Введение к работе
Актуальность проблемы: Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является основной причиной смертельных исходов примерно у половины больных с сердечно-сосудистой патологией [Е.И. Чазов, 2008]. Несмотря на модификацию классических факторов риска атеросклероза и проведение оптимальной медикаментозной терапии у ряда больных не удается предотвратить развитие сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [Boden W.E. et al, 2007]. Возможными причинами резидуального риска могут быть: а) недостижение целевых значений показателей липидного профиля; б) наличие у больных «неклассических» факторов риска атеросклероза, например, повышенной концентрации липопротеида(а) [Лп(а)]. Частица Лп(а) состоит из липопротеида низкой плотности (ЛНП), в которой молекула апобелкаВЮО дисульфидной связью соединена с молекулой апобелка(а) [апо(а)]. Апо(а) обладает высокой степенью гомологии первичной структуры с молекулой плазминогена [McLean J. et al, 1987]. Особенности строения Лп(а) определяют его как атеро-, так и тромбогенный потенциал [Koschinsky M.L., Marcovina S.M., 2004]. Крупные геномные, проспективные исследования последних лет продемонстировали причинную связь Лп(а) с ИБС [Kamstrup P. et al, 2008; Clarke R. et al, 2009; Erqou S. et al, 2010]. Показано, что наличие повышенного уровня Лп(а) сопряжено с увеличением риска развития коронарных осложнений примерно в 1,5 раза. В 2010 году опубликован Консенсус экспертов Европейского Общества Атеросклероза, где Лп(а) признается независимым фактором риска ИБС [Nordestgaard В. et al, 2010]. Из липотропных средсв лишь высокие дозы никотиновой кислоты (НК) приводят к снижению концентрации Лп(а) на 30-40%. Имеются единичные работы, демонстрирующие положительные эффекты НК на показатели воспаления [Kuvin J.T. et al, 2006] и фибринолиза [Holvoet P., Collen D., 1995]. Механизм, с помощью которого НК влияет на концентрацию
Лп(а), неизвестен. Работ по изучению влияния НК на Лп(а) и различные маркеры атеросклероза у больных с гиперлипопротеидемией(а) [ГЛп(а)] не проводилось. Для оценки эффектов липотропной терапии, в клинических исследованиях используются такие суррогатные маркеры субклинического атеросклероза как скорость распространения пульсовой волны (СПВ) [Wakabayashi I., 2006] и толщина комплекса интима-медиа (ТИМ) сонных артерий [Touboul P.J. et al, 2007].
Все больные категории высокого риска развития ССО в настоящее время обязаны получать терапию статинами. Применение НК на фоне статинов может быть оправдано у лиц с высоким уровнем Лп(а). Однако вопрос об эффективности такого лечения у указанной категории больных до сих пор остается открытым, поэтому работа в данном направлении является актуальной.
Цель исследования: оценить влияние терапии никотиновой кислотой замедленного высвобождения в сочетании с аторвастатином на факторы риска атеросклероза у мужчин с ИБС и высоким уровнем Лп(а).
Задачи исследования:
-
Оценить влияние никотиновой кислоты замедленного высвобождения в дополнение к терапии аторвастатином на исходно высокий уровень Лп(а) и концентрацию липидов крови.
-
Определить влияние никотиновой кислоты в комбинации с аторвастатином на динамику толщины комплекса интима-медиа сонных артерий и показатели жесткости артерий.
-
Изучить динамику показателей фибринолиза на фоне терапии никотиновой кислотой у мужчин с ИБС и высоким уровнем Лп(а).
-
Оценить влияние комбинации никотиновой кислоты и аторвастатина на концентрацию С-реактивного белка и липопротеид-ассоциированной фосфолипазы А2.
-
Изучить взаимосвязь исследуемых биохимических маркеров с динамикой атеросклероза сонных артерий в группах аторвастатина и его комбинации с никотиновой кислотой.
-
Исследовать безопасность и переносимость назначения высоких доз никотиновой кислоты на фоне терапии аторвастатином.
Научная новизна
Впервые в мире у мужчин с ИБС и исходно высоким уровнем Лп(а) показано, что назначение в течение 6 месяцев никотиновой кислоты замедленного высвобождения в дополнение к терапии аторвастатином способствует достоверному уменьшению ТИМ сонных артерий в среднем на 0,06 мм. Выявлена положительная корреляция между снижением уровня Лп(а) сыворотки крови и уменьшением ТИМ сонных артерий. Впервые показано, что комбинация НК со статином приводит к достоверному снижению концентрации комплекса тканевой активатор плазминогена/ингибитор активатора плазминогена 1 типа (ТАП/ИАП-1) на 25%.
Практическая значимость
Комбинированная терапия никотиновой кислотой 1,5 г/сут и аторвастатином 10-20 мг/сут у больных ИБС с повышенным уровнем Лп(а) способствует быстрому достижению целевых значений липидов крови. Положительные сдвиги в структуре стенки сонных артерий за 6 месяцев применения никотиновой кислоты связаны с ее комплексным влиянием на липиды крови, Лп(а), Лп-ФЛА2 и показатели фибринолиза.
В рамках данной работы продемонстрировано, что уровень Лп(а) при применении никотиновой кислоты снижается у пациентов в разной степени:
существуют лица с адекватным (снижение более 10%) и недостаточным ответом. Обоснована необходимость контроля концентрации Лп(а) на фоне терапии препаратом никотиновой кислоты.
Внедрение результатов исследования в практику: полученные результаты внедрены в научно-исследовательскую работу НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ «РКНПК» МЗ и СР РФ.
Апробация работы и публикации: Апробация диссертации состоялась 17 марта 2011 года на заседании межотделенческой конференции НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ «РКНПК» МЗ и СР РФ. По теме диссертации опубликованы 8 работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ, и 4 тезисов.
Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, списка цитированной литературы, который содержит 138 источников. В работе приведены 23 таблицы и 13 рисунков
