Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 14
Глава 2. Материалы и методы исследования 33
2.1. Клинические методы исследования 33
2.2. Лабораторные методы исследования 36
2.3. Критерии диагностики бактериальных инфекций 36
2.4. Микробиологические методы исследования 39
2.5. Критерии, используемые для оценки активности ревматоидного артрита и эффективности терапии в группе сравнения 41
2.6. Инструментальные методы исследования 42
2.7. Статистическая обработка результатов 42
Глава 3. Клиническая характеристика больных, включенных в исследование 44
3.1. Характеристика основной группы 44
3.2. Характеристика группы сравнения 50
Глава 4. Структура и этиология коморбидных инфекций при ревматоидном артрите 56
4.1. Локализация инфекций в основной группе 56
4.2. Этиология коморбидных инфекций в основной группе... 57
4.3. Длительность антибактериальной терапии в основной группе 62
4.4. Клинико-лабораторные проявления бактериальных инфекций в основной группе 64
Глава 5. Динамика клинико-лабораторных показателей при этиотропной терапии инфекции у больных ревматоидным артритом 66
Глава 6. Активность воспалительного процесса при ревматоидном артрите в условиях коморбидных инфекций 81
Заключение 97
Выводы 109
Практические рекомендации 111
Список литературы 112
- Клинические методы исследования
- Критерии диагностики бактериальных инфекций
- Характеристика основной группы
- Локализация инфекций в основной группе
Введение к работе
Актуальность проблемы
Ревматоидный артрит (РА) - одно из наиболее распространенных системных хронических иммуновоспалительных заболеваний соединительной ткани, для которого характерно прогрессирующее поражение суставов по типу эрозивного артрита [17, 48, 67, 93]. Снижение качества жизни, а также ранняя инвалидизация трудоспособных лиц и уменьшение продолжительности жизни пациентов вследствие повышенного риска развития сопутствующих заболеваний объясняют высокую медико-социальную значимость РА [6, 34].
Конкретные причины, приводящие к развитию заболевания, не установлены, однако инфекционным агентам приписывают триггерную роль в запуске иммунопатологических механизмов воспаления, а наиболее часто описываемым механизмом развития аутоиммунных реакций в ответ на действие инфекционного агента является феномен молекулярной мимикрии [7, 9, 84].
Инфекционная патология представляет интерес при РА не только ввиду предполагаемой роли триггера, но и вследствие сходных клинических проявлений, что является следствием вовлечения в оба процесса одних и тех же цитокинов [67, 106, 108, 182]. В дебюте хронического аутоиммунного заболевания подобное сходство может осложнять своевременную диагностику и проводить к отсроченному началу патогенетической терапии, что негативно сказывается на прогнозе [173].
При уже диагностированном РА присоединившийся инфекционный процесс способен симулировать ухудшение течения основного заболевания и приводить к усилению противовоспалительной терапии [112, 149], нередко обладающей иммунодепрессивными свойствами, что стало особенно актуально в эру «биологических» агентов [97, 122, 147]. В условиях отсутствия терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) инфекционная патология при РА развивается также в 1,5 раза чаще, чем в общей популяции [7, 192], что объясняется иммунодефицитом вследствие самого заболевания [23, 33, 102, 162, 188]. По данным российских авторов, среди стационарного контингента больных ревматологического профиля в 2002-2005 гг. максимальное количество пациентов с коморбидными инфекциями (КИ) составили больные РА [9].
Средняя продолжительность жизни при РА достоверно на 10-15 лет короче ожидаемых возрастных уровней [20, 50], при этом инфекционная патология является второй по частоте среди причин смерти пациентов с РА [9, 84].
Первое по значимости место среди сопутствующих (коморбидных) заболеваний занимает кардиоваскулярная патология ввиду лидирующего положения в структуре причин смерти больных РА [83, 191, 192]. В качестве основной причины, обусловливающей высокий риск развития сердечно-сосудистых катастроф, рассматривается ускоренное течение атеросклероза, который, по мнению некоторых авторов, является внесуставным проявлением РА [43]. Индукция атерогенеза и атеротромбоза обусловлена эн-дотелиальной дисфункцией (ЭД), повышением уровней ряда провоспали-тельных цитокинов (интерлейкина(ИЛ)-І, ИЛ-6, фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) и др.), продукцией белков острой фазы воспаления (С-реактивный белок (СРБ), фибриногена, сывороточного амилоида А и др.), а также активацией тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза, синтезом антифосфолипидных антител [27, 35, 39, 121].
Многие авторы указывают на способность провоспалительных цитокинов вызывать развитие ЭД непосредственно, а также через гиперпродукцию молекул адгезии, белков острой фазы с развитием гиперкоагуляции [39, 59, 105, 164, 197], негативное влияние на липидный обмен [165, 168, 178] и гипергомоцистинемию [43]. Многочисленные исследования посвящены взаимосвязи выраженности атеросклеротического процесса с СРБ, синтез которого стимулирует ИЛ-6 [12, 13, 51, 54, 201]. В последнее время появилось много данных о значимой корреляции неоптерина с распространенностью и тяжестью атеросклеротического поражения сосудов [25, 30, 43, 92, 141, 169], при этом в условиях РА этот маркер активации клеточного иммунитета отражает активность воспалительного процесса [65, 129, 180].
Особенное внимание привлекают исследования, указывающие на роль инфекционных агентов в развитии ЭД. Наиболее часто в качестве этиологического агента указывается Chlamydia pneumoniae и цитомегало-вирус [89, 90, 135, 153, 159, 176], хотя многие другие возбудители, не располагающиеся непосредственно в стенке сосудов, также способны влиять на распространенность атеросклероза [119, 120, 144, 158]. Патогенез развития сосудистого поражения при инфекционной патологии аналогичен таковому при системных аутоиммунных заболеваниях, но ключевым моментом является высвобождение провоспалительных цитокинов под влиянием бактериальных антигенов [30, 43, 103, 118, 184].
Таким образом, инфекции оказывают влияние на продолжительность жизни больных РА как непосредственно, так и, возможно, через дополнительный вклад в ускоренное течение атеросклероза, однако опубликованные на данный момент сведения, касающиеся особенностей этиологического спектра и клинических проявлений, предполагаемых факторов риска, немногочисленны.
С учетом изложенного выше необходимо изучение особенностей течения бактериальных инфекций у больных РА, включая этиологическую структуру, клинические особенности в зависимости от локализации и характера противовоспалительной терапии, влияние КИ на активность воспалительного процесса при лечении различными БПВП. Актуальным является и исследование динамики лабораторных показателей активности, заинтересованных в развитии кардиоваскулярнои патологии, в процессе этиотропной терапии инфекции на фоне активного лечения иммуносупрес-сивными препаратами по поводу РА.
Цель работы
Изучить особенности течения коморбидных бактериальных инфекций и оценить их влияние на основные клинические и лабораторные показатели активности воспалительного процесса при ревматоидном артрите.
Задачи работы
1. Проанализировать структуру и изучить особенности этиологического спектра бактериальных инфекций наиболее частых локализаций при ревматоидном артрите.
2. Проанализировать клинические особенности течения бактериальных инфекций в зависимости от их локализации.
3. Выделить факторы риска развития коморбидных бактериальных инфекций при ревматоидном артрите.
4. Изучить динамику основных клинических и лабораторных показателей, отражающих активность ревматоидного артрита, в процессе этиотропной терапии коморбидных бактериальных инфекций.
5. Изучить динамику концентрации интерлейкина-1р\ интерлейкина-6 и неоптерина в сыворотке крови на фоне этиотропной терапии бактериальных инфекций в зависимости от их тяжести.
Научная новизна работы
В ходе работы изучена структура локализаций, а также этиология бактериальных инфекций при ревматоидном артрите. Выявлены различия этиологического спектра, а также чувствительности выделенных микроорганизмов к антибактериальным препаратам у больных ревматоидным артритом в сравнении с общей популяцией.
Проанализированы клинико-лабораторные особенности проявления бактериальных инфекций у больных ревматоидным артритом, выделены факторы риска их развития.
В работе впервые проведено сравнительное исследование динамики основных клинико-лабораторных показателей активности и ряда цитоки-нов на фоне этиотропной терапии бактериальной инфекции у больных ревматоидным артритом. Выявлено достоверное снижение ряда показателей, отражающих активность процесса, в условиях отсутствия коррекции базисной противовоспалительной терапии.
Впервые в ходе исследования изучена степень корреляции интерлей-кина-6, интерлейкина-1 (3 и неоптерина с активностью воспалительного процесса в условиях бактериальной инфекции и при ее отсутствии у больных ревматоидным артритом.
Практическая ценность работы
Использование полученных результатов позволяет выделить пациентов группы риска по развитию коморбидных инфекций, которые нуждаются в более тщательном обследовании, что особенно важно в случае бессимптомного течения инфекций. Достоверная динамика ряда показателей в процессе элиминации инфекционного агента, не зависящая от характера противовоспалительной терапии, позволяет использовать их для монито-рирования эффективности проводимой антимикробной терапии, что актуально в случае отрицательных результатов бактериологических тестов и стертого течения заболевания. Применение результатов микробиологического исследования позволяет усовершенствовать эмпирическую антибактериальную терапию наиболее частых у больных ревматоидным артритом инфекций мочевыводящих путей. Своевременная диагностика и успешная антибактериальная терапия бактериальных инфекций у больных ревматоидным артритом позволяют повысить эффективность лечения основного заболевания, и, соответственно, снизить инвалидизацию пациентов и улучшить прогноз.
Положения, выносимые на защиту
1. У больных ревматоидным артритом наиболее часто наблюдаются инфекции мочевыводящих путей, которые по спектру соответствуют госпитальным и нередко протекают бессимптомно.
2. Возбудители инфекций урогенитального тракта у больных ревматоидным артритом характеризуются высокой устойчивостью к антимикробным препаратам.
3. Факторами риска развития коморбидных бактериальных инфекций при ревматоидном артрите являются высокая степень активности заболевания и наличие хронических очагов инфекции.
4. Коморбидные бактериальные инфекции, достоверно повышая лабораторные показатели, отражающие активность ревматоидного артрита, и затрудняя его патогенетическую терапию, влияют на течение заболевания.
Вклад автора в проведенное исследование
Автором проведен отбор и ведение пациентов, принимавших участие в исследовании. Автор принимал непосредственное участие в определении концентрации основных цитокинов иммуноферментным методом в сыворотке крови исследованных больных. Автором выполнена обработка полученного материала, его систематизация, статистическая обработка и анализ полученных данных. Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, методов исследования, собственных исследований, представленных в 4 главах, обсуждения, выводов, библиографического указателя литературы, включающего 203 научные работы, из них 87 отечественных и 116 иностранных. Диссертация иллюстрирована 40 таблицами и 8 рисунками.
Внедрение результатов работы
Материалы исследования внедрены в клиническую практику ревматологического отделения ГУЗ «Республиканская больница им. В.А. Баранова» (г. Петрозаводск, Республика Карелия), в учебный процесс при проведении практических занятий по ревматологии и клинической фармакологии со студентами старших курсов медицинского факультета Петрозаводского государственного университета, а также врачами, проходящими специализацию по программе повышения квалификации на кафедре госпитальной терапии.
Апробация работы
Материалы работы нашли отражение в центральной медицинской печати, изложены в тезисах международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы ревматологии» (г. Шымкент, 2006), II Всероссийской конференции «Социальные аспекты ревматических заболеваний» (г. Воронеж, 2006), VI Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии (г. Петрозаводск, 2006), X Международной научной конференции (г. Апатиты, 2007), III Всероссийской конференции «Социальные аспекты ревматических заболеваний» (г. Смоленск, 2007), IV Всероссийской конференции «Инновационные технологии в ревматологии» (г. Нижний Новгород,2008). Результаты исследования были представлены в виде постерного доклада на VI Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии (г. Петрозаводск, 2006), доложены на VII Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии (г. Вологда, 2007), доложены и обсуждены на совместном заседании сотрудников кафедры госпитальной терапии, кафедры пропедевтики внутренних болезней, кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии, кафедры анестезиологии и реанимации медицинского факультета ГОУ ВПО «Петрозаводский государственный университет», а также сотрудников ГУЗ «Республиканская больница им. В.А. Баранова» (Республика Карелия, г. Петрозаводск).
Публикации По материалам исследования опубликовано 8 печатных работ, из них 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.
Клинические методы исследования
I. Физикальные методы исследования включали: общий осмотр пациента с оценкой состояния сознания, положения больного, телосложения; осмотр кожи; осмотр и пальпацию периферических лимфатических узлов. Исследование сердечно-сосудистой системы включало: осмотр и пальпацию прекордиальной области и поверхностных сосудов; пальпацию пуль са и периферических артерий; перкуторное определение границ относительной и абсолютной сердечной тупостей, а также ширины сосудистого пучка; аускультацию сердца и сосудов; измерение артериального давления методом Н.С. Короткова. Исследование системы органов дыхания включало: осмотр грудной клетки с определением частоты дыхания; пальпацию грудной клетки; сравнительную и топографическую перкуссию легких; аускультацию легких с характеристикой основных дыхательных шумов и побочных дыхательных шумов при их наличии. Исследование органов брюшной полости включало: осмотр, поверхностную и глубокую пальпацию живота. При пальпации толстой кишки, желудка и поджелудочной железы использовался метод В.П. Образцова. Перед пальпацией печени определялась локализация нижнего края печени перкуторно, после пальпа-торного исследования печени определялись ее размеры по Курлову. При превышении первого размера печени при определении по Курлову более 12 см, второго - более 10 см, третьего - более 8 см констатировалось увеличение размеров печени. Селезенка исследовалась методом пальпации в положении лежа на спине, а также по Сали, затем определялись перкуторно размеры по Курлову. Увеличение размеров селезенки констатировалось при расстоянии между верхней и нижней границами селезенки более 7 см, расстоянии между передним и задним краем селезенки более 8 см. Исследование мочевыводящей системы включало: осмотр поясничной области, пальпацию почек методом глубокой бимануальной пальпации, поколачи-вание по области почек с целью выявления болезненности, пальпацию мочевого пузыря.
II. Клиническая оценка общего суставного синдрома проводилась по следующим параметрам:
1. Суставной индекс Ричи (СИР), представляющий собой суммарную оценку выраженности болезненности, определяемой при надавливании на суставы большим или указательным пальцем до побеления концевой фаланги исследующего [40]. Оценка проводилась по 4-х балльной системе (от 0 до 3) для каждого сустава: 0 - болезненность отсутствует, 1 — слабая болезненность (пациент сообщает о болевых ощущениях), 2 - выраженная болезненность (больной морщится при пальпации), 3 — сильная болезненность (пациент стремится отстраниться от исследования). При подсчете суставного индекса суммировались балльные оценки каждого сустава, за исключением проксимальных межфаланговых суставов каждой кисти, плюснефалан-говых суставов каждой стопы, ключично-акромиальных и грудинно-ключичных сочленений, которые оценивались как один сустав (по максимально пораженному суставу). Максимальный счет - 78 баллов.
2. Общий счет числа припухших суставов (ЧПС) осуществлялся по 44 суставам в виде качественной оценки: 0 - припухлости нет, 1 - припухлость есть. Припухлость определялась по следующим суставам в отдельности: проксимальные межфаланговые, пястнофаланговые и лучезапястные суставы каждой кисти, локтевые и плечевые суставы обеих верхних конечностей, грудинно-ключичные и ключично-акромиальные сочленения с обеих сторон, коленные и голеностопные суставы обеих нижних конечностей, плюснефаланговые суставы каждой стопы. Максимальный счет - 44 балла.
3. Общая оценка состояния здоровья (ОСЗ) самим пациентом проводилась с использованием 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), крайние точки которой отражают наилучшее/наихудшее состояние соответственно. Результат представлен в мм [2].
Критерии диагностики бактериальных инфекций
Всем больным выполнялось исследование гемограммы, определялись уровень общего белка и белковых фракций, фибриногена, СРБ, РФ, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), у ряда пациентов - содержание ИЛ-1р, ИЛ-6 и неоптерина в сыворотке крови.
Количество белка определялось с помощью прецизионного рефрактометра, электрофорез белковых фракций осуществлялся с использованием диагностического набора для электрофоретического разделения белков сыворотки крови на агарозе «Cormay gel protein». Уровень СРБ и РФ в сыворотке крови определялся с использованием метода латекс агглютинации, ЦИК - метода фотометрии. У пациентов группы сравнения и 31 пациентов основной группы СРБ исследован высокочувствительным методом (hsCPB) с помощью иммунометрического теста на анализаторе IMMULITE.
Количество ИЛ-1р\ ИЛ-6 и неоптерина оценивалось с помощью им-муноферментного анализа на сенсорном иммуноферментном анализаторе Sunrise (TECAN Austria GmbH) с использованием тест-систем фирмы "Biosourse Europe S.A." (Бельгия) при определении ИЛ-1(3 и ИЛ-6, и тест-системы фирмы "IBL-Hamburg" при определении неоптерина. Минимально определяемыми концентрациями согласно методикам измерений были 1 пг/мл (ИЛ-1(3), 2 пг/мл (ИЛ-6), 0,7 нмоль/л (неоптерин).
Диагностика бактериальных инфекций различной локализации, а также и эмпирическая антибактериальная терапия осуществлялись на основании принципов, изложенных в руководствах по рациональной антимикробной терапии [16, 71, 73, 87]. В случае выявления этиологического агента, не чувствительного к назначенному первоначально лечению, ха рактер антибактериальной терапии менялся в соответствии с результатами бактериологического исследования.
Сепсис диагностировался при наличии синдрома системной воспалительной реакции, развивавшегося в ответ на клинически или бактериологически доказанную инфекцию. Развитие синдрома системной воспалительной реакции констатировалось при наличии как минимум двух из четырех следующих клинических признаков: температура тела выше 38С или ниже 36С, тахикардия более 90 ударов в минуту, тахипноэ более 20 в минуту или снижение парциального давления С02 в артериальной крови менее 32 мм рт.ст., число лейкоцитов в периферической крови более 12х109/л или менее 4х109/л или число незрелых форм более 10%. При развитии признаков хотя бы одной из форм органно-системной недостаточности (острая почечная недостаточность, дыхательная недостаточность, коа-гулопатия и др.) при наличии установленного инфекционного очага и двух и более признаков синдрома системной воспалительной реакции диагностировался тяжелый сепсис.
Критерием диагностики пневмонии являлась рентгенологически подтвержденная очаговая инфильтрация легочной ткани в сочетании, по крайней мере, с двумя клиническими признаками из числа следующих: острая лихорадка в начале заболевания (t 38,0С), кашель с мокротой, физические признаки (фокус крепитации и/или мелкопузырчатые хрипы, жесткое бронхиальное дыхание, укорочение перкуторного звука), лейкоцитоз 10х109/л и/или палочкоядерный сдвиг ( 10%). Внутрибольничной считали пневмонию, развившуюся у пациента не ранее чем через 48 часов с момента госпитализации при условии исключения инфекций, которые на момент поступления в стационар находились в инкубационном периоде.
Острый бактериальный бронхит диагностировался при остром развитии респираторной симптоматики (кашель, трудноотделяемая мокрота слизисто-гнойного или гнойного характера) при отсутствии легочного анамнеза и выраженных нарушений бронхиальной проходимости.
Критериями диагностики обострения хронического бронхита являлись критерии N.R.Anthonisen и соавторов, к которым относятся: появление или усиление одышки, увеличение количества отделяемой мокроты и изменение характера мокроты со слизистой на слизисто-гнойную или гнойную.
Острый бактериальный синусит диагностировался при наличии заложенности носа, слизисто-гнойных или гнойных выделений из носа и/или в ротоглотку, сочетавшихся с интоксикационным синдромом и утолщением слизистой оболочки на рентгенограмме околоносовых синусов (проекция Water). Указанная симптоматика должна была присутствовать менее 3 месяцев.
Критерием нейтропенической лихорадки являлось кратковременное повышение температуры тела выше 38,3С или 38,0С в течение одного часа и более у пациентов с нейтропенией (количество нейтрофилов менее 0,5x109/л), не связанное с внешними причинами, а обусловленное заболеванием или проведением химиотерапии.
Бактериальный конъюнктивит диагностировался при развитии гиперемии и отека слизистой оболочки, сопровождавшихся отеком и зудом век и наличием отделяемого с конъюнктивы.
Критериями рожистого воспаления являлись характерные местные (гиперемия и четкая граница очага поражения, с блестящей напряженной поверхностью, болезненного при пальпации, с возможным развитием регионарной лимфаденопатии) и общие (лихорадка, общее недомогание) проявления.
Характеристика основной группы
В основной группе преобладали женщины - 43 (72,9%), мужчин было 16 (27,1%). Возраст больных колебался от 23 до 86 лет (в среднем 57,83 ± 15,65 года). Средняя длительность заболевания составила 90,47 ± 87,49 месяца, причем у 5 (8,47%) пациентов РА диагностирован впервые. У больных с впервые диагностированным РА длительность суставного синдрома составила от 6 до 336 месяцев (в среднем - 97,2 ± 134,7 месяца). Общие демографические показатели по основной группе представлены в таблице 1.
Серопозитивный вариант РА на момент исследования зарегистрирован у 40 (67,8%) пациентов, серонегативный - у 19 (32,2%). У всех больных заболевание протекало в виде полиартрита. У 40 человек (67,8%) отмечены системные проявления РА, среди которых присутствовали: ревматоидные узелки, амилоидоз почек, кожный васкулит, поражение легких (ревматоидные узелки в легких), полинейропатия, лихорадка, похудание, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, анемия и тромбоцитоз. По мере течения РА у 2 пациентов развился синдром Шегрена, у 2 - синдром Фел-ти. У 1 больного диагностирована болезнь Стилла взрослых. Зарегистрированные на момент включения в исследования системные проявления отражены в таблице 3.
I стадия РА выявлена у 1 (1,69%) пациента, II - у 17 (28,81%), III - у 22 (37,29%), IV - у 17 (28,81%) больных. У 2 (3,40%) пациентов характерных рентгенологических признаков выявлено не было. Минимальная степень активности зарегистрирована у 6 (10,17%) пациентов, умеренная - у 17 (28,81%), высокая - у 33 (55,94%) больных. Ремиссия констатирована у 3 пациентов (5,08%). Распределение показателей активности РА на момент включения в исследование представлено в таблице 4.
На момент включения в исследование из пациентов с ранее диагностированным РА терапию БПВП регулярно на протяжении 2 и более месяцев получали 29 (49,2%) человек, при этом средняя продолжительность непрерывного приема составила 31,64 ± 27,53 месяца. В качестве БПВП чаще всего использовался метотрексат - у 16 больных в дозе 7,5-20мг/нед. (в среднем 13,08 ± 4,1 Омг/нед.). Сульфасалазин получали 6 пациентов в дозе 2000-2500 мг/сут., комбинированную терапию метотрексатом и сульфа-салазином - 2, лефлуномид - 2 в дозе Юмг/сут., делагил - 2 в дозе 250 мг/сут. В основной группе 1 больной проводилась терапия инфликсимабом по стандартной схеме в комбинации с метотрексатом в дозе 7,5 мг/нед. на протяжении 6 месяцев. Отмена БПВП на время инфекции потребовалась 5 пациентам. У остальных больных коррекция базисной терапии до санации бактериального очага инфекции не проводилась.
НПВП использовались у 50 (84,74%) пациентов. Из них 28 (56%) больных принимали неселективные НПВП: 23 пациентов получали дикло-фенак в дозе 75-300 мг/сут. (в среднем 146,25 ± 53,97 мг/сут.), 2 - индоме тацин в дозе 50-150 мг/сут., 2 - кетопрофен 100 мг/сут., 1 - ибупрофен в дозе 600-800 мг/сут. У 21 (42%) пациентов использовался нимесулид в дозе 100-400 мг/сут. (в среднем 205,26 ± 62,13 мг/сут.), 1 больной получал мелоксикам 15 мг/сут.
На момент диагностики бактериальной инфекции из 51 пациента с ранее диагностированным РА 11 (21,6%) человек получали ГКС в дозе 5-20 мг/сут. в пересчете на преднизолон (в среднем 10,63 ± 4,95 мг/сут.), из них 3 в виде bridge-терапии. Еще у 6 (10,2%) пациентов причиной постоянного приема преднизолона в дозе до 10 мг/сут. послужила сохраняющаяся высокая активность РА на фоне максимально переносимых доз метот-рексата, 2 пациентов с синдромом Фелти длительно получали преднизолон в дозе 5 мг/сут. в комбинации с БПВП. Внутрисуставное введение ГКС в течение 12 месяцев до выявления очага инфекции выполнялось 12 (20,34%) больным.
В структуре бактериальных инфекций преобладали ИМВП, которые были диагностированы у 27 (45,8%) пациентов и включали острый пиелонефрит, обострение хронического пиелонефрита, острый цистит, обострение хронического цистита и бессимптомную ИМВП. Второе место по частоте встречаемости заняли инфекции респираторного тракта, которые отмечены у 21 (35,6%) пациентов и включали пневмонию, острый гнойный трахеобронхит, обострение хронического бронхита и острый синусит. Среди инфекций других локализаций необходимо отметить бактериальный артрит, конъюнктивит, рожистое воспаление, нагноение кисты селезенки после эмболизации селезеночной артерии у пациентки с синдромом Фелти и сепсис. Входными воротами для сепсиса в 2 случаях явилось обострение хронического пиелонефрита, у 1 пациента - фебрильная нейтропения с поражением слизистых оболочек полости рта и глотки, у 1 больного - бактериальный артрит и еще у 2 пациенток - инфекция кожи и мягких тканей. Данные о структуре инфекций по локализациям представлены в таблице 7.
Локализация инфекций в основной группе
Следует отметить, что из 45 пациентов группы сравнения лишь двое в течение времени наблюдения не принимали рекомендованных им БПВП. Учитывая возможность отсутствия ожидаемого эффекта от базисной противовоспалительной терапии ввиду нечувствительности больных к БПВП, группа сравнения была поделена на «ответчиков» и «неответчиков». Больные с удовлетворительным или хорошим эффектом по критериям EULAR составили группу «ответчиков», при этом пациенты, у которых была констатирована неэффективность лечения базисными средствами, вошли в группу «неответчиков».
Следующим этапом были проанализированы клинико-лабораторные показатели «ответчиков» в динамике с целью сравнения их с основной группой. Необходимость подобного разделения контрольной группы обусловлена заведомой эффективностью этиотропной антибактериальной терапии у пациентов с КИ. При анализе группы сравнения были исключены больные, не получавшие БПВП в течение всего времени наблюдения.
Группу «ответчиков» составили 19 пациентов, среди которых 8-е впервые диагностированным РА, 1-е ранее установленным РА, но не получавший базисной противовоспалительной терапии, и 10 больных, которым при включении в исследование была произведена коррекция назначенной ранее терапии БПВП. Таким образом, во всех случаях терапия по поводу РА была откорректирована или назначалась впервые.
При изучении результатов лабораторных исследований у данной подгруппы, как и у группы сравнения в целом, отмечено достоверное снижение количества тромбоцитов (р=0,004). Кроме того, появилась отчетливая положительная динамика СОЭ и ЦИК (р=0,002) на фоне лечения. Тенденция к снижению концентрации hsCPB, ИЛ-6 и повышению содержания альбуминов в сыворотке крови прослеживалась, но не была достоверной (р 0,05), что может объясняться уменьшением размеров выборки. Полученные данные представлены в таблице 24.
Закономерным отличием данной подгруппы явилась четкая динамика всех параметров суставного синдрома с высокой степенью достоверности (р 0,001). Полученные результаты отражены в таблице 25.
Таким образом, в обеих сравниваемых группах наблюдались сходные тенденции, заключавшиеся в снижении выраженности воспалительного процесса на фоне терапии, что, наиболее вероятно, обусловлено уменьшением влияния провоспалительных цитокинов.
Особенностью основной исследуемой группы с КИ явилась достоверная положительная динамика ряда лабораторных показателей, отражающих интенсивность воспаления, в отсутствие активного лечения РА БПВП. Причиной подобного эффекта этиотропной антибактериальной терапии может являться прекращение стимуляции бактериальными липопо-лисахаридами образования ИФ-у, способного индуцировать высвобождение неоптерина, в присутствии которого ИФ-у стимулированная продукция ФНО-а более выражена [64].
Учитывая различные пути повышения активности воспалительного процесса в условиях КИ на фоне РА, исследование концентрации неоптерина сыворотки крови в сочетании с острофазовыми показателями может быть использовано у пациентов группы риска развития бактериальных инфекций с последующим более детальным их обследованием. Достоверная динамика данных показателей при элиминации этиологического агента позволит применять их с целью мониторирования эффективности проводимой антибактериальной терапии.
В качестве клинического примера приводятся истории болезни двух пациенток, у одной из которых диагностирована бессимптомная инфекция на фоне РА высокой степени активности, у второй - симптомная инфекция на фоне ремиссии РА.
Первая пациентка П., 57 лет, находилась в ревматологическом отделении ГУЗ «Республиканская больница им. В. А. Баранова» в июне 2006 года. Клинический диагноз: Ревматоидный артрит, полиартрит, серопози-тивный вариант, стадия III, активность высокой степени, ФНII степени.
Боли в суставах непостоянного характера с 1992 года, по этому поводу эпизодически принимала НПВП с эффектом. Впервые обследована в июле 1997 года, когда отметила значительное ухудшение в виде появления УС длительностью до 120 минут, стойко сохраняющегося симметричного полиартрита с поражением суставов кистей. На основании критериев ACR диагностирован серопозитивныи вариант ревматоидного артрита, начата терапия делагилом в дозе 250 мг в сутки. В последующем - неоднократные госпитализации в ревматологическое отделение с целью подбора базисной терапии в связи с плохой переносимостью препаратов, включая метотрек-сат, азатиоприн. С декабря 2004 года - постоянный прием сульфасалазина в дозе 2000 мг в сутки, на этом фоне - положительная динамика в виде уменьшения проявлений суставного синдрома, снижение потребности в НПВП. Ухудшение состояния отметила с мая 2006 года, когда после переохлаждения постепенно усилились боли в суставах, появилась их припухлость, наросла по длительности УС, появилась потребностью в постоянном приеме НПВП.
Больная госпитализирована в ревматологическое отделение ГУЗ «Республиканская больница им. В. А. Баранова» в июне 2006 года. Показатели суставного синдрома и результаты лабораторных исследований приведены в таблице 28. В качестве сопутствующей патологии у пациентки диагностирована гипертоническая болезнь 2 стадии, риск 3, а также желе-зодефицитная анемия, в связи с чем в данном случае результаты исследования феррокинетических показателей не приводятся. Из внесуставных проявлений присутствовали ревматоидные узелки в области локтевых суставов. При рентгенологическом исследовании суставов кистей и коленных суставов диагностирована III стадия РА по Штейнброкеру. Отсутствовали изменения на ЭКГ, рентгенограмме органов грудной клетки и при УЗИ органов брюшной полости.
