Введение к работе
Актуальность проблемы. Болезни системы кровообращения занимают первое место в ряду причин смертности от неинфекционных болезней среди населения промышленно развитых стран мира (Благинина М.Ю., Гафаров В.В., 2003; Лупанов В.П., 2004; Садовникова И.И. и соавт., 2006). Это обуславливает повышенный интерес к изучению факторов риска, патогенетических механизмов развития атеросклероза и разработке мероприятий по профилактике ишемической болезни сердца (ИБС).
Установлена тесная связь между развитием атеросклероза и такими факторами, как артериальная гипертензия, курение, избыточный вес, отягощенная наследственность. Существенным фактором, влияющим на развитие и прогрессирование ишемической болезни сердца, является дислипидемия. В связи с этим в настоящее время уделяется большое внимание антиатерогенному действию липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), которое связывают с их участием в обратном транспорте холестерина. ЛПВП при участии апобелка АI (апоAI) способны акцептировать свободный холестерин (ХС) с поверхности эндотелиальных мембран из артериальной стенки и транспортировать его в форме эфиров через взаимодействие с скевенжер рецепторами гепатоцитов в печень для окисления в желчные кислоты (Климов А.Н., 2006; Chinetti G. et al., 2000; Oram J.F. et al., 2001; Nofer J.-R. et al., 2006). Часть эфиров холестерина, образованных в ЛПВП, возвращается в липопротеины низкой (ЛПНП), промежуточной (ЛППП) и очень низкой плотности (ЛПОНП) при помощи белка, переносящего эфиры холестерина (ЭХС-ПБ) (Yamashita S. et al. 2000).
Функции ЭХС-ПБ расцениваются неоднозначно. С одной стороны, участие ЭХС-ПБ в переносе эфиров холестерина (ЭХС) из ЛПВП на апоВ содержащие липопротеины, с последующим транспортом в печень свидетельствует о его помощи ЛПВП выполнять их антиатерогенную роль. С другой стороны, какая-то часть апо-В содержащих липопротеинов (ЛП), насытившись ЭХС, может поступать обратно в сосудистую стенку (Творогова М.Г. и соавт., 1999; Климов А.Н., 2006; Okamoto H. et al., 2000; Morton R.E. et al., 2007).
В настоящее время существует теория, в которой нарушения липидного обмена рассматриваются с точки зрения генетической предрасположенности к ним. Поэтому представляется важным изучение полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, непосредственного участника обратного транспорта холестерина.
Наиболее интересным является изучение TaqIB полиморфизма гена ЭХС-ПБ, характеризующегося заменой гуанина на аргинин в 277 позиции 1 интрона (A277G). По мнению ряда исследователей с носительсьвом A аллеля связан более низкий риска развития ИБС (Yilmaz H. et al., 2004).
Выяснено, что встречаемость А аллеля (условно обозначаемого как В2) ниже, чем G аллеля (условно обозначаемого как В1) в общей популяции (47,35% и 52,65%, соответственно) (Corella D. et al., 2000; Francine V. et al., 2003). По результатам ряда проспективных исследований (REGRESS, 1995; WOSCOPS, 1999; Framingham Study, 1943) встречаемости В2 аллеля и В2В2 генотипа не различались у здоровых людей и больных ИБС (Бабак О.Я. и соавт., 2006; Dixit М. et al., 2005). Вместе с тем, было отмечено, что у гомозигот по В2 аллелю имеется более низкая концентрация ЭХС-ПБ и более высокий уровень ХС ЛПВП, что сопровождалось более низким риском развития и прогрессирования ИБС (Gudnasson V. et al., 1999). Однако в Physicians’ Health Study 2 взаимосвязи между TaqIB полиморфизмом гена ЭХС-ПБ и риском развития инфаркта миокарда, уровнями ЛПВП, а так же ЭХС-ПБ, обнаружено не было (Lu H. et al., 2003).
При оценке влияния гиполипидемической терапии на показатели липидного спектра у пациентов с различными генотипами гена ЭХС-ПБ в исследованиях WOSCOPS (1995), REGRESS (1995) и СARE (1996) не было выявлено существенных различий в изменении показателей при разных генотипах после курса терапии. Вместе с тем, в рамках Фрамингемского исследования отмечено, что у больных ИБС, носителей В1аллеля, на фоне терапии статинами уровень ХС ЛПВП повышался более значимо и был достоверно выше, чем у носителей В2В2 генотипа, что отражалось в снижении риска прогрессирования ИБС у носителей В1 аллеля (Kuivenhoven I.A. et al., 1998; Ordovas J.M. et al., 2000).
Таким образом, изучение механизмов обратного транспорта холестерина является актуальной задачей кардиологии. В частности, представляется важным выявление связи между носительством определенных генотипов гена ЭХС-ПБ с показателями липидного спектра и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, что позволит выделить пациентов с высоким риском развития ИБС на ее ранних этапах и, возможно, осуществить целенаправленное лечение и профилактику осложнений.
Цель исследования. Определить прогностическую значимость Taq IB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, в развитии ишемической болезни сердца у мужчин различного возраста.
Задачи исследования.
-
Изучить и сопоставить распределение генотипов и встречаемость В1 и В2 аллелей гена белка, переносящего эфиры холестерина, в группах мужчин, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 45 и старше 60 лет, и у здоровых мужчин.
-
Сравнить показатели липидного спектра у больных, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 45 лет, старше 60 лет, и у здоровых мужчин с различными генотипами гена белка, переносящего эфиры холестерина.
-
Выявить возможную взаимосвязь между наличием определенного генотипа гена белка, переносящего эфиры холестерина, и риском развития инфаркта миокарда у мужчин в молодом возрасте.
-
Оценить изменения показателей липидного спектра на фоне терапии статинами и фибратами у больных, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 45 лет, имеющих различные генотипы гена белка, переносящего эфиры холестерина.
-
На основании многофакторного анализа выявить группы высокого риска развития инфаркта миокарда у мужчин различного возраста.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту.
1. Носительство В1В2 генотипа гена белка, переносящего эфиры холестерина, является прогностически неблагоприятным фактором у мужчин в возрасте до 45 лет, так как при этом риск инфаркта миокарда увеличивается в 2 раза.
2. Применение стаитнов и фибратов наиболее эффективно у мужчин, перенесших инфаркт миокарда до 45 лет, носителей В1В2 генотипа, так как именно у этой группы больных большинство показателей липидного спетра улучшались.
Научная новизна.
1. Проанализировано распределение В1В1, В1В2 и В2В2 генотипов гена белка, переносящего эфиры холестерина, среди мужчин, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 45 и после 60 лет, и сопоставлено носительство генотипов и аллелей данного гена с факторами риска ишемической болезни сердца. Показано, что встречаемость В1 и В2 аллелей данного гена у жителей Санкт-Петербурга соответствовало частоте их определения в европейских популяциях.
2.Установлено, что у мужчин пожилого возраста с высоким уровнем апобелка АI, носителей В1В1 генотипа гена белка, переносящего эфиры холестерина, течение ишемической болезни сердца носит более тяжелый характер.
3.Получены данные о том, что у больных, перенесших инфаркт миокарда до 45 лет, терапия статинами и фибратами, улучшающая показатели липидного спектра, наиболее эффективна у носителей В1В2 генотипа.
Практическая значимость работы.
1. На основании данных, полученных при проведении исследования, молодых мужчин носителей В1В2 генотипа и мужчин старше 60 лет носителей В1В1 генотипа можно отнести к группе повышенного риска возникновения инфаркта миокарда.
2. У больных, перенесших ИМ в возрасте до 45 лет, определение генотипов гена ЭХС-ПБ дает возможность выявить пациентов, у которых гиполипидемическая терапия будет наиболее эффективна.
Апробация и внедрения результатов исследования.
Результаты исследований внедрены в практическую работу и учебный процесс на кафедре факультетской терапии СПбГМУ им. акад. Н.П.Павлова.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, обсуждения, выводов. Работа содержит 38 таблиц и 5 рисунков. Указатель литературы включает 199 источников, из них 79 – отечественных и 120 – иностранных.
