Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы
1.1. Эпидемиология и проблемы профилактики сердечно-сосудистых заболеваний
1.2. Факторы риска развития ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда
1.3. Генетические аспекты развития инфаркта миокарда
1.4. Полногеномные ассоциативные исследования
1.5. Генетические маркеры локуса 9р21.3 и их роль в развитии инфаркта миокарда
Глава II. Материалы и методы исследования
2.1. Характеристика больных инфарктом миокарда
2.2. Методы исследования
2.3. Характеристика контрольной группы
2.4. Медико-демографическая характеристика населения г. Красноярска и г. Новосибирска
2.5. Молекулярно-генетические исследования
2.6. Статистический анализ
Глава III. CLASS Результаты CLASS исследования
3.1. Частоты генотипов исследуемых однонуклеотидных полиморфизмов
3.2. Анализ взаимосвязи ОНП rs1333049 и rs10757278 локуса 9р21.3 с факторами риска ишемической болезни сердца
3.3. Ассоциация ОНП rs1333049 с клинико-инструментальной характеристикой больных ИМ в госпитальном периоде
3.4. Взаимосвязь rs1333049 локуса 9р21.3 с тяжестью коронарного атеросклероза по ангиографическим данным
3.5. Взаимосвязь ОНП rs1333049 с отдаленными исходами инфаркта миокарда
3.6. Клинические случаи
Глава IV. Обсуждение результатов
Выводы
Практические рекомендации
Список литературы
- Факторы риска развития ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда
- Характеристика контрольной группы
- Анализ взаимосвязи ОНП rs1333049 и rs10757278 локуса 9р21.3 с факторами риска ишемической болезни сердца
- Взаимосвязь ОНП rs1333049 с отдаленными исходами инфаркта миокарда
Факторы риска развития ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда
Для того чтобы добиться положительных изменений в отношении проблем, вызываемых ССЗ необходима активизация системы профилактики, в первую очередь первичной, на уровне государственной политики и службы практического здравоохранения. В начале 50-х годов прошлого века в практику введена концепция факторов риска, влияющих на показатели смертности, в частности от ССЗ, которая в настоящее время получила многочисленные научные подтверждения и является общепризнанной [100, 101]. В многочисленных эпидемиологических исследованиях, проведенных как в нашей стране, так и за рубежом, получены доказательства того, что путем целенаправленного лечебного и профилактического вмешательства, в первую очередь в отношении ФР, можно снизить сердечно-сосудистую заболеваемость и предупредить преждевременную смертность населения [37, 59, 61, 80, 174, 190, 210]. Вместе с тем уровень индивидуального риска у конкретного человека (пациента) определяется не только этими ФР, но множеством индивидуальных особенностей, которые необходимо учитывать при формировании индивидуальных профилактических программ. На практике у пациентов часто выявляются одновременно 2—3 ФР и более. Даже если уровень каждого из ФР будет повышен умеренно, риск развития ССЗ у данного пациента может быть высоким вследствие сочетанного влияния этих факторов друг на друга [37, 59, 61, 75]. Не смотря на полученные доказательства, по данным различных эпидемиологических исследований, успешного снижения заболеваемости ИБС при целенаправленном профилактическом воздействии на ФР, заболеваемость ИБС и ИМ остается по прежнему нам высоком уровне [14, 15, 33, 39, 165]. Это обусловлено тем, что применяющийся комплекс профилактических мероприятий не позволяет в полном объеме решать задачи первичной профилактики, что обусловлено, в том числе, и сложностью оценки степени риска ИБС в молодом возрасте [38, 76, 96].
В 2002 году ВОЗ были выделены шесть основных факторов риска ИМ. К этим факторам в порядке их приоритетного распределения относят артериальную гипертонию, гиперхолестеринемию, курение, ожирение, низкое потребление овощей и фруктов, гиподинамию и чрезмерное потребление алкоголя [253]. Позже в крупном международном исследовании INTERHEART были выделены 9 определяющих факторов, ответственных за 90% риска развития ИМ: дислипидемия, сахарный диабет, курение, артериальная гипертония, абдоминальное ожирение, психосоциальные факторы (стресс, депрессия), гиподинамия, злоупотребление алкоголем, низкое потребление овощей и фруктов [218].
Для оценки суммарного риска развития ССЗ разработаны множество различных моделей, первой из которых была американская Фрамингемская шкала [10, 120, 127, 226]. На протяжении 15-20 лет Фрамингемскую шкалу применяли не только на американском континенте, но и в европейских странах. Русифицированный вариант этой модели был подготовлен в ГНИЦ ПМ, однако в практической медицине она не нашла широкого применения. В дальнейшем европейскими экспертами были опубликованы работы, в которых анализировалась не целесообразность применения данной шкалы в европейской популяции. Доказано, что ее использование приводило к завышению абсолютного риска коронарной смерти на 47%, а суммарных показателей фатальных и нефатальных событий на 57% [57].
В 2003 г. Европейским обществом кардиологов была представлена шкала SCORE (Systematic Cоronary Risk Evaluation), разработанная на основе данных европейских исследований, имеющая два варианта шкалы для стран с низким и высоким уровнем смертности от ССЗ [171]. Разработчики шкалы SCORE указывали, что оценка суммарного риска на основе шкалы SCORE может и должна быть адаптирована для отдельных европейских популяций в зависимости от национальных условий, ресурсов и приоритетов, так как она построена по объединенным данным и не учитывает гетерогенность эпидемиологии и смертности от ССЗ. Однако комплекс профилактических мер, наглядно продемонстрировавший свою эффективность по снижению заболеваемости и смертности от ССЗ, не позволяет в полном объеме решать задачи первичной профилактики среди населения молодого и среднего возраста. Во многом это обусловлено сложностью оценки степени риска ССЗ в молодом возрасте, в том числе и с помощью расчета относительного риска шкалы SCORE, у молодых людей. Стандартные шкалы (SCORE, PROCAM, PRIME и др.), учитывающие, как правило, только клинические показатели, не позволяют полностью охарактеризовать степень риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и выявить всех лиц, нуждающихся в активной профилактике. У значительной части пациентов ИБС дебютирует развитием ИМ, с высоким уровнем догоспитальной летальности, в ряде случаев при этом выявляются интактные коронарные артерии [36, 64, 111]. Таким образом, первичная профилактика и поиск прогностических маркеров ИМ и ИБС остается по прежнему крайне актуальной.
Наряду с изучением традиционных ФР, активно ведутся поиски новых маркеров для уточнения оценки риска развития ИБС [13, 134, 162]. В эпидемиологических исследованиях последних двух десятилетий были получены убедительные доказательства того, что уровень С-реактивного белка (СРБ) в плазме крови является неблагоприятным прогностическим фактором как у больных с острым коронарным синдромом, так и у здоровых лиц, не имеющих клинических проявлений ССЗ [160, 164]. В ряде длительных проспективных исследований было установлено, что при исходном наличии депрессивной симптоматики последующий риск развития ИБС увеличивается от 1,5 до 4,5 раз. В связи с чем в шкале ASSIGN (Assessing Cardiovascular Risk to Scottish Intercollegiate Guidelines Network/SIGN to Assign Preventative Treatment) впервые учитывался социальный статус человека [258]. В последние годы в качестве независимого ФР ССЗ стали использовать показатели неинвазивных диагностических методик обследования, например, толщина интимы-медиа (ТИМ) сонных артерий, снижение лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ). Утолщение ТИМ является важным прогностическим маркером, о чем свидетельствуют данные Cardiovascular Health Study, где у больных с утолщением стенки сонных артерий наблюдался более высокий риск ИБС [22, 224]. Выявление латентного некоронарного атеросклероза, наряду с определением медиаторов воспаления, предложено и для прогнозирования течения заболевания после перенесенного ОКС [9].
Длительное время особую роль в развитии ИМ отдают наследственности. Значение семейного анамнеза как ФР ИБС установлено в большом числе исследований. Отягощение наследственности рассматривается как ФР в алгоритме PROCAM (Prospective Cardiovascular Munster). В одном из исследований было доказано, что риск развития сердечно-сосудистых событий значительно возрастает у тех людей, чей родственник умирает от внезапной сердечной смерти в возрасте до 35 лет. Кроме того риск развития ИМ повышается в 1,5-1,7 раза в случае ранней манифестации ИБС у родственников первой степени родства [233]. В крупном международного исследования INTERHEART семейный анамнез был выделен в качестве независимого фактора риска развития ИМ. При этом его предикторная роль не зависела от возраста, пола, этнических, географических, социально-экономических и традиционных факторов риска [218]. Авторами впервые была проведена попытка оценить генетический «вклад» каждого из родителей
Характеристика контрольной группы
На сегодняшний день многие исследователи предпринимают попытки использования локуса 9р21.3 в стратификации риска пациентов [149, 152, 197, 248]. В 2009 году были опубликованы работы авторы которой показали отсутствие ассоциации между полиморфными вариантами rs 1333049 и rs 1333040 локуса 9р21.3 с отдаленными исходами больных ОКС (повторным ИМ, повторным ЧКВ, летальным исходом) на различных популяциях [153, 216]. А в 2010 году была опубликована работа, в которой показана статистически значимая ассоциация аллеля риска С rs1333049 с развитием повторного ИМ и комбинированной конечной точкой (повторный ИМ + кардиальная смерть) в течение 6 месяцев после перенесенного эпизода ОКС. Данная работа проводилась в рамках Глобального регистра острого коронарного синдрома (Global Registry of Acute Coronary Events) и по полученным результатам в шкалу GRACE было включено носительство аллеля риска С rs 1333049 локуса 9р21.3 [128]. При этом в 2012 году были опубликованы работы, проводимые разными группами ученых, в которых не было выявлено взаимосвязи ОНП 9р21.3 хромосомы с отдаленными исходами ИМ [155, 242]. В 2013 году были опубликованы данные польских ученых, которые проводили ретроспективный анализ пациентов, госпитализированных по поводу ИМ с подъемом сегмента ST. Проведенное исследование характеризовалось определенной нозологией, однородностью оказанной лечебной помощи – всем больным было проведено ЧКВ. Генотипирование участников исследования производилось по трем ОНП rs1333049, rs4977574 и rs10757278 локуса 9р21.3. За пять лет наблюдения летальность составила 16,6%, при этом ассоциации ОНП локуса 9р21.3 с летальным исходом не было выявлено. Затем все пациенты были разделены на подгруппы по индексу GRACE: подгруппа высокого риска (155 баллов) и остальные пациенты. Летальность в подгруппе высокого риска была существенно выше и за пять лет составила 26,9%. В подгруппе высокого риска было выявлено статистически значимое различие в уровне летальности между носителями аллеля С rs1333049 – 31,8% и носителями гомозиготного протективного генотипа GG – 13,8% (р=0,010). Летальность за пять лет наблюдения у носителей аллеля G rs10757278 составила 31,8% в сравнении с 14,7% у носителей генотипа AA (р=0,029). В подгруппах низкого и умеренного риска по индексу GRACE взаимосвязи между летальностью и генетическими маркерами не было выявлено [222].
В 2011 году была опубликована работа итальянских исследователей, в которой выявлена ассоциация генотипов rs1333040 с отдаленными исходами ИМ, включающий следующие конечные точки: повторный ИМ, коронарная реваскуляризация и кардиальная смерть. В исследование было включено 1508 больных, перенесших первый ИМ в возрасте до 45 лет. Период наблюдения составил от 8 до 11,8 лет, в общей сложности оценено 16599 пациенто-лет. При раздельном анализе конечных точек не было получено статистически значимой ассоциации rs1333040 с развитием повторного ИМ (р=0,57) и летальным исходом (р=0,24). При этом, комбинированная конечная точка, включающая в себя повторный ИМ, реваскуляризацию КА и кардиальную смерть, статистичиски значимо ассоциировалась с аллелем риска Т (р=0,01). При этом повторная реваскуляризация КА чаще выполнялась у пациентов носителей аллеля риска Т: для гомозигот ОШ составило 1,90 [95% ДИ: 1,36-2,65], а для гетерозигот ОШ сотавило 1,38 [95% ДИ: 1,17-1,63]. Таким образом, авторами была доказана бесспорная ассоциация rs1333040 локуса 9р21.3 с прогрессированием атеросклероза КА [200]. Кроме того изучается роль ОНП локуса 9р21.3 хромосомы с эхокардиографическими показателями (ФВ ЛЖ) у больных ИМ, при этом достоверной ассоциации не было получено [42, 153].
Несомненно, мы имеем мощную доказательную базу о влиянии ОНП локуса 9.21.3 на развитие ИБС, ИМ, но все эти данные были получены зарубежными учеными. В нашей стране имеется единичное количество работ, посвященных изучению взаимосвязи генетических предикторов, выявленных в рамках GWA. В своей работе В.Н. Максимов и соавт. показали ассоциацию генетических маркеров локуса 9р21.3 с развитием ИМ в сибирской популяции [71]. Позже в работах Шестерни П.А. с соавт. была доказана ассоциация ОНП локуса 9р21.3 с развитием, течением и отдаленными исходами ИМ, в том числе была показана взаимосвязь с риском развития ИМ у мужчин молодого возраста [18, 19, 23, 104, 105, 106]. Несмотря на активное внедрение современных методов терапевтического лечения и хирургической реваскуляризации миокарда, совершенствование методов профилактики, летальность от ИМ остается очень высокой, в том числе у лиц молодого возраста. По видимому, причиной тому является слабая реализация мер первичной и вторичной профилактики ИБС и ИМ, а также высокий уровень догоспитальной летальности. Немаловажное значение имеет и тот факт, что случаи ИМ, особенно повторного, не диагностируются на начальных этапах. И если у врачей не существует принципиальных разногласий в выборе метода и тактики лечения больных ИМ, то аспекты этиопатогенеза ИМ у лиц молодого возраста, вопросы его ранней доклинической диагностики остаются спорными и малоизученными. Таким образом, мы считаем немаловажным изучение генетических маркеров ИМ, выявленных в рамках GWAS, а также проверке их ассоциации с клинико-инструментальными, госпитальными и отдаленными прогнозами больных ИМ у лиц молодого возраста, а также внедрение полученной геномной информации в прогнозирование риска и профилактические меры ИБС.
Анализ взаимосвязи ОНП rs1333049 и rs10757278 локуса 9р21.3 с факторами риска ишемической болезни сердца
Ожидаемо, что подавляющее большинство пациентов в изучаемой возрастной группе ( 45 лет) имели низкий риск неблагоприятных исходов в ближайший период.
Коронароангиография была проведена 83 (78,3%) больным ИМ, в том числе у 76 (78,4%) мужчин. Для оценки тяжести поражения коронарного русла использовался стандартный протокол полипроекционной коронарографии, на основании которого производился простой счет количества пораженных сегментов КА и рассчитывался индекс Gensini.
Простой счет количества стенозов основывался на суммировании гемодинамически значимых ( 50% просвета) стенозов в десяти сегментах коронарного русла (ствол левой КА, проксимальный, средний и дистальный сегменты каждой из магистральных артерий – правой КА, огибающей ветви и передней межжелудочковой ветви левой КА).
Однососудистое поражение коронарных артерий (КА) выявлено у 38 (45,8%) больных, в том числе 33 (43,4%) мужчин, двухсосудистое у 29 (34,9%) человек в общей группе и у 28 (36,8%) мужчин, трехсосудистое поражение КА выявили у 12 (14,5%) пациентов общей группы и у 11 (14,5%) мужчин, у 4 (4,8%) человек отсутствовало атеросклеротическое поражение КА. Данные представлены в виде графического изображения на рисунке 3.
В индексе Gensini учитывалось пятнадцать сегментов коронарного русла, к вышеперечисленным добавлялись септальная, первая и вторая диагональные ветви передней нисходящей артерии, ветвь тупого края и задненисходящая артерии. Существенной особенностью индекса Gensini является учет функциональной значимости каждого стеноза. Сужению просвета до 25% присваивался 1 балл, 25-50% – 2 балла, 50-75% – 4 балла, 75-90% – 8 баллов, 90-99% – 16 баллов, полной окклюзии – 32 балла. После этого полученное значение умножалось на коэффициент от 0,5 до 5 в зависимости от локализации данного стеноза и типа кровоснабжения миокарда. При наличии нескольких стенозов полученные значения для каждого из них суммировались. Таким образом, индекс Gensini являлся интегральным показателем тяжести именно атеросклеротического поражения коронарного русла, учитывающим не только количество, но и гемодинамическую значимость каждого стеноза [189].
Всего больных, имеющих легкую степень тяжести поражения КА по шкале Gensini ( количество баллов менее 40) было 37 (46,8%) человек, из них 34 (46,0%) мужчины, средняя степень тяжести поражения КА (количество баллов от 40-80) выявлена всего у 28 (35,5%) больных ИМ, в том числе у 26 (35,1%) мужчин. Тяжелое поражением КА с индексом Gensini более 80 баллов, диагностировано у 14 (17,7%) пациентов общей группы и у 14 (18,9%) мужчин. Данные представлены на рисунке 4.
При разделении больных по тяжести поражения КА по шкале Gensini, на две подгруппы: количество баллов 70 и количество баллов 70, в общей группе больных с индексом Gensini 70 оказалось 56 (70,9%) человек, из них 53 (71,6%) мужчины. В более тяжелой группе больных с индексом Gensini 70 всего было 23 (29,1%) пациента, в том числе 21 (28,4%) мужчина. Данные представлены на рисунке 5.
Из 106 больных ИМ реперфузионная терапия (тромболитическая терапия, интервенционная реперфузия) в стационаре проведена 6 (81,1%) больным. В том числе 18 (16,0%) пациентам проведена тромболитическая терапия (15 больным альтеплазой и 3 больным стрептокиназой), 7 случаях ТЛТ предшествовала чрескожной реваскуляризации. Всего ЧКВ проведена 75 (70,6%) больным, из них 67 (89,3%) больным проведено ЧТКА со стентированием.
За время наблюдения в стационаре выявлены следующие осложнения и исходы ИМ: пароксизм фибрилляции/трепетания предсердий в 1 (0,9%) случае, желудочковая тахикардия выявлена у 1 (0,9%) пациента, фибрилляция желудочков - 7 (6,6%) больных, АВ-блокада III степени - 2 (1,9%) больных, острая сердечная недостаточность - 4 (3,8%) человек, в том числе кардиогенный шок развился у 3 (2,8%) больных, а отек легких у 1 (0,9%), перикардит у 2 (1,9%), рецидив ИМ - 3 (2,8%) больных, ранняя постинфарктная стенокардия - 14 (13,2%) больных, аневризма сердца - 7 (6,6%) больных. Летальных исходов в течение госпитального периода не было. Осложнения и госпитальные исходы ИМ отражены в таблице 11.
Аневризма ЛЖ 7 6, Информация об отдаленных исходах заболевания была собрана у 102 (96,2%) из 106 больных, выписанных из стационара. У 4 (3,8%) больных провести анализ отдаленных исходов не удалось в связи с потерей с ними контакта по различным причинам. Нами изучались следующие конечные точки: повторный ИМ; госпитализация по поводу нестабильной стенокардии; повторный эпизод острого коронарного синдрома (ОКС), который являлся комбинированной конечной точкой, включающей повторный ИМ и случаи госпитализации по поводу нестабильной стенокардии; проведение ЧКВ; ОНМК; летальный исход. При этом если у одного больного были случаи рецидива ИМ и нестабильной стенокардии, то учитывалась одна комбинированная точка — ОКС.
Учитывая относительно благоприятное течение заболевания в молодом возрасте, изучение отдаленных исходов ИМ проводилось в течение длительного периода, составившего от 45 до 60 месяцев (55,9±4,7 месяцев). Результаты отдаленного наблюдения больных ИМ представлены в таблице 12.
Обследование больных включало: сбор жалоб и анамнеза (в том числе анамнез курения и семейный анамнез), определение факторов риска развития ИМ, физикальное обследование (осмотр, измерение роста, массы тела,вычисление ИМТ, окружности талии, АД, ЧСС), лабораторные исследования (определение общего холестерина, кардиоспецифических ферментов крови - КФК, МВ-КФК, тропонинового теста), функциональные (ЭКГ покоя в 12 стандартных отведениях, при необходимости производилась запись дополнительных отведений, ЭхоКГ), инвазивные методы — КАГ.
Согласно национальным и европейским рекомендациям по кардиоваскулярной профилактике учитывались следующие факторы риска ИБС: гиперхолестеринемия, отягощенный семейный анамнез ССЗ, наличие сахарного диабета и артериальной гипертензии, ожирения, статус курения [38].
Оценка статуса курения проводилась по трем категориям: курильщик, не курит и никогда не курил ранее, курение в прошлом. За положительный семейный анамнез по ИБС принималось наличие ИМ, ВСС, стенокардии у родителей. Гиперхолестеринемия диагностировалась при уровне общего холестерина более 5,0 ммоль/л [38]. При определении избыточной массой тела и ожирения нами использовалась классификация ВОЗ, основанная на вычислении индекса массы тела по Quetelet (масса(кг)/рост(м)2). Нормальной принималась масса тела, при ИМТ=18,5-24,9, избыточная масса тела диагностировалась при ИМТ=25,0-29,9, ожирение – при ИМТ30. Абдоминальный тип ожирения определялся при окружности талии превышающей 94 см у мужчин и 80 см у женщин [30].
Ферментная диагностика ИМ осуществлялась на основании определения в плазме крови активности креатинфосфокиназы (КФК) и МВ-фракции креатинфосфокиназы (МВ-КФК) оптимизированным кинетическим иммунологическим методом на биохимическом фотометре «Stat Fax 1904 Plus» (США), количественное определение концентрации тропонина Т иммунохимическим методом на иммунохимическом анализаторе «Cardiac Reader» фирмы Roche Diagnostics Gmbh (Германия).
Всем пациентам записывалась ЭКГ покоя в 12 стандартных отведениях и дополнительных отведениях при необходимости (в грудных отведениях на два межреберья выше от обычного местоположения электрода, дополнительно задних грудных отведениях, правых грудных отведениях) электрокардиографом «Schiller Cardiovit AT1» (Швейцария), «Альтон – 03», «Альтон – 06» (Россия). В ходе исследования оценивались следующие ЭКГ-графические характеристики ИМ: локализация ИМ, элевация сегмента ST, наличие патологического зубца Q. Глубина ИМ, определялась по форме комплекса QRS - с формированием патологического зубца Q ИМ (комплекс QRS типа QS или QR) и без патологического зубца Q ИМ (неизмененный комплекс QRS). Эхокардиография проводилась на аппаратах «EnVisor CND» фирмы Philips (Нидерланды) и «Vivid 7» фирмы General Electric (США). Ангиография коронарных артерий проводилась на аппарате Allura Xper FD10 фирмы Philips (Нидерланды).
2.3. Характеристика контрольной группы. Контрольная группа была сформирована на основе выборки из базы крупномасштабного эпидемиологического исследования ВОЗ по изучению тенденций заболеваемости и смертности от ССЗ и определяющих их факторов "MONICA", выполненного на базе ФГБУ «Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины» СО РАМН (г. Новосибирск). Объем выборки из генеральной совокупности определялся протоколом программы и составил около 800 мужчин и 800 женщин в возрасте 25-64 года. Каждая возрастная декада (25-34 г., 35-44 г., 45-54 г., 55-64 г.) включала около 200 человек. Из общей когорты участников программы была сформирована группа контроля, включающая 111 человек (103 мужчины и 8 женщин) в возрасте от 25 до 45 лет (средний возраст 40,7±4,7 лет; квартили 25%,50%,75% = 39,0/42,6/44,2), с исключенной ИБС на основании стандартного вопросника Rose.
Взаимосвязь ОНП rs1333049 с отдаленными исходами инфаркта миокарда
Учитывая выявленную ассоциацию rs1333049 с развитием ИМ у лиц мужского пола, дальнейший анализ взаимосвязи данного ОНП с клиническими характеристиками больных ИМ и исходами в госпитальном периоде, мы проводили только у мужчин.
В дальнейшем нами был проведен анализ взаимосвязи ОНП rs1333049 с различными ЭКГ-характеристиками ИМ, данными эхокардиографии, течением ИМ в госпитальном периоде и тяжестью состояния больных, оцененной по шкалам GRACE и TIMI.
Нами оценивались следующие ЭКГ-графические характеристики ИМ: локализация ИМ, наличие подъема сегмента ST и патологического зубца Q. Данные генотипирования rs1333049 и ЭКГ-характеристик ИМ, подвергнуты статистической обработке у 95 (97,9±1,5%) из 97 мужчин больных ИМ.
Нами не были выявлены статистически значимые ассоциации генотипов rs1333049 с ЭКГ характеристиками ИМ. Из 78 мужчин, имевших ИМПST, носителей гомозиготного генотипа СС rs1333049 было 23 (29,5±5,2%), из 17 больных ИМбПST — 6 (35,3±11,6%). Гомозиготный генотип GG rs1333049 встречался в группе больных ИМ с элевацией сегмента ST у 14 (17,9±4,3%) человек, а в группе больных ИМбПST у 2 (11,8±7,6%) пациентов. Носителей гетерозиготного генотипа СG rs1333049 в группе больных с подъемом сегмента ST было – 41 (52,6±5,7%), а в группе больных, имевших ИМбПST – 9 (52,9±12,1%) (р=0,790). Среди носителей аллеля С rs1333049 в группе пациентов ИМПST было 64 (82,1±4,3%), а без подъема сегмента ST 15 (88,2±7,8%) (р=0,537). Установлено, что носителей генотипа СС rs1333049 из 40 мужчин с ИМ, локализованного по передней стенки ЛЖ было 13 (32,5±7,4%), носителей гетерозиготного генотипа CG было 20 (50±7,9%) мужчин и носителей гомозиготного генотипа GG было 7 (17,5±6,0%) человек. Из 44 больных с нижним ИМ, носителей генотипа CC, CG и GG было 13 (29,5±6,9%), 22 (50±7,9%) и 9 (20,5±6,1%), соотвественно. Всего из 11 мужчин, имеющих циркулярный ИМ, с генотипом СС было 3 (27,3±13,4%) человека, а с генотипом GG таких больных не оказалось (р=0,515). В группе пациентов ИМ с патологическим зубцом Q из 63 мужчин, носителей аллеля риска C rs1333049 было 53 (84,1±4,6%), а носителей генотипа G было 10 (15,9±4,6%) пациентов. Из 32 больных ИМ без патологического зубца Q, носителей Статистическому анализу были подвергнуты данные генотипирования rs1333049 из 82 (88,2±3,3%) больных ИМ. Оцениваемые нами эхокардиографические показатели ЛЖ не имели статистически значимых ассоциаций с носительством того или иного варианта генотипа rs1333049. Данные проведенного анализа представлены в таблице 26.
Статистический анализ ассоциации генотипов rs1333049 с индексом тяжести состояния больных ИМ по шкале GRACE был проведен у 87 мужчин: у 71 больного ИМ с подъемом сегмента ST и у 16 больных ИМ без подъема сегмента ST.
По результатам проведенного анализа мы не получили статистически значимой ассоциации между тяжестью состояния больных ИМПST, оцениваемой по шкале GRACE, и наличием в генотипе аллеля риска С rs1333049. Из 58 мужчин, больных ИМПST, входивших в группу низкого риска, было равное соотношение носителей гомозиготных генотипов СС и GG по 13 (22,4±5,5%) человек. Носителей гетерозиготного генотипа CG было 32 (55,2±6,5%) мужчины. Всего в группу умеренного риска вошло 11 мужчин, из них гомозиготные генотипы СС и GG имел 2 (18,2±11,6%) и 1 (9,1±8,7%) человек, соответственно; гетерозиготный генотип имело 8 (72,7±13,4%) человек. В группе высокого риска было всего 2 пациента с ИМПST, при этом носителей генотипа GG в в данной группе не оказалось (р=0,756). Носителей аллеля риска С в группе низкого риска оказалось 45 (77,6±5,5%) человека, в группах среднего и высокого рисков — 10 (90,9±8,7%) и 2 (100%), соответственно (р=0,568).
Также нами не было выявлено взаимосвязи у мужчин больных ИМбПST между полиморфными вариантами rs1333049 и степенью тяжести больных по шкале GRACE. Из 14 больных, входивших в группу низкого риска, носителей аллеля С было 12 (85,7±9,4%) мужчин, а в группе высокого риска оказалось 2 человека, которые являлись носителями аллеля риска С. В группу умеренного риска не вошел ни один больной с ИМбПST мужского пола (р=0,462). Результаты представлены в таблице 27.
По результатам успешного генотипирования, статистическому анализу ассоциации rs1333049 с индексом тяжести состояния больных ИМ по шкале TIMI, были подвергнуты 95 человека: 78 мужчин больных ИМПST и 17 имевших ИМбПST. По результатам проведенного анализа мы не получили статистически значимой ассоциации между тяжестью состояния больных ИМПST, оцениваемой по шкале TIMI, и наличием в генотипе аллеля риска С rs1333049. Из 65 мужчин больных ИМПST, входивших в группу низкого риска (количество балов 0-3), носителей гомозиготного генотипа СС было 20 (30,8±5,7%) человек, носителей генотипа GG было 12 (18,5±4,8%) пациентов, а носителей аллеля риска С оказалось 53 (81,5±4,8%) мужчины. Из 10 больных, входивших в группу умеренного риска (количество балов 4-7) по шкале TIMI, носителей аллеля риска С было 8 (80,0±12,6%) человек, а носителей генотипа GG - 2 (20,0±12,6%). В группу высокого риска (количество балов 8 и более) вошло всего 3 (100%) человека больных ИМПST, все они были носителями аллеля риска С, носителей гетерозигнотного генотипа GG в данной группе не оказалось. По итогам проведенного анализа, нами также не была получена взаимосвязь тяжести состояния больных ИМбПST, расчитанной по шкале TIMI с rs1333049. Из 17 больных ИМбПST в группу низкого риска (количество балов 0-2) вошло 6 (75,0±15,3%) носителей аллеля риска С и 2 (25,0±15,3%) человека с генотипом GG. Носителей аллеля С в группе умеренного риска (количество балов 3-4) оказалось 9 (100%) больных, соответственно носителей генотипа GG в данной группе не оказалось. Результаты статистического анализа взаимосвязи rs1333049 с тяжестью состояния больных ИМ представлены в таблице 28. Таблица 28
Аллель С 6(75,0±15,3%) 9(100%) 0,110 53(81,5±4,8%) 8(80,0±12,6%) 3 (100%) 0,7 На основании вышесказанного, можно сделать вывод, что исследуемый ОНП rs1333049 (9p21.3) не был ассоциированы с данными эхокардиографии и такими ЭКГ-характеристиками ИМ, как подъем сегмента ST, локализация ИМ и глубиной поражения миокарда (патологический зубец Q). Также не было установлено взаимосвязи носительства аллеля риска С с тяжестью состояния больных, определяемой по шкалам GRACE и TIMI.
За время госпитального периода нами были проанализированы следующие конечные точки: развитие острой сердечной недостаточности, рецидива ИМ, ранней постинфарктной стенокардии, аневризмы сердца, летальность. Летальных исходов за время наблюдения в стационаре не было. При изучении взаимосвязи аллелей риска rs1333049 с вышеописанными конечными точками статистически значимых различий нами не было выявлено.
