Введение к работе
Актуальность темы. В настоящее время большое внимание уделяется изучению иммунологических факторов риска ишемической болезни сердца (ИБС) (Дорофейкин В.В., Кузнецов А.С., 2004). Исследование прогностической ценности факторов «воспаления» (С-реактивного белка (СРВ), фибриногена, ин-терлейкина-6) и факторов «повреждения» (тропонина-Т, массы креатинкина-зы (КФК) или ее МВ-фракции, фактора некроза опухоли альфа) показало, что они являются независимыми предикторами коронарной смерти и нефатальных инфарктов миокарда (ИМ) (Bemelman М. et al., 1996).
Одним из основных медиаторов тканевого повреждения считается фактор некроза опухоли альфа (TNFa), который продуцируется активированными моноцитами и макрофагами и играет важную роль в процессах активации и регуляции иммунного ответа (Christman J.W et al., 1995). TNFa — цитокин, который имеет много функций. Через его эффекты на метаболизм липидов, инсулинопотребность и функцию эндотелия TNFa может быть вовлечен в кардиоваскулярную патологию (Dinarello СА, 1996). Уровни TNFa у больных ИБС, особенно при остром ИМ, были намного выше, чем в контроле. Эти результаты указывают на то, что провоспалительные цитокины могут играть важную роль в патогенезе ИБС (Павликова Е.П., Мерай И.А., 2003; Fernandez-Botran R. etal., 1996; Ridker P.M. etal., 2000). Поданным экспериментальных работ усиленная миокардиальная экспрессия цитокинов и соответствующих им рецепторов на мембранах кардиомиоцитов и лейкоцитов, подтверждает способность провоспалительных цитокинов индуцировать ремоделирование сердечной мышцы, вызывать гипертрофию миокарда и способствовать прогрессирующему снижению его сократимости (Torre-Amione G et al.» 1996; YokoyamaT.etal., 1997;BozkurtBetal., 1998).
Современная концепция патогенеза хронической сердечной недостаточности (ХСН) рассматривает эндотелиальную дисфункцию и цитокиновую активацию в качестве основных механизмов, ведущих к прогрессированию данного синдрома. Негативное влияние гиперпродукции провоспалительных цитокинов (TNFa, интерлейкины-6 и 8) усугубляет вазоконстрикцию, усиливает дисфункцию эндотелия, потенцирует аиоптоз кардиомиоцитов, что в совокупности приводит к ремоделированию сердечно-сосудистой системы (Беленков Ю.Н., 2000; Deswal A. etal, 2001).
Реваскуляризация миокарда (РМ) все чаще используется для лечения клинически выраженной ИБС. После РМ у 5—30% больных обнаруживается повышение кардиальных ферментов: КФК или МВ-фракции КФК, и, примерно, с такой же частотой выявляются нарушения на электрокардиограмме (ЭКГ). Большинство осложнений происходит без образования патологи-
ческого зубца Q; таким образом, ЭКГ не способна достоверно диагностировать их. Повышение КФК и/или МВ-КФК связано с увеличением смертности и повышением риска последующих кардиальных осложнений. Риск неблагоприятных исходов возрастает при любом повышении КФК или МВ-фракции КФК и увеличивается еще больше пропорционально обширности вмешательства. Изменение уровня КФК оказалось существенным независимым фактором прогноза кардиальной смертности или последующего ИМ у оперированных пациентов (Калифф P.M. и соавт., 2000). В доступной литературе мы не обнаружили данных о связях между уровнями кардиоспеци-фичных ферментов и цитокина TNFoc и их влиянии на последующее функциональное состояние миокарда мужчин, подвергшихся операции РМ. Выявление динамики этих показателей до и после операции и исследование их прогностической ценности в течение года наблюдения вызывает определенный интерес.
Обозначенная проблема представляется актуальной для поиска новых маркеров, позволяющих прогнозировать исход предстоящего оперативного вмешательства и формировать группы риска больных с неблагоприятным исходом РМ (Гордеев М.Л. и соавт., 2004), у которых можно ожидать развитие ишемической дисфункции миокарда после коронарной хирургии. В некоторых случаях для увеличения сократимости и увеличения фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) требуется от 5 недель до 7 месяцев (Galli М. et al, 1994). Продолжительная обратимая дисфункция ЛЖ является на самом деле одной из форм хронической «оглушенности» миокарда (Оріе Г.Н., 1995), механизмы развития которой продолжают активно изучаться. При хронической гибернации миокардадля восстановления сократимости после операции также может потребоваться достаточно много времени, вплоть до года (Borgers M.etal., 1994).
Все вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.
Цель исследования: комплексная оценка динамики функционального состояния миокарда и маркеров «воспаления» и «повреждения» для поиска предикторов осложнений и раннего возврата стенокардии у мужчин в течение первого года после аортокоронарного шунтирования с искусственным кровообращением.
Задачи исследования:
1. Изучить исходные уровни цитокина фактора некроза опухоли альфа, его растворимого рецептора/антагониста, их изменение в различные периоды после аортокоронарного шунтирования и взаимосвязи с клиническими и интраоперационными характеристиками.
Изучить связь между содержанием цитокина фактора некроза опухоли альфа и структурно-функциональным состоянием миокарда до операции реваскуляризации миокарда и в раннем послеоперационном периоде.
Провести анализ изменений активности креатинкиназы и ее МВ-фрак-ции в разные сроки после коронарного шунтирования и сопоставить эти показатели с функциональным состоянием миокарда.
Исследовать содержание С-реактивного белкадо операции и в течение трех месяцев наблюдения после реваскуляризации миокарда и оценить его связь с послеоперационными осложнениями.
Оценить эффективность аортокоронарного шунтирования через 3 месяца и год после операции и выявить предикторы раннего возврата стенокардии у включенных в исследование больных.
Научнаяновизна.Впервыеопределены структурно-функциональные изменения миокарда у мужчин молодого возраста и их связь с динамикой маркеров «воспаления» и «повреждения» в различные сроки после коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения (ИК) на протяжении первого года наблюдения в Северном регионе России. Показано, что исходный уровень цитокина TNFa повышен у большинства пациентов и ассоциирован с неблагоприятной наследственностью по кардиоваскулярной патологии. Выявлена связь содержания этого цитокина с ремоделированием миокарда левого желудочка, как до операции, так и после АКШ. Определена динамика растворимого рецептора/антагониста I типа к TNFa после операции, уровень которого через 48 часов после АКШ был достоверно выше исходного значения и имел связь со временем аноксии миокарда (пережатия аорты) во время операции. Выявлено, что повышенное содержание сывороточного СРВ в течение трех месяцев после операции ассоциируется с появлением новой зоны нарушенной локальной сократимости у 6% пациентов.
Практическая значимость работы. Комплексная оценка изменений маркеров «воспаления» и «повреждения» после аортокоронарного шунтирования выявила информативный предиктор ремоделирования миокарда — повышенный уровень цитокина TNFa и фактор риска воспалительных осложнений послеоперационного периода — повышенный предоперационный уровень СРВ. Выявление «положительного» СРВ в сыворотке крови течение трех месяцев после операции ассоциируется с увеличением полости правого желудочка через год после АКШ. Анализ динамики активности КФКи МВ-фракции КФК в течение 48 часов после операции позволил выявить информативный критерий диагностики периоиерационного инфаркта миокарда. Показано также, что при повышении ферментов больше 5—10 норм в раннем послеоперационном периоде имеет место увеличение размеров ЛЖ через
год. Определены предикторы раннего возврата стенокардии. Учет данных факторов позволит улучшить прогнозирование исходов операции АКШ и обоснованно проводить профилактику неблагоприятных ее последствий, что направлено на повышение эффективности хирургического лечения ИБС. Положения, выносимые на защиту:
Уровень цитокина TNFa повышен у большинства пациентов стабильной стенокардией III-IV ФК как до операции, так и через 3 месяца после АКШ с ИК и ассоциирован с отягощенной наследственностью по кардиоваскуляр-ной патологии. Через 48 часов после операции концентрация TNFa имеет связь с активностью МВ-КФК, что предполагает его повреждающее воздействие. Содержание растворимого рецептора 1 типа к TNFa достоверно увеличивается в этот срок, ассоциировано со временем пережатия аорты и спустя 3 месяца возвращается к предоперационному уровню.
В раннем послеоперационном периоде функциональное состояние ЛЖ зависит от уровня циркулирующего цитокина TNFa. Через год после АКШ происходит достоверное увеличение эхокардиографических морфометричес-ких показателей у пациентов с повышенным уровнем TNFa, в то время как у больных с нормальной его концентрацией эти показатели не превышают исходные уровни или снижаются.
Время апоксии миокарда (пережатия аорты) сопряжено с уровнем активности МВ-КФК через 8 и 16 часов после РМ, тогда как уровень МВ-КФК более 10-норм через 48 часов отражает развитие периоперационного инфаркта миокарда. У пациентов с 5 — 10 кратным подъемом МВ-КФК в раннем послеоперационном периоде через год после АКШ с ИК происходит увеличение размеров левого желудочка.
Выявление повышенного содержания СРВ в сыворотке крови перед операцией служит предиктором воспалительных осложнений. Через 3 месяца после операции уровень СРВ достоверно выше у 6% пациентов с появлением новой зоны нарушенной локальной сократимости, что отражает наличие воспаления и возможность тромботической окклюзии шунта, в то время как у большинства больных в сыворотке крови СРВ в этот срок не определяется.
Положительный эффект операции АКШ в течение года наблюдения отмечен у всех пациентов: 84% больных были свободны от стенокардии и у 16% ФК стенокардии снизился до І-П ФК. Выявлены независимые предикторы раннего рецидива стенокардии после АКШ, что позволяет улучшить качество прогнозирования результатов хирургического лечения ИБС.
Апробация работы и реализация результатов исследования. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 36-ой ежегодной конференции Скандинавского Общества по Изучению Диабета (Осло,
Норвегия, 5-7 мая 2000 г.); на конференции молодых ученых (СГМУ, 22 апреля 2004 г.); на 8-й сессии НЦССХ им. Бакулева (Москва, 18 мая 2004 г.); на 16 ежегодной конференции Средиземноморской ассоциации кардиологов и кардиохирургов (Бодрум, Турция, 26—29 сентября 2004 г.)
По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ.
Результаты исследования используются в работе терапевтических отделений МУЗ «Первая городская клиническая больница» и городском кардиологическом центре г. Архангельска (акт внедрения от 01.06.04).
Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедре факультетской терапии СГМУ (акт внедрения от 01.06.04).
Работа выполнена по плану НИР «Здоровье населения Европейского Севера» (№ государственной регистрации 01200205142).
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения и 4 глав: обзора научной литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, а также выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 47 источников отечественных и 130 источников зарубежных авторов. Работа изложена на 123 страницах, содержит 43 таблицы и иллюстрирована 9 рисунками. Диссертация имеет приложение на 4 страницах.
