Введение к работе
профессор Владимир Валерьевич Щёкотов
Актуальность проблемы. Медико-социальная значимость cердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в частности ишемической болезни сердца (ИБС) и артериальной гипертензии (АГ) остается предельно весомой несмотря на успехи, достигнутые в последние годы в их лечении, так они до настоящего времени остаются основной причиной смерти населения России (Медико-демографические показатели РФ 2009г. Статистические материалы. Официальное издание Минздравсоцразвития РФ. Москва, 2010г.).
Изучение иммунопатогенеза ССЗ является актуальной проблемой кардиологии. В последние годы появились новые данные о связи выявляемых в крови маркеров воспалительного процесса с риском развития осложнений атеросклероза (В.В. Кухарчук, 2006 г; A.H. Thakore, Ch-Y. Guo, M.G. Larson et al., 2007 г.). Полученные на современном этапе клинические исследования показали, что повышенное содержание в плазме крови молекул адгезии (sVCAM-1, sICAM-1), провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО- и др.), белков острой фазы (фибриногена, С-реактивного белка (СРБ) и др.), неоптерина, а также увеличение общего количества лейкоцитов и ряда субстанций (гомоцистеина, липопротеина (а) (ЛП(а)), аполипопротеина В, окисленных липидов и др.) свидетельствуют о более высоком риске и неблагоприятном прогнозе ССЗ (Гуревич B.C. 2006 г.; M. Wohlin, J. Helmersson, J. Sundstrom et al., 2007г; S.D. de Ferranti, N. Rifai, 2007 г.). Опубликованы данные о повышенной способности лейкоцитов венозной крови больных ИБС к высвобождению белково-липидных комплексов в условиях культивирования в неполной питательной среде при условии тесного межклеточного контакта. Количественная оценка функции лейкоцитов осуществляется по величине липидвысвобождающей способности лейкоцитов (ЛВСЛ), которая отражает результат изучения индивидуальной модели атеросклероза в эксперименте in vitro, имеет прямую зависимость от белоксинтезирующей способности нейтрофилов и коррелирует с некоторыми клиническими проявлениями ИБС. Данный показатель рассматривается авторами как независимый фактор риска развития атеросклероза и маркер активности атеросклеротического процесса (В.Ю. Мишланов и др., 2006 г.).
В настоящее время остается актуальной проблема ранней диагностики атеросклероза, в том числе у больных АГ. До настоящего времени изучение роли ЛВСЛ как фактора риска атеросклероза в группе больных АГ не проводилось. Зависимость ЛВСЛ от функционального класса хронической сердечной недостаточности (ХСН) у пациентов с сочетанным течением АГ и ИБС не определялась. Ранее не проводилась комплексная оценка ЛВСЛ и сывороточных биомаркеров воспаления у больных АГ и ИБС, что определяет необходимость нашего исследования.
Цель исследования. На основе экспериментальных и клинико-лабораторных данных определить патогенетическое значение некоторых воспалительных факторов атерогенеза и липидвысвобождающей способности лейкоцитов у больных с изолированным течением артериальной гипертензии и у больных с ассоциированным течением артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца в зависимости от функционального класса хронической сердечной недостаточности.
Задачи исследования:
1. Выполнить экспериментальное исследование участия ФНО-а в регуляции липидвысвобождающей способности лейкоцитов как нового фактора атерогенеза у больных ишемической болезнью сердца.
2. Изучить особенности липидвысвобождающей способности лейкоцитов у больных с изолированным течением артериальной гипертензии.
3. Изучить особенности липидвысвобождающей способности лейкоцитов у больных ишемической болезнью сердца в форме стенокардии напряжения II-III функциональных классов в сочетании с артериальной гипертензией.
4. Методом корреляционного анализа изучить взаимовлияние липидвысвобождающей способности лейкоцитов, pro-BNP и сывороточных биомаркеров воспаления (ИЛ-8, ИЛ-6, ФНО-, СРБ) в зависимости от функционального класса хронической сердечной недостаточности у больных с изолированным течением артериальной гипертензией и с ассоциированным течением артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца.
5. Проанализировать взаимосвязи липидвысвобождающей способности лейкоцитов, критериев воспаления и параметров структурно-функционального состояния сердца (с использованием данных эхокардиографии) у больных с сочетанным течением ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии с различными функциональными классами хронической сердечной недостаточности.
Научная новизна. На основании проведенного экспериментального исследования (in vitro) сделан вывод об участии ФНО-а в регуляции ЛВСЛ при ассоциированном течении ИБС и АГ. Впервые доказано отсутствие нарушений функциональной активности нейтрофилов у больных с изолированным течением АГ. Впервые проводилась комплексная оценка и изучение взаимосвязи между показателями ЛВСЛ, провоспалительных сывороточных биомаркеров (ИЛ-8, ИЛ-6, ФНО-, СРП) и pro-BNP у пациентов с изолированным течением АГ и у пациентов с ассоциированным течением АГ и ИБС в зависимости от функционального класса ХСН. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью выявлены высокие величины ЛВСЛ, pro-BNP и провоспалительных сывороточных биомаркеров (ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-, СРП). Выявлена прямая корреляционная взаимосвязь провоспалительных цитокинов сыворотки крови с pro-BNP и ЛВСЛ. В проведенной работе впервые определялась взаимосвязь ЛВСЛ, критериев воспаления и параметров структурно-функционального состояния сердца (с использованием данных эхокардиографии) у больных с сочетанным течением ИБС и АГ с различными функциональными классами ХСН. Выявлена взаимосвязь ЛВСЛ и провоспалительных сывороточных биомаркеров с показателями хронической систолической сердечной недостаточности (ФВ, КСР ЛЖ). Это доказывает участие воспаления в патогенезе хронической систолической сердечной недостаточности.
Практическая ценность. В проведенной научной работе продолжилось изучение описанной в 2002 г. оригинальной модели атеросклероза in vitro – ЛВСЛ. Изучались механизмы регуляции ЛВСЛ. Изучено состояние ЛВСЛ при изолированном течении АГ и при ассоциированном течении АГ и ИБС с различными функциональными классами ХСН. Выдвинута научная гипотеза о нарушении белоксинтезирующей способности нейтрофилов у больных ИБС и ХСН. Открыты перспективы для дальнейших научных исследований, в том числе для поиска специфических маркерных пептидов, синтезируемых нейтрофилами у больных ХСН. Результаты работы позволяют считать изучение ЛВСЛ важным дополнительным методом обследования больных с изолированным течением АГ, который позволяет повысить точность ранней диагностики атеросклеротического поражения магистральных артерий. В результате проведенной работы усовершенствован алгоритм ведения больных АГ, рекомендовано скрининговое определение ЛВСЛ и комплексное ультразвуковое исследование магистральных артерий у всех больных с изолированным течением АГ; и при выявлении повышенных показателей ЛВСЛ и/или морфологических признаков атеросклероза рекомендовано раннее профилактическое назначение лечения атеросклероза в рамках первичной профилактики ИБС. У больных, имеющих сочетанное течение АГ и ИБС, рекомендовано определение ЛВСЛ для выявления дополнительных критериев прогрессирования ХСН.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. ФНО-, оказывающий провоспалительное действие, стимулирует липидвысвобождающую способность лейкоцитов у больных ишемической болезнью сердца.
2. Больные с изолированным течением артериальной гипертензии имеют нормальные величины липидвысвобождающей способности лейкоцитов, так же как и практически здоровые лица в отличие от больных с сочетанным течением артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца.
3. Развитие хронической систолической сердечной недостаточности сопряжено с увеличением маркеров системной воспалительной реакции (ФНО-, СРП, ИЛ-6, ИЛ-8), ЛВСЛ и pro-BNP.
Внедрение. Результаты исследования внедрены в практическую работу кардиологического (гериатрического) отделения МУЗ ГКБ №4 г. Перми. Теоретические положения используются в программах обучения на кафедре пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации».
Связь работы с научными программами. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера» Минздравсоцразвития России. Номер регистрации 01.2.00305520.
Личный вклад соискателя. Автором самостоятельно проведен анализ литературы по теме диссертации, разработан дизайн работы и комплекс диагностических методов для реализации его задач. Выполнены: общеклиническое обследование, составление банка первичной документации, исследование липидвысвобождающей способности лейкоцитов, создание компьютерной базы данных, статистическая обработка данных, анализ полученных результатов.
Апробация работы и публикации. Основные положения и результаты исследования доложены, обсуждены на I съезде терапевтов Приволжского Федерального Округа. Всего по теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 4 – в рекомендуемых ВАК изданиях. Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедр госпитальной терапии № 1, кафедры эндокринологии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера» Минздравсоцразвития России (протокол № 2 от 11 октября 2011 г.).
Объем и структура диссертации. Диссертация представляет рукопись на русском языке объёмом 133 страницы машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 150 источников, в том числе 63 отечественных и 87 иностранных. Диссертация иллюстрирована 41 таблицей, 2 схемами, 14 рисунками и 2 клиническими примерами.
![Маркеры воспаления и оксидантная активность лейкоцитов у больных с различными формами ишемической болезни сердца [Электронный ресурс]](/i/i/4393/188471.png "Маркеры воспаления и оксидантная активность лейкоцитов у больных с различными формами ишемической болезни сердца [Электронный ресурс] Алексеева Галина Васильевна")
