встречаемые среди форм НДСТ. Данная градация обладает преимуществом простоты и линейности, ведь исходной идеей классификации является рассмотрение других форм НДСТ как «фенотипических копий трех известных синдромов».
Р.Г. Органов и соавторы (2006) предлагают заменить термин «дисплазия» на термин «дисфункция соединительной ткани». Однако Э.В. Земцовский (2007) считает данную замену нецелесообразной в связи с внесением еще большей путаницы. Определение дисплазии соединительной ткани с позиции системного подхода, по мнению В.М. Яковлева, Г.И. Нечаевой (2003) и соавторов заключается в следующем: это состояние, в котором проявляются врожденные особенности НДСТ с различной степенью выраженности.
Вышеизложенное, побудило ряд авторов [Л.Н. Фомина, 2001; В.И. Маколкин, В.И. Подзолоков, А.В. Родионов и соавт., 2004] привнести классификационный подход с обособлением клинических синдромов, связанных диспластикозависимыми изменениями и патологическими состояниями.
Одним из частных актуальных вопросов НДСТ является соединительнотканная костная дисплазия с фенотипическим проявлением в виде локомоторных нарушений и гипермобильного синдрома [Е.П. Тимофеева, Т.В. Карцева, Т.И. Рябиченко и соавт., 2011; P.Beighton, А. DePaepe, D. Danks et al., 1988]. Основной классификацией костной ДСТ является модифицированная Парижская классификация, объединяющая морфологически сходные заболевания в семейства по принципу предполагаемой аналогичности патогенетических механизмов [Т.И. Кадурина, 2000; В.М. Яковлев, Р.С. Карпов, Е.Г. Бакулина, 2004; В.М. Яковлев, А.В. Ягода, Е.Г. Бакулина, 2011].
Дифференцированные соединительнотканные костные дисплазии, обусловленные мутациями в генах, ответственных за синтез коллагена: а) Моногенно наследуемые заболевания (коллагена 1 типа - синдром Марфана, несовершенный остеогенез и др.; коллагена 2 типа -ахондроплазия, синдром Стиклера и др.; коллагена 3 типа - синдром Элерса-Данло и др.; коллагена 10 типа - спондилоэпифизарная дисплазия и др.); б) Соединительнотканные дисплазии, связанные с ферментопатиями на этапах внутри- и внеклеточного созревания коллагена; в) Дисплазии соединительной ткани, обусловленные мутациями в генах, ответственных за синтез ферментов, участвующих в деградации коллагена [А.Г. Беленький, 2004; Н.Г. Правдюк, Н.А.Шостак, 2008; M.R. Simpson, 2006].
Сопоставление результатов стандартного комплекса обследования и специальных методов исследования специфических биомаркеров ремоделирования костной, хрящевой ткани, факторов роста и у детей с дисплазией тазобедренных суставов различной степени тяжести в динамике заболевания
Исследование биомаркеров ремоделирования костной и хрящевой ткани до начала лечения показало значительное увеличение их уровней (коллаген I типа - 8,31 нг/мл, коллаген II типа - 7,28 нг/мл, аггрекан - 2-05,25 нг/мл, гиалуронан - 78 нг/мл) по отношению к группе сравнения (коллаген I типа - 2,8 нг/мл, коллаген II типа - 3,0 нг/мл, аггрекан - 63 нг/мл, гиалуронан - 14,2 нг/мл). Установлено исходное выраженное повышение концентрации VEGF (768,3 пг/мл) и количества FGF (27,5 пг/мл).
В отделении были выполнены этапные оперативные вмешательства: низведение головки бедра в аппарате внешней фиксации (подготовительный этап); остеотомия таза по Солтеру в сочетании с межвертельной корригирующей остеотомией (рис. 30).
Таким образом, результатом лечения является восстановление опороспособности левой нижней конечности с формированием крыши вертлужной впадины.
В динамике течения заболевания также было выполнено исследования биомаркеров костно-хрящевой ткани и факторов ангиогенеза.
Зафиксировано снижение уровня коллагена I типа (3,06 нг/мл) практически до нормальных значений, содержание биомаркеров ремоделирования хрящевой ткани (коллаген II типа - 4,28 нг/мл, аггрекан -131,9 нг/мл, гиалуронан - 25,7 нг/мл) и факторов ангиогенеза (VEGF - 584,7 пг/мл и FGF - 18,4 пг/мл) оставалось высоким по отношению к нормальным показателям.
Скорее всего, это связано с длительностью течения патологического процесса и медленной перестройкой метаболизма на новый уровень, для которого характерно преобладание процессов синтеза костной, хрящевой и эндотелиальной тканей сустава.
В целом, стандартный комплекс обследования в послеоперационном периоде констатировал положительный результат лечения. Исследование биомаркеров ремоделирования костной и хрящевой ткани, а также факторов ангиогенеза позволило нам определить тяжелую степень деструкции костно-хрящевых компонентов тазобедренного сустава, выраженные изменения микроциркуляции параартикулярных тканей.
В дальнейшем, данный пациент будет состоять на диспансерном учете пожизненно в связи с неизбежным развитием диспластического коксартроза, поскольку длительность течения патологических процессов позволило ортопедам-хирургам лишь отсрочить осложнения дисплазии тазобедренных суставов.
Для уточнения чувствительности и эффективности различных методов диагностики степени тяжести дисплазии тазобедренных суставов проведено сопоставление результатов стандартного комплекса клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования с изменением уровня биомаркеров ремоделирования костной и хрящевой ткани, а также факторов роста и ангиогенеза в динамике.
Таким образом, сопоставление клинико-фенотипических особенностей у детей с тяжестью степени ДТБС показало: увеличение количества симптомов поражения тазобедренного сустава пропорционально степени заболевания (рис. 31).
У детей старше двух лет 2-й и 3-й групп фенотипические стигмы НДСТ встречались в большинстве случаев, причем преобладали признаки патологии опорно-двигательной системы (плоско-вальгусная деформация стоп и нарушение осанки). Интересен тот факт, что у всех пациентов с дисплазиеи в анамнезе были выявлены нарушения со стороны двигательных центров нервной системы, которые приводили к синдрому тонусных расстройств, в том числе нижних конечностей.
При сравнительной оценке ортопедического статуса у обследованных пациентов выявлена закономерность нарастания симптомов, специфических для поражения ТБС, пропорционально с тяжестью патологии (рис. 32).
Так, у детей 1-й группы доминирующим симптомом ортопедического статуса была асимметрия ягодичных и бедренных складок в 71,4% случаев. Однако данный симптом не имеет строгой специфичности и может быть обусловлен рядом других причин. Симптомы поражения именно ТБС (ограничение объема движений) у пациентов 1 -й группы встречались лишь в 50% случаев и были недостаточно выражены. Примечательно, что у пациентов 2-й и 3-й групп ортопедический осмотр позволил обнаружить специфические изменения со стороны тазобедренных суставов: жалобы на боль при ходьбе и неправильную походку, выраженное ограничение амплитуды движений, что явилось определяющим для проведения рентгенографии. Кроме того, у больных 3-й группы имелись признаки длительно протекающего патологического процесса: хромающая походка вследствие укорочения пораженной конечности (25%) и во всех случаях -положительный симптом Тренделенбурга.
При сопоставлении данных рентгенологического исследования у пациентов всех групп обнаружили общую тенденцию к прогрессирующей задержке оссификации костных компонентов сустава (табл. 35).
По совокупности выявленных рентгенологических признаков у пациентов 1-й группы констатировали задержку оссификации костных компонентов ТБС. Возможно, это было связано с недостаточной васкуляризацией хрящевых компонентов и неполной кальцификацией, то есть нарушением метаболизма соединительнотканных структур.
В то время как у пациентов 2-й и 3-й групп определяли деформации проксимального отдела бедра и недостаточность развития крыши вертлужной впадины вследствие диспластического процесса. Кроме того, у детей с тяжелой степенью ДТБС отмечались значительные изменения в субхондральной кости: очаги склероза, формирование неоартроза и вывиха. Явление неоартроза подтверждали разрушение естественной суставной впадины, в том числе полная дегенерация суставной губы вертлужной впадины, неполноценность гиалинового покрытия головки бедра. Вывих провоцировал растяжение и несостоятельность капсулы, а значит, истончение и перерастяжение сосудов микроциркуляторного русла.
В целом, можно констатировать факт прогрессирующего развития остеоартритических изменений суставов у детей по мере тяжести патологии с уменьшением потенциала регенерации костной, хрящевой ткани и адаптивными возможностями микроциркуляторного русла.
Анализ результатов допплерографического исследования регионарного кровотока тазобедренных суставов у пациентов всех групп наблюдения по показателям ГБА (PSV, EDV, RI) не выявил достоверно значимых изменений магистрального кровообращения по отношению к группе сравнения. Данные выводы были подтверждены с использованием непараметрического теста знаково-рангового критерия Вилкоксона, где р-value 0,05 для всех показателей кровотока, что отвергает гипотезу о достоверности различий (табл. 36). Установленный факт свидетельствовал о сохранности магистрального типа кровотока при ДТБС различной степени тяжести.
Данный факт свидетельствовал о невозможности стандартной допплерографии сосудов тазобедренных суставов регистрировать не только начальные изменения, но и значительные сдвиги ремоделирования кровотока. Возможно, это связано с компенсацией кровообращения на уровне магистральных сосудов при дисплазии тазобедренных суставов.
![Хирургическое лечение детей младшего возраста с дисплазией тазобедренных суставов и врожденным вывихом бедра [Электронный ресурс]](/i/i/4423/206884.png "Хирургическое лечение детей младшего возраста с дисплазией тазобедренных суставов и врожденным вывихом бедра [Электронный ресурс] Поздникин Иван Юрьевич")
