Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Идиопатическая легочная гипертензия, патогенез, эпидемиология, прогноз
1.1.1. История изучения легочной гипертензии
1.1.2. Современное представление о легочной гипертензии: определение, классификация
1.1.3. Эпидемиология легочной гипертензии в мире
1.1.4. Прогноз у пациентов с диагнозом идиопатическая легочная гипертензия
1.2. Роль эхокардиографии и катетеризации правых отделов сердца в диагностике легочной артериальной гипертензии
1.2.1. Возможности эхокардиографии, как метода скрининга при легочной гипертензии
1.2.1.1. Оценка параметров ремоделирования, систолической и диастолической функции миокарда с помощью ЭхоКГ
1.2.2. Инвазивные методы диагностики легочной гипертензии: катетеризация правых отделов сердца
1.3. Антагонисты рецепторов эндотелина в лечении ИЛГ
1.3.1. Ключевые механизмы действия эндотелина: ремоделирование, безопасность
Глава 2. Материал и методы исследования
2.1. Клинический материал
2.2. Исследуемые группы/ дизайн исследования
2.3. Инструментальные методы исследования
2.3.1. Исследование уровня NT-proBNP
2.3.2. Электрокардиографическое исследование
2.3.3. Рентгенологическое исследование
2.3.4. Магнитно-резонансная томография
2.3.5. Мультиспиральная компьютерная томография
2.3.6. Тест 6-ти минутной ходьбы
2.3.7. Катетеризация правых отделов сердца
2.3.8. Трансторакальная эхокардиография с технологией тканевой миокардиальной допплерографии
2.4. Статистические методы
Глава 3. Собственные результаты
3.1. Острые фармакологические пробы
3.1.1. Оценка вазореактивности сосудов легких по данным катетеризации правых отделов сердца
3.1.2. Результаты оценки функционального состояния правого желудочка, во время острой фармакологической пробы, по данным комплексного эхокардиографического исследования
3.2. Возможности метода эхокардиографии в оценке степени легочной гипертензии и сопоставление его данных с результатами катетеризации правых отделов сердца
3.2.1. Результаты сравнения ЭхоКГ и КПОС у пациентов с положительным вазореактивным ответом
3.2.2. Результаты сравнения ЭхоКГ и КПОС у пациентов с отрицательным вазореактивным ответом
3.2.3. Показатели комплексной эхокардиографии, отражающие положительный вазореактивный ответ
3.3. Сравнение структурно-функционального состояния обоих желудочков у пациентов с положительной и отрицательной острой фармакологической пробой
3.3.1 Сопоставление параметров эхокардиографии у пациентов с положительной и отрицательной острой фармакологической пробой
3.4. Оценка эффективности терапии бозентаном на клиническое состояние, гемодинамические параметры и данные ЭхоКГ у больных с ИЛГ
3.4.1. Оценка влияния терапии бозентаном на клиническое состояние и гемодинамические параметры у больных с ИЛГ
3.4.2. Данные показателей эхокардиографии, отражающих процессы ремоделирования, систолическую и диастолическую функции миокарда, по данным трансторакальной стандартной и тканевой миокардиальной допплерографии сердца на фоне 12 - недельной терапии бозентаном у пациентов ИЛГ
3.5. Оценка эффективности терапии антагонистами кальция и их комбинации с бозентаном на клиническое состояние, гемодинамические параметры у больных с ИЛГ
3.5.1. Оценка влияния терапии антагонистами кальция на клиническое состояние и гемодинамические параметры у больных ИЛГ
3.5.2. Оценка влияния комбинированной терапии антагонистами кальция и бозентаном на клиническое состояние и гемодинамические параметры у больных с ИЛГ
3.5.3. Сравнение эффективности проводимой 12 недельной терапии в подгруппе АК и комбинации АК+БЗ по данным клинических и гемодинамических изменений у больных ИЛГ
3.5.4. Данные показателей эхокардиографии на фоне 12 - недельной терапии антагонистами кальция и их комбинацией с бозентаном у пациентов ИЛГ
3.5.4.1. Данные показателей эхокардиографии, отражающих процессы ремоделирования, систолическую и диастолическую функции миокарда, по данным трансторакальной стандартной и тканевой миокардиальной допплерографии сердца на фоне 12 - недельной терапии антагонистами кальция у пациентов ИЛГ
3.5.4.2. Данные показателей эхокардиографии, отражающих процессы ремоделирования, систолическую и диастолическую функции миокарда, по данным трансторакальной стандартной и тканевой миокардиальной допплерографии сердца на фоне 12 - недельной терапии антагонистами кальция и их комбинацией с бозентаном у пациентов ИЛГ
3.5.4.3. Сравнение эффективности проводимой 12 - недельной терапии в подгруппе пациентов получающих терапию антагонистами кальция и их комбинацию с бозентаном у больных ИЛГ по данным ЭхоКГ
3.5.4.4. Данные показателей тканевой миокардиальной допплерографии, отражающих региональную систолическую и диастолическую функции миокарда на фоне 12 - недельной терапии
3.5.4.5. Сопоставление данных эхокардиографии, отражающих региональную систолическую и диастолическую функции миокарда, у пациентов ИЛГ в подгруппах на терапии антагонистами кальция и их комбинацией с бозентаном в течение 12 недель
Глава 4. Обсуждение результатов
Выводы
Практические рекомендации
Список литературы
- История изучения легочной гипертензии
- Трансторакальная эхокардиография с технологией тканевой миокардиальной допплерографии
- Результаты оценки функционального состояния правого желудочка, во время острой фармакологической пробы, по данным комплексного эхокардиографического исследования
- Оценка влияния терапии бозентаном на клиническое состояние и гемодинамические параметры у больных с ИЛГ
Введение к работе
Актуальность исследования: Идиопатическая легочная гипертензия (ИЛГ) - редкое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся повышением легочно-сосудистого сопротивления (ЛСС), давления в легочной артерии (ДЛА) и прогрессирующим течением, с последующим развитием правожелудочковой сердечной недостаточности (СН).
До начала 2000-х годов основу лечения больных с ИЛГ составляла симптоматическая терапия антагонистами кальция (АК), однако в 2001 году FDA зарегистрировало препарат бозентан (БЗ) - представитель класса антагонистов рецепторов эндотелина (АРЭ). По механизму действия препарат неселективно блокирует рецепторы - ЭТА и ЭТВ, предотвращая негативные эффекты эндотелина-1. В ряде исследований (BREATHE-1, АС-351) продемонстрирована его эффективность в виде увеличения толерантности к физическим нагрузкам, улучшения гемодинамических и эхокардиографических показателей, улучшения качества жизни и уменьшения функционального класса легочной гипертензии у больных с ИЛГ. В 2008 году БЗ зарегистрирован в России для лечения пациентов с ИЛГ.
Помимо вопросов этиологии и лечения данного заболевания остаются нерешенными вопросы диагностики данной патологии. В настоящее время эхокардиография (ЭхоКГ) является основным неинвазивным методом обследования больных с легочной гипертензией (ЛГ). Этот метод используется для установления диагноза ЛГ, проведения дифференциально - диагностического поиска и точной оценки прогрессирования заболевания в быстрой и воспроизводимой форме, для определения тактики ведения пациентов, а также позволяет прогнозировать выживаемость пациентов с ЛГ (Raymond R.J. et al., 2002; Forfia P.R. et al., 2006). Исследование функции правых и левых отделов сердца, параметров деформации миокарда правого желудочка при использовании тканевой миокардиальной допплерографии (ТМД) позволяет детально изучить выраженность процессов ремоделирования сердца в условиях повышенного давления в легочной артерии, с целью установления характера поражения миокарда и оценки эффективности на фоне проводимой терапии.
Цель исследования
Изучить влияние терапии бозентаном на клиническое состояние, гемодинамический статус, выраженность процессов ремоделирования сердца в зависимости от результатов острых фармакологических проб у больных с ИЛГ, а также изучить возможности ЭхоКГ при оценки вазореактивности сосудов легких и эффективности проводимой терапии бозентаном.
Задачи исследования
У больных с ИЛГ:
1. Оценить параметры функционального состояния правого желудочка сердца на фоне проведения острых проб по данным комплексной ЭхоКГ и катетеризации правых отделов сердца.
2. Изучить структурно - функциональное состояние сердца в зависимости от вазореактивности сосудов легких во время острой фармакологической пробы (ОФП) с оксидом азота (NO).
3. Выявить неинвазивные предикторы «ответа» на фармакологические пробы.
4. Изучить влияние терапии бозентаном на клиническое состояние, гемодинамический статус и уровень NT-proBNP.
5. Оценить динамику параметров функционального состояния правых и левых отделов сердца на фоне курсовой терапии антагонистами кальция и их комбинации с бозентаном.
Научная новизна
В результате проведенного исследования впервые в нашей стране изучена возможность метода ТМД в оценке функционального состояния сердца, как при проведении острых фармакологических проб, так и в результате курсовой терапии бозентаном у больных с ИЛГ. Изучено влияние терапии бозентаном на клиническое состояние и показатели центральной гемодинамики у пациентов с ИЛГ.
Практическая значимость работы
В работе была изучена эффективность терапии бозентаном, оценен профиль переносимости препарата, его влияние на клиническое состояние, гемодинамический статус, ЭхоКГ параметры и уровень NT-proBNP. Полученные данные делают обоснованным применение БЗ у больных с ИЛГ.
Проведена оценка систолической и диастолической функции миокарда желудочков по данным ТМД, изучено состояние правых отделов сердца на фоне проведения ОФП. Данные ЭхоКГ сопоставлены с данными катетеризации правых отделов сердца (КПОС). Выявлены показатели ЭхоКГ, которые могут быть использованы как предикторы положительного вазореактивного ответа.
Проведена оценка ЭхоКГ данных, отражающих ремоделирование, систолическую и диастолическую функции миокарда на фоне 12 - недельной терапии у больных ИЛГ. Выявлена положительная динамика на фоне курсовой терапии с помощью метода стандартной трансторакальной и тканевой миокардиальной допплерографии.
Положения, выносимые на защиту
-
Выявление пациентов с положительным вазореактивным ответом на NO возможно при использовании метода ЭхоКГ.
-
Проведение терапии БЗ показано пациентам с отрицательным вазореактивным ответом в течение 12 недель и в последующем, а также пациентам с положительным вазореактивным ответом, но с отсутствием стабильного клинического эффекта на монотерапии АК.
-
Метод ЭхоКГ необходим для оценки эффективности проводимой терапии в динамике.
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в научную и практическую работу отдела гипертонии и новых методов диагностики НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ.
Апробация работы
Материалы доложены на межотделенческой конференции НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ по апробации кандидатских диссертаций 24 февраля 2014 г.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 4 - в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 126 публикаций отечественных и иностранных источников. Работа содержит 37 таблиц и 41 рисунок.
История изучения легочной гипертензии
Легочная гипертензия (ЛГ) - заболевание, в основе которого лежит повышение кровяного давления в сосудах легких (артериях, венах, или легочных капиллярах), следствием чего является развитие сердечной недостаточности (СН) с последующим снижением толерантности к физическим нагрузкам. Данное заболевание было описано врачом из Германии E.Romberg в 1891г. Он писал: "Склерозирование легочных артерий является наиболее частой находкой у пациентов с застоем в легких. В частности, такие изменения были найдены у пациентов со стенозом митрального клапана и туберкулезом легких. Несмотря на все это, клинически такие изменения представляют интерес, только если они развиваются без всякой на то очевидной причины" [98]. Его заключение после аутопсии было следующим: "Основой заболевания является сужение маленьких легочных артерий из - за утолщения сосудистых стенок", которое напомнило ему о похожем случае описанным J.Klob, профессором патологии из Вены (Австрии). В 1865г. J.Klob писал: "Я убежден, что данное заболевание возникло из - за увеличения массы интимы сосуда, вследствие пролиферации клеток интимы и псевдо - мембранозного фиброза ткани" [57].
Спустя более чем 140 лет описание доктора Klob остается верным. Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) является заболеванием мелких легочных артерий [76], вследствие вазоконстрикции, пролиферации эндотелия и гладкомышечных клеток сосудистых стенок, а также тромбоза in situ (рисунок 1), с последующим повышением легочно - сосудистого сопротивления (ЛСС).
В наши дни предлагается следующее определение. ЛГ - это повышение среднего давления в легочной артерии (срДЛА) 25 мм рт.ст. в покое, определяемое с помощью катетеризации правых отделов сердца (КПОС) [20, 41]. Причиной возникновения ЛАГ может быть патология различных органов и тканей: заболевания соединительной ткани, хронические обструктивные заболевания легких (ХОБЛ), тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), патология печени и т.д. Многообразие причин привело к необходимости классификации заболевания. В 1973 году на первой международной конференции по легочной гипертензии была предложена классификация ЛГ, одобренная Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). В основу этой классификации было заложено разделение на первичную и вторичную ЛГ (вследствие поражения других органов). В свою очередь первичная форма ЛГ была подразделена на "артериальную плексиформную", "вено - окклюзионную" и "тромбоэмболическую" формы [41]. Первая классификация не давала четкого разделения по клиническим и гемодинамическим параметрам при различной этиологии ЛГ. В связи с этим в 1998г на мировом симпозиуме по ПЛГ была предложена новая "Эвианская" классификация ЛАГ, которая была основана на клинических проявлениях заболевания и гемодинамических показателях [97].
Последний пересмотр классификации ЛГ был в 2008г, во время 3-го мирового симпозиума по ЛАГ в Венеции. На этом симпозиуме ЛГ была разделена на 5 групп. В новой классификации сохранена основная структура "Эвианской" классификации от 1998г, а термин "первичная ЛГ" был заменен на "идиопатическую легочную артериальную гипертензию" (таблица 1).
В настоящее время в мире нет точных данных о распространенности и прогнозе развития заболевания. В литературе встречаются лишь данные по отдельным странам. Во Франции в национальный регистр, в котором учавствовало 17 университетов [49], было включено 674 пациента с различными формами ЛАГ (процент встречаемости различных форм ЛГ: ИЛАГ - 39,2%, семейная форма - 3,9%, ассоциированная с приемом анорексиков - 9,5%, системные заболевания - 15,3%, врожденные пороки сердца - 11,3%, портальная гипертензия - 10,4% и ВИЧ - ассоциированная ЛАГ 6,2%). Пациенты с сердечной недостаточностью III - IV ФК по NYHA составили 75%, пройденная дистанция в тесте 6-ти минутной ходьбы (Т6МХ) составила 329±109 метров. Среднее давление в легочной артерии, сердечный индекс были 55±15 мм рт.ст. и 2,5±0,8 L/min/m2, соответственно. Распространенность составила 15 случаев/миллион взрослых жителей, а заболеваемость ЛАГ 2,4 случая/миллион взрослых жителей в год. Выживаемость в течение одного года у всей группы составила 88%. В Испании для оценки распространенности, заболеваемости и выживаемости в регистр было включено 866 пациентов с ЛАГ и 162 пациента с ТЭЛА и ее ветвей. Были получены следующие данные: распространенность ЛАГ - 16 случаев на миллион взрослого населения, хроническая ТЭЛА – 3,2 случая на миллион взрослого населения; заболеваемость ЛАГ – 3,7 и хронической ТЭЛА - 0,9 случаев на миллион взрослого населения в год; 1, 3 и 5 - летняя выживаемость была 87%, 75% и 65%, соответственно (разницы между двумя группами не было). Независимыми предикторами смертности были мужской пол, ДПП и СИ [90].
В Великобритании и Ирландии по данным регистра была выполнена оценка демографической и эпидемиологической ситуации среди больных с заболеванием ЛАГ, а также оценка выживаемости этих пациентов. Суммарно в регистр было включено 482 пациента с впервые диагностированным диагнозом ЛАГ в период с 2001 по 2009гг. Процентное соотношение различных форм ЛАГ было следующим: ИЛАГ - 93%, наследственная - 5%, ЛАГ ассоциированная с приемом анорексиков - 2%. По данным этого исследования распространенность ЛАГ составила 6,6 случаев на миллион взрослого населения и заболеваемость 1,1 случай на миллион взрослого населения в год (в 2009г). В результате исследования был сделан вывод, что больных с ЛАГ можно разделить на две группы. Первая - молодые пациенты с тяжелыми гемодинамическими изменениями, но лучшим прогнозом; вторая группа более возрастные пациенты с различной сопутствующей патологией [125].
В 1991году по данным регистра ЛАГ были опубликованы первые цифры выживаемости пациентов с ИЛГ. В регистр включались пациенты в период с 1981г. по 1985г. Медиана выживаемости этих больных составила 2,8 года (33,6месяцев). Выживаемость в течение 1- года, 3 и 5 лет составила 68%, 48% и 34% соответственно [22].
В 2010 году T. Thenappan и соавторы опубликовали данные о прогнозе выживаемости больных с ЛАГ. В исследование было включено 576 пациентов. Наблюдение длилось с 1991 г. по 2007 г. Для оценки выживаемости использовался метод Каплан - Майера. У группы пациентов с ЛАГ (идиопатической, семейной формой и ЛАГ ассоциированной с приемом анорексиков) наблюдалась 1-, 3-, 5 летняя выживаемость на уровне 92%, 75% и 66%, соответственно. Полученные данные были существенно выше цифр выживаемости ранее [113].
Трансторакальная эхокардиография с технологией тканевой миокардиальной допплерографии
Тканевая миокардиальная допплерэхокардиография (ТМД) - метод, позволяющий оценивать скорость движения (продольное сокращение) миокарда в различные фазы сердечного цикла. Измерение скорости перемещения атриовентрикулярного кольца миокарда при помощи ТМД позволяет оценить глобальную функцию желудочков [66], а измерение скорости движения различных сегментов миокарда, позволяет судить о региональной сократимости. Нормальный спектр ТМД имеет характерный вид: он состоит из двух диастолических волн - E и A , и одной систолической [39]. Пик S легко воспроизводимый показатель ТМД при оценке систолической функции миокарда обоих желудочков. Значение показателя S 10 см/сек указывает на систолическую дисфункцию ПЖ у пациента [39]. При оценке данного признака необходимо соблюдение правил выполнения ЭхоКГ исследования (нахождения кольца ТК и базального сегмента строго параллельно лучу постоянно - волнового допплеровского спектра, для избежания ошибок при измерении). Например, у группы пациентов, состоящей из 44 человек, с сердечной недостаточностью [77] была найдена строгая корреляция между систолической скоростью кольца ТК и ФВ ПЖ, оцененной при помощи радионуклидной вентрикулографии. Значение S менее 11,5 см/сек позволяет говорить о сниженной ФВ ПЖ (менее 45%) с чувствительностью 90% и специфичностью 85%. В другом исследовании изучали скоростные показатели от свободной стенки кольца ТК при помощи ТМД [118]. Время изоволюметрического сокращения (IVCT) было описано как величина наименее податливая воздействию пред - и постнагрузки, в связи с чем является наиболее надежным показателем индекса сократимости [118]. Было проведено исследование, где параметры систолических скоростей и время изоволюметрического сокращения являлись предикторами обнаружения ранней дисфункции миокарда ПЖ у пациентов с системной склеродермией и отсутствием ЛГ [103].
Согласно американским рекомендациям от 2010 года [39] комплексная оценка диастолической функции миокарда ПЖ включает такие показатели как: соотношение Е/А (записанного на транстрикуспидальном потоке в импульсно - волновом режиме), DT, соотношение Е/Е . Таким образом, с помощью ТМД возможно оценить глобальную систолическую и диастолическую функцию миокарда. Существуют работы где оценивалась функция миокарда на региональном уровне на здоровых индивидуумах. Было показано, что на уровне базального отдела скорости максимальны, по направлению к верхушке они постепенно уменьшаются; скорости от ПЖ существенно выше скоростей от ЛЖ [62,60,67]. Кроме оценки сокращения мышечных волокон в продольном направлении возможна оценка радиального сокращения миокарда с помощью метода измерения деформации (strain) [68,24]. Strain позволяет оценить состояние миокарда стенки в каждом её сегменте. Strain определяется как деформация миокарда по отношению к его начальной форме и выражается в %. Если происходит удлинение миокарда, то деформация считается положительной величиной, при укорочении миокарда - отрицательной [1,5]. В норме систолическая деформация миокардиального волокна составляет в среднем около 20%. Снижение этого значения является маркером нарушения деформации. Согласно исследованиям Sutherland и соавторов [112], при оценке региональной деформации ПЖ обращает на себя внимание неоднородность профилей strain. Средние значения показателей strain у здоровых добровольцев наименьшие в базальном сегменте и увеличиваются к верхушке, в противоположность показателям ТМД. Кроме того, систолические показатели strain в каждом из сегментов свободной стенки ПЖ выше, чем в соответствующих сегментах МЖП и ЛЖ. Помимо оценки функционального состояния миокарда ПЖ метод ЭхоКГ позволяет выявить другие осложнения высокой ЛГ. Первое из них - это наличие выпота в полости перикарда, вследствие чего еще больше может нарушаться функция обоих желудочков [43]. Второе осложнение, развивающееся вследствие повышения СДЛА - это появление сброса крови через вторично открывшееся овальное окно справа - налево, что очень часто является причиной гипоксемии у пациентов с ЛГ.
Согласно алгоритму диагностики ЛАГ пациенту должно быть выполнено инвазивное исследование - катетеризация правых отделов сердца и определение вазореактивности сосудов легких посредством острых фармакологических проб (ОФП). КПОС необходима для подтверждения диагноза ЛАГ, оценки параметров гемодинамических показателей и вазореактивности сосудов легких. Очень важно, чтобы КПОС выполнялась в экспертных центрах, где процент осложнений данного исследования и летальность не более 1,1% [46]. Согласно данным многоцентрового исследования, проведенного Hoeper M. и соавторами, смертность у больных с ЛГ связанная с данной процедурой составила 0,055% [46]. Во время процедуры обязательно должны быть измерены следующие показатели: ДЛА (систолическое, диастолическое, среднее), ДПП, ДЗЛА, ДПЖ. СВ предпочтительно измерять трижды методом термодилюции или методом Фика. Метод Фика может быть использован только при возможности проведения газового анализа крови. Для расчета легочно - сосудистого сопротивления необходимо выполнить газовый анализ крови из верхней полой вены, легочной артерии и оценить показатель степени насыщения артериальной крови кислородом. Во время процедуры с целью дифференциальной диагностики ЛАГ (первичной или ассоциированной с патологией левых отделов сердца) необходимо измерение ДЗЛА [88]. Во время КПОС необходимо проводить тест для определения вазореактивности сосудов, с целью идентификации пациентов с сохранной вазореактивностью сосудов легких. В дальнейшем от результатов ОФП зависит тактика лечения пациентов. У пациентов с ОФП(+) для лечения применяются блокаторы кальциевых каналов (БКК) [96]. Для лечения пациентов с ОФП(-) необходима патогенетическая терапия: блокаторы эндотелиновых рецепторов, ингибиторы фосфодиэстеразы, простагландины.
Результаты оценки функционального состояния правого желудочка, во время острой фармакологической пробы, по данным комплексного эхокардиографического исследования
В начале ХХ века лечение ИЛГ было симптоматическим, потому что патогенез её был малоизучен. В конце XX века были изучены механизмы, происходящие при ЛГ. В 1995 г. было открыто, что при ЛГ снижается экспрессия синтеза эндотелиального оксида азота [34]. Оксид азота синтезируется из l - аргинина с присоединением кислорода. В гладкомышечных клетках NO активирует растворимую гуанилатциклазу с образованием циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), который стимулирует протеинкиназу и приводит к дилатации сосудов. В связи с этим было предложено введение ингаляционного NO для лечения больных с ЛГ. Однако, данное вещество обладало рядом недостатков. Известно, что молекулы NO - это молекулы малого размера, которые быстро растворяются и диффундируют из дыхательных путей в гладкомышечные клетки сосудов легких, индуцируя вазодилатацию. Эффект достаточно непродолжителен из - за того, что NO очень быстро связывается с гемоглобином. Проводились попытки терапии ингаляционным NO (10 частиц на миллион (ppm)) на крысах, пребывающих в хронической гипоксии. Впервые была показана эффективность этой терапии в виде уменьшения ремоделирования сосудов легких [59]. В других работах ингаляционный NO использовался во время подготовки больных к сердечно - легочной трансплантации [79,110]; было доказано снижение давления в легочной артерии на терапии у небольшого числа пациентов с ЛАГ [17]; продемонстрировано длительное лечение через назальную канюлю на пяти пациентах [18]. Однако токсичность NO, связанная с формированием диоксида азота, а также его быстрый распад в организме внесли значимые ограничения в использовании данной терапии как базовой. С учетом вышеописанных недостатков данное вещество в настоящее время используется только при проведении ОФП. Около 20 лет назад для лечения ИЛГ были доступны только антагонисты кальция и антикоагулянты. S.Rich и соавторы выполнили исследование [16], в котором наблюдались 64 пациента с первичной легочной гипертензией. Было доказано, что у пациентов с сохранной вазореактивностью сосудов легких на терапии антагонистами кальция в максимально высоких дозах выживаемость в течение 5 лет составила 94% (16 из 17 пациентов были живы в течение 5 лет наблюдения), а у больных не ответчиков выживаемость составила только 55%. В данном исследовании была доказана эффективность варфарина у пациентов с отрицательной вазореактивной пробой (ОФП(-)). Из - за эффективности АК только у больных с положительной вазореактивной пробой (ОФП(+)), требовалась разработка новых препаратов для лечения ИЛГ. Эндотелин (ЭТ) был открыт в 1988 году. В основном продукция эндотелина происходит в сосудистом эндотелии. В меньшей степени ЭТ вырабатывается мышечными клетками легочных артерий и фибробластами [90, 120]. Выработку эндотелина могут стимулировать различные факторы, такие как гипоксия, факторы роста, ангиотензин II и тромбин. Интересным фактом является то, что биосинтез ЭТ затормаживается под воздействием оксида азота и простациклина [14]. Если вспомнить, что при ИЛГ снижается выработка NO и простациклина, следовательно усиливается синтез ЭТ. Значит, ЭТ может быть одной из причин повышения давления в МКК. Существует мнение, что ЭТ располагается в интерстиции и лишь небольшая его часть высвобождается в сосудистое русло. Если происходит усиленная выработка ЭТ в тканях, то повышается уровень циркулирующего ЭТ в крови. Основываясь на результатах доклинических исследований было высказано предположение, что ЭТ продуцируется в основном в тканях легких, потому что наибольший уровень иммунореактивности ЭТ был в легких лабораторных крыс [14]. Легкие человека, помимо продуцирующего органа, также служат органом экстрагирующим плазменный ЭТ [14]. У здоровых людей не наблюдается существенной артериовенозной разницы между уровнем ЭТ, т.к. секреция и экстракция сбалансированы [28]. У человека известны 3 изоформы ЭТ (ЭТ-1, ЭТ-2, ЭТ-3) [28], однако, ЭТ-1 играет наиболее важную роль в патофизиологическом процессе ЛАГ. В настоящее время выявлено два вида рецепторов к эндотелину (ЭТР), это ЭТА и ЭТВ. Рецепторы располагаются на различных клетках, а впервые их локализиция была описана в легких [70]. Два вида рецепторов одновременно представлены на всех видах клеток, но только ЭТВ выявлены на клетках эндотелия сосудов легких [81]. Такое расположение ЭТВ позволяет сформулировать концепцию о возможном достижении оптимального клинического эффекта на фоне терапии, блокирующей систему эндотелина. Соотношение рецепторов ЭТА/ЭТВ в легких человека составляет приблизительно 30:70 [58]. Оно вариабельно, но наибольшее количество рецепторов находится на гладкомышечных клетках альвеол [36]. В артериях легких человека ЭТА преобладают в проксимальных сосудах, причем, чем дистальнее располагается сосуд, тем большее количество ЭТВ встречается, достигая около 40% [23].
Важным является взаимодействие вышеописанных ЭТх рецепторов и медиатора эндотелина. Эндотелин является мощным вазоконстриктором, причем данный эффект опосредуется через два вида рецепторов ЭТА и ЭТВ [101]. Было показано, что для достижения наибольшего эффекта в предотвращении вазоконстрикции необходима блокада двух видов рецепторов [102]. Необходимость такого воздействия заключается в наличии перекрестного взаимодействия между разными видами рецепторов [107]. Еще одним свойством ЭТ является его слабый вазодилатирующий эффект. Путем стимуляции ЭТВ можно добиться высвобождения вазодилататоров: оксида азота и простациклина (простагландин I2) [44]. При сбалансированном состоянии ЭТВ не оказывают существенного влияния на сосудистый тонус [101] и доказать его вазодилатирующий эффект сложно, но при наличии легочной гипертензии, это становится возможным. Необходимо либо избирательно произвести стимуляцию этих рецепторов низкоконцентрированным ЭТ-1, либо селективно блокировать ЭТВ [101]. При высокой концентрации агонистов незначительный эффект ЭТВ как вазодилататора утрачивается и находится под воздействием мощной устойчивой вазоконстрикции [101].
Вышеописанные свойства эндотелина приводят к ремоделированию сосудов легких и интерстиция (рисунок 3). Путем воздействия на оба вида рецепторов он способствует пролиферации гладкомышечных клеток, расположенных в артериях легких человека [23,6]. Путем активации ЭТВ эндотелин стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток человека [25]. Воздействие ЭТ приводит также к активации и пролиферации фибробластов с отложением фибрина во внеклеточном пространстве.
Оценка влияния терапии бозентаном на клиническое состояние и гемодинамические параметры у больных с ИЛГ
КПОС выполнялась на аппарате "Philips Allure FD 10" с пакетным обеспечением Haemo Sphere. КПОС выполнялось в момент верификации диагноза ИЛГ всем пациентам. Во время МСКТ сосудов легких из - за разрешающей способности аппарата возможна оценка сосудистого русла только до уровня субсегментарных ветвей. Поэтому некоторым пациентам, при необходимости во время КПОС, дополнительно была выполнена диагностическая ангиопульмонография для исключения тромбозов более мелких ветвей сосудов легких. Во время КПОС проводилась оценка тяжести гемодинамических изменений и оценка вазореактивности сосудов легких при проведении ОФП. Во время данного исследования оценивались следующие параметры: давление в правом предсердии, давление в легочной артерии (систолическое, диастолическое, среднее), давление заклинивания в легочной артерии (ДЗЛА), сердечный выброс (определялся методом Фика), легочное и системное сосудистое сопротивление, насыщение кислородом артериальной и венозной крови. Во время исследования проводился постоянный мониторинг уровня АД, ЭКГ.
Положительными критериями наличия у пациента ЛГ считалось: срДЛА более 25 мм рт.ст. в покое, давление ДЗЛА менее 15 мм рт.ст., ЛСС более 3 мм рт.ст./л/мин (единицы Вуда). Помимо оценки важных гемодинамических показателей еще одной целью являлось проведение ОФП (с определением вазореактивности сосудов легких), что определяло дальнейший выбор тактики лечения (у пациентов с ОФП(+) эффективна терапия АК). Для проведения ОФП использовались короткодействующие вазодилататоры (с маленьким периодом полувыведения для исключения осложнений, например длительного гипотензивного эффекта у больных со сниженным наполнением ЛЖ), воздействующие на малый круг кровообращения: простагландин Е1 и ингаляционный оксид азота (таблица 4). В нашей работе всем пациентам была выполнена проба с оксидом азота. Проба с вазапростаном была проведена лишь небольшому количеству пациентов (8 человек), поэтому данные о пробе с ПГ Е1 из анализа были исключены. На следующий день после ОФП пациентам проводилась неинвазивная "проба" с бозентаном. В утренние часы пациент принимал 125 мг бозентана перорально. Для данного препарата TCmax через 3-5 часов, поэтому через 3,5 часа пациентам выполнялось ЭхоКГ исследование по стандартному протоколу. При последующем анализе динамики не получено, поэтому результаты по неинвазивной пробе с бозентаном в работу не включены.
Примечание: в/в - парентеральный путь введения; инг. - ингаляционный путь введения; ррм - концентрация частицы NO в газовой смеси. Критериями положительного вазореактивного ответа во время ОФП считалось: снижение срДЛА более чем на 10 мм рт.ст. от исходных величин, достижении абсолютной величины срДЛА менее 40 мм рт.ст. при увеличении или отсутствии динамики сердечного выброса [31]. Если во время пробы у пациентов диагностировали повышение среднего давления в правом предсердии и среднего давления ЛА, низкий сердечный выброс и снижение сатурации венозной крови кислородом - это свидетельствовало о худшем прогнозе. У этих пациентов сразу была назначена базовая терапия антагонистом эндотелиновых рецепторов бозентаном (по схеме). После трехмесячной терапии бозентаном всем пациентам повторно была выполнена диагностическая КПОС с целью контроля за показателями центральной гемодинамики.
Комплексное эхокардиографическое исследование проводилось на ультразвуковых аппаратах системы "Phillips" IE 33 (Германия) и GE Vivid 7 (США). За два часа до КПОС было выполнено ЭхоКГ исследование с определением показателей исходно и после пробы с NO. Данные ТМД были обработаны с использованием программы Echopac, GE. Обследование проводилось по стандартному протоколу эхокардиографического исследования с использованием следующих методик: двухмерная ЭхоКГ, режим М - моde, допплерэхокардиография (режим импульсно- и постоянно - волнового допплера), режим цветного доплеровского картирования кровотока. У всех пациентов получали стандартные трансторакальные проекции и сечения. С целью определения фаз сердечного цикла использовалась синхронная запись с ЭКГ. При обследовании пациентов производилась запись на жесткий диск ультразвукового аппарата для последующего просмотра и покадрового анализа различных параметров работающего сердца больного в реальном масштабе и времени. В процессе эхокардиографического исследования проводились измерения форм и размеров камер сердца, внутрисердечных структур, аорты и легочной артерии, исключалось наличие врожденных и приобретенных аномалий развития структур сердца.
Для оценки диастолической функции ЛЖ дополнительно использовались показатели: время изоволюметрического расслабления (IVRT) ЛЖ и время замедления раннего диастолического наполнения (DT). Различают всего три нарушения диастолической функции ЛЖ: 1 тип - незначительная диастолическая дисфункция: Е/А 0.8, DT 200мс, IVRT 100мс.; 2 тип - псевдонормализация: Е/А - 0.8-1,5; 3 тип - рестрикция: Е/А 2, DT 160мс, IVRT 60мс. Для оценки обнаружения диастолической дисфункции ПЖ определялись следующие показатели: Е/А 0,8 свидетельствовало о нарушенной релаксации; Е/А от 0,8 до 2.1 с отношением Е/E 6 говорило о псевдонормальном расслаблении ПЖ; Е/А 2.1 и DT 120мс- о рестриктивном типе расслабления ПЖ. Проводился расчет уровня систолического давления в ЛА (СДЛА) после получения цифр ГДсТК и давления в полости ПП: СДЛА= ГДсТК+ДПП. Давление в правом предсердии определялось с учетом диаметра и степени коллабирования НПВ. Была выполнена количественная обработка ТМД с оценкой систолической и диастолической функции ПЖ в режиме off - line. Проводилась оценка глобальной и региональной сократимости продольных волокон миокарда (Tissue Velocity Imaging (TVI)), показатель деформации (Strain rain). Запись ЭхоКГ исследования была синхронизирована с ЭКГ, для сопоставления с сердечным циклом, производилась запись 3-5 сердечных циклов во время задержки дыхания из четырехкамерной позиции. Оценка глобальной функции производилась в области фиброзного кольца трикуспидального и митрального клапанов на латеральной и септальной стенках. При оценки региональной сократимости контрольный объем устанавливался по центру исследуемого сегмента, направление луча и исследуемой стенки было максимально параллельно (с погрешностью не более 20). Оценка глобальной функции выполнена с помощью показателей стандартной ЭхоКГ: 1. индекс сократимости - FAC; 2. показатель экскурсии кольца ТК - TAPSE. Также оценивались показатели глобальной функции ПЖ при исследовании в режиме TVI: 1. индекс сердечной производительности - Tei index ; 2. также на уровне кольца ТК производилась оценка пика S (если S 10см/сек), отражающего систолическую функцию ПЖ и пика E - диастолическую функцию ПЖ. Тканевые показатели S , E оценивались в области кольца (рисунок 8), базального, среднего, апикального сегментов от латеральной стенки ПЖ, ЛЖ и МЖП. С последующим анализом изменения этих скоростных показателей во время проведения неинвазивной ОФП и на фоне лечения бозентаном. Кроме этого, данные с транстрикуспидального потока и данными ТМД позволили рассчитать соотношение E/E , которое использовалось для оценки диастолической функции ПЖ. О дисфункции ПЖ говорили следующие показатели: соотношение Е/А ( 0,8 или 2,1 ), DT 120мс, а также соотношение E/E 6.
