Введение к работе
Актуальность проблемы. Экспериментальные, генетические и популяционные исследования последних лет доказали независимую от традиционных факторов риска роль повышенного уровня липопротеида(а) [Лп(а)] в развитии сердечно-сосудистых заболеваний [Ежов МВ, 2009; Nordestgaard BG, 2010; Helgadottir А, 2012]. Лп(а) представляет собой частицу, подобную липопротеидам низкой плотности (ЛНП), в которой одна молекула апобелка В100 (апоВ100) ковалентно связана с апобелком(а) [апо(а)]. Апо(а) - уникальный белок, который не обнаруживается ни в одном из других классов липопротеидов и имеет высокую степень гомологии первичной структуры с молекулой плазминогена [Berg K, 1963; McLean JW, 1987]. Особенности строения частицы Лп(а) определяют ее атеротромбогенный потенциал [Loscalzo J, 1990]. Уровень Лп(а) >30 мг/дл выявляется у 37-40% больных с высоким риском развития сердечнососудистых осложнений и только у 14% лиц низкого риска [Ежов МВ, 2001; Marcovina S, 2003]. Несмотря на многочисленные работы по изучению Лп(а), его физиологическая роль остается невыясненной.
Согласно заключению экспертов Европейского Общества по Атеросклерозу, у больных категории высокого и очень высокого риска развития сердечнососудистых осложнений целесообразно снижение уровня Лп(а) менее 50 мг/дл как следующий этап лечения после достижения целевого уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) [Nordestgaard BG, 2010]. В настоящее время нет гиполипидемических средств, способных эффективно воздействовать на Лп(а). Препараты никотиновой кислоты несмотря на то, что снижают уровень Лп(а) до 30% [Chapman MJ, 2010], не находят широкого применения в клинической практике [AIM-HIGH Investigators, 2011; HPS2-THRIVE Collaborative Group, 2013].
Доказательная база о пользе изолированного снижения высокого уровня Лп(а) отсутствует [Nordestgaard BG, 2010]. Основными недостатками ранее проведенных работ является неспецифическое воздействие на Лп(а) и отсутствие контрольной группы. Так, по данным многоцентрового исследования с применением различных систем для афереза липопротеидов достижение уровня Лп(а) ниже 30 мг/дл сопровождалось достоверным уменьшением частоты коронарных осложнений на 86% [Jaeger BR, 2009]. Метод специфического Лп(а) афереза, разработанный в ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ, является единственной возможностью высокоспецифичного удаления Лп(а) на 70-90% за одну процедуру [Pokrovsky SN, 1994]. Гипотеза нашего исследования состоит в том, что избирательное воздействие на Лп(а) в дополнение к оптимальной медикаментозной терапии, может приводить к регрессии атеросклеротических поражений коронарных и сонных артерий. Проведение контролируемого исследования по снижению высокого уровня Лп(а) для доказательства его участия в процессах, связанных с атеросклерозом, является актуальной задачей современной кардиологии и липидологии.
Цель исследования: оценить влияние афереза липопротеида(а) в течение 18 месяцев на динамику коронарного и каротидного атеросклероза у больных стабильной ишемической болезнью сердца на фоне оптимальной медикаментозной терапии.
Задачи исследования:
-
Изучить влияние курса Лп(а) афереза в течение 18 месяцев на фоне оптимальной медикаментозной терапии на динамику атеросклеротического поражения по данным количественного анализа коронарной ангиографии.
-
Определить динамику объема и компонентов атеросклеротической бляшки на фоне афереза Лп(а) методом внутрисосудистого ультразвукового исследования коронарных артерий.
-
Оценить влияние длительного удаления Лп(а) из кровотока на толщину комплекса интима-медиа общих сонных артерий.
-
Проанализировать эффекты экстракорпорального удаления Лп(а) на уровень маркеров атеросклероза и воспаления.
Научная новизна.
Впервые в мире в рамках проспективного, контролируемого клинического исследования проведена оценка эффективности Лп(а) афереза как метода лечения больных стабильной ИБС с повышенным уровнем Лп(а) с целью замедления развития атеросклероза коронарных и сонных артерий в сравнении со стандартным подходом к ведению таких больных.
Впервые показано, что проведение Лп(а) афереза в течение 18 месяцев положительно влияет на основные суррогатные маркеры коронарного и каротидного атеросклероза: приводит к уменьшению диаметра стеноза коронарной артерии, толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий.
Впервые изучено влияние экстракорпорального удаления Лп(а) на объем и структуру атеросклеротической бляшки коронарных артерий методом внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ): отмечено значимое уменьшение общего объема бляшки.
Впервые в рамках проспективного исследования показано, что Лп(а) сохраняет свои атерогенные свойства при среднем уровне ХС ЛНП 2,2 ммоль/л. Регрессия атеросклеротических изменений коронарных и сонных артерий, полученная при экстракорпоральном специфическом удалении Лп(а), подтверждает причинную роль Лп(а) в развитии атеросклероза.
Практическая значимость.
Изолированное снижение концентрации Лп(а) у больных хронической ИБС с повышенным его содержанием в крови замедляет течение атеросклероза коронарных и сонных артерий на фоне контроля классических факторов риска сердечно-сосудистых осложнений и оптимальной медикаментозной терапии. Следовательно, у данной категории больных целесообразно рассмотрение вопроса о проведении Лп(а) афереза как дополнительного метода лечения.
Положительное влияние специфического Лп(а) афереза на суррогатные маркеры атеросклероза диктует необходимость проведения крупного рандомизированного исследования с оценкой течения и прогноза ИБС.
Показана сопоставимость влияния стратегии высокоспецифичного удаления Лп(а) методом иммуносорбции и селективного снижения Лп(а) и ХС ЛНП методом каскадной плазмофильтрации на динамику коронарного и каротидного атеросклероза.
Возможность обратного развития атеросклеротического процесса при избирательном удалении Лп(а) требует создания новых лекарственных препаратов для эффективной коррекции повышенного уровня Лп(а).
Внедрение. Результаты исследования внедрены в научную и практическую работу отдела проблем атеросклероза НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ.
Апробация работы состоялась 5 февраля 2013 г. на межотделенческой конференции НИИ клинической кардиологии имени А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ по апробации кандидатских диссертаций. Диссертация рекомендована к защите.
Материалы диссертации были представлены на: Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва-2010); 16-м Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва-2010); конференции "Новые возможности в диагностике, лечении и снижении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний" (Москва-2010); 18-м и 19-м Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва-2011, 2012); конференции «Кардиология в свете новых достижений медицинской науки» (Москва-2012); 79-м и 80-м конгрессе Европейского общества по атеросклерозу (Гетеборг-2011, Милан-2012); 60-м международном конгрессе Европейского общества сердечно-сосудистых и эндоваскулярных хирургов (Москва-2012); конгрессах Европейского общества кардиологов (Париж-2011, Мюнхен-2012); 8-м конгрессе Международного общества по аферезу (Вена-2011); 16-м Международном симпозиуме по атеросклерозу (Сидней-2012); 2-м Дрезденском международном симпозиуме по терапевтическому аферезу (Дрезден-2012); 1-м Всемирном конгрессе по клинической липидологии (Будапешт-2012); научных сессиях Американской ассоциации сердца (Лос-Анджелес-2012).
Публикации: 25 печатных работ по теме диссертации.
Объем и структура работы: диссертация изложена на 216 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, списка цитированной литературы, включающего 21 отечественный и 394 иностранных источника. В работе приведены 32 рисунка и 31 таблица.
