Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1. Функциональное состояние эндотелия у больных ишемической болезнью сердца 13
1.2. Оксидантная активность лейкоцитов и антиоксидантная активность сыворотки крови у больных ишемической болезнью серца 16
1.3. Место хирургической реваскуляризации миокарда в лечении больных ишемической болезнью сердца 18
1.4. Применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента у больных ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования 21
1.5. Гиполипидемическая терапия у больных ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования 28
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования
2.1. Общая характеристика обследованных пациентов 33
2.2. Методы исследования 37
2.2.1 Методика определения липидного спектра сыворотки крови 37
2.2.2. Методика определения оксидантной активности фагоцитарных клеток 38
2.2.3.Оценка активности нейтрофилов в тесте хемолюминесцен ции 39
2.2.4,Определение хемолюминесценции плазмы 40
2.2.5. Методика определения общей антиоксидантной активности сыворотки крови 40
2.2.6. Методика определения эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии 40
2.2.7. Методика выполнения коронароангиографии 41
2.3. Методы статистики, использованные для обработки полученных экспериментальных данных 42
ГЛАВА 3. Функциональное состояние эндотелия и оксидантная активность лейкоцитов у больных ишемическои болезнью сердца до коронарного шунтирования
3.1. Показатели липидного спектра у больных ишемической болезнью сердца 43
3.2. Функциональное состояние эндотелия и оксидантная активность лейкоцитов у больных ишемической болезнью сердца до коронарного шунтирования 46
3.3. Характер поражения коронарного русла у больных ишемической болезнью сердца до коронарного шунтирования 49
3.4. Взаимосвязь тяжести поражения коронарного русла, функционального состояния эндотелия и оксидантной активности лейкоцитов у больных ишемической болезнью сердца 50
ГЛАВА 4. Влияние коронарного шунтирования на функциональное состояние эндотелия и оксидантную активность лейкоцитов у больных ишемической болезнью сердца
4.1 . Клинический эффект коронарного шунтирования у больных ишемиче ской болезнью сердца 52
4.2.Показатели липидного спектра на фоне гиполипидемической терапии симвастатином у больных ишемической болезнью сердца после коронарно го шунтирования 54
4.3. Функциональное состояние эндотелия у больных ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования 55
4.4. Оксидантная активность лейкоцитов у больных ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования 55
4.5. Взаимосвязь функционального состояния эндотелия, оксидантной активности лейкоцитов с результатами коронарного шунтирования у больных ишемической болезнью сердца 58
ГЛАВА 5. Влияние эзетимиба и лизиноприла на функциональное состояние эндотелия и оксидантную активность лейкоцитов у пациентов ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования .
5.1. Влияние эзетимиба на гиполипидемический эффект симвастатина 60
5.2. Влияние терапии симвастатином и эзетимибом на функциональное состояние эндотелия и оксидантную активность лейкоцитов у больных ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования 63
5.3. Влияние терапии лизиноприлом на функциональное состояние эндотелия и оксидантную активность лейкоцитов у больных ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования 64
ГЛАВА 6. Обсуждение 69
Выводы 77
Практические рекомендации 78
Список использованной литературы 79
- Функциональное состояние эндотелия у больных ишемической болезнью сердца
- Методика определения липидного спектра сыворотки крови
- Показатели липидного спектра у больных ишемической болезнью сердца
- Клинический эффект коронарного шунтирования у больных ишемиче ской болезнью сердца
Введение к работе
Проблема коронарного атеросклероза остается актуальной до настоящего времени в связи с неуклонным ростом заболеваемости, инвалидизации и смертности населения промышленно развитых стран от ишемической болезни сердца (ИБС).
В последние годы большое внимание уделяется изучению роли повреждения эндотелия сосудистой стенки в патогенезе атеросклероза [75, 90, 95, 105, 112, 140]. Интегральным показателем функционального состояния эндотелия рассматривается величина эндотелийзависимой дилатации плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией (ЭЗВД). Показано, что первыми на функциональные нарушения эндотелиальных клеток при атеросклерозе реагируют лейкоциты [46, 87, 135, 127]. Активные фагоцитирующие лейкоциты в наибольшей степени обладают способностью к образованию свободных радикалов кислорода, так называемому, «оксидативному стрессу» [38, 42, 132, 158]. На уровне эндотелия сосудистой стенки это может проявляться избыточной адгезией клеточных элементов крови, их миграцией и накоплением в субэндотелиальном пространстве. Эндотелиально-лейкоцитарное взаимодействие является важным этапом воспалительного ответа, в результате которого происходит образование и высвобождение большого количества медиаторов воспаления [1, 75, 81, 87]. Воспалительный процесс имеет существенное значение в формировании как самой атеросклеротической бляшки, так и повреждении стабильной атеромы с последующей тромботической окклюзией и развитием острых коронарных синдромов [11, 50, 96, 152, 153].
Существенное значение в лечении ИБС имеют различные способы рева-скуляризации миокарда. Операция коронарного шунтирования (КШ) при значимом поражении коронарного русла приводит к улучшению как отдаленного прогноза, так и качества жизни пациентов. Между тем, выполнение реваскуляризации миокарда у больного ИБС не приводит к его излечению. Ввиду продолжения действия факторов риска атеросклероза у пациента сохраняется риск возобновления симптоматики ИБС и ее осложнений. Прибли 7 зительно у 10% больных, перенесших КШ, происходит окклюзия венозных шунтов в течение 2 месяцев после операции и еще у 10% - в течение 1 года после операции [136]. В одном из проспективных наблюдений после КШ у 30% больных наблюдалась стенокардия в течение первого года, у 46% - по прошествии 3 лет, и у 50% - по прошествии 8 лет [144]. Учитывая важную роль эндотелиально-леикоцитарного взаимодействия в механизмах развития и прогрессирования ИБС, актуальным представляется динамическая оценка функционального состояния эндотелия и оксидантной активности лейкоцитов после реваскуляризации миокарда для разработки новых подходов к улучшению исходов хирургической реваскуляризации миокарда.
Важным аспектом лечения ИБС является поиск препаратов, воздействующих на механизмы развития и прогрессирования атеросклероза. Очевидной активностью в отношении эндотелия, связанной с фармакокинетикой и способность увеличивать продукцию эндотелийзависимого фактора релаксации (NO), обладают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). До настоящего времени нет определенности в отношении применения иАПФ у больных стабильными формами ИБС с сохраненной сократительной способностью миокарда. Среди иАПФ особое место занимает лизи-ноприл. Лизиноприл - типичный представитель иАПФ III класса, т.е. гидрофильных лекарств, обладает пролонгированным действием, активен без предварительной биотрансформации в печени. В отличие от липофильных иАПФ, лизиноприл не подвергается каким-либо превращениям в организме и является препаратом выбора у больных с печеночной недостаточностью.
В лечении и профилактике клинических проявлений атеросклероза активно применяются гиполипидемические препараты из группы ингибиторов гидроксиметил-глютарил-КоА-редуктазы (статины). Помимо гиполипидеми-чесого действия, препараты этой группы обладают целым рядом нелипид-ных, "плейотропных" эффектов [2, 21, 181]. Типичным и наиболее изученным статином является симвастатин. В последние годы для снижения уровня холестерина стал применяться селективный ингибитор всасывания холестерина - эзетимиб. Влияние иАПФ, статинов и эзетимиба на оксидантную активность лейкоцитов, функциональное состояние эндотелия у больных ИБС с сохраненной сократительной способностью после КШ практически не изучено.
Цель исследования На основании изучения динамики функционального состояния эндотелия и оксидантнои активности лейкоцитов определить оптимальную тактику применения гиполипидемической терапии симвастатином и эзетимибом, а таюке ингибитором ангиотензинпревращающего фермента лизиноприлом у больных ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования.
Задачи исследования
1. Изучить и сопоставить показатели функционального состояния эндотелия в пробе с реактивной гиперемией плечевой артерии, показатели оксидантнои активности лейкоцитов, особенности состояния коронарного русла у пациентов ишемической болезнью сердца с сохраненной сократительной способностью миокарда.
2. Оценить динамику эндотелийзависимой дилатации плечевой артерии и оксидантной активности лейкоцитов у больных ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования.
3. Проанализировать исходы хирургической реваскуляризации у больных ишемической болезнью сердца в зависимости от оксидантнои активности лейкоцитов и функционального состояния эндотелия.
4. Изучить влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента лизиноприла на функциональное состояние эндотелия и оксидантную активность лейкоцитов после коронарного шунтирования.
5. Изучить влияние гиполипидемической терапии симвастатином и эзетимибом на показатели эндотелий зависимой дилатации плечевой артерии и кислород зависимого метаболизма лейкоцитов после коронарного шунтирования
Основные положения, выносимые на защиту
У пациентов ишемической болезнью сердца с сохраненной сократительной способностью миокарда выявляются признаки повышенной стимулированной оксидантной активности лейкоцитов и нарушенная эндотелийзависимая дилатация плечевой артерии.
Устранение ишемической нагрузки на миокард в результате хирургической реваскуляризации миокарда у больных ишемической болезнью сердца не устраняет признаки повышенной стимулированной оксидантной активности лейкоцитов и нарушения функционального состояния эндотелия в пробе с эндотелийзависимой дилатацией плечевой артерии.
Использование в комплексном лечении больных ишемической болезнью сердца с сохраненной сократительной способностью миокарда на протяжении первого года после хирургической реваскуляризации миокарда селективного блокатора всасывания холестерина эзетимиба и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента лизиноприла сопровождается снижением показателей стимулированной оксидантной активности лейкоцитов и положительной динамикой величины эндотелийзависимой дилатации плечевой артерии.
Научная новизна.
Установлено, что у больных ишемической болезнью сердца с сохраненной сократительной способностью миокарда левого желудочка показатели стимулированной оксидантной активности лейкоцитов достоверно выше по сравнению со здоровыми лицами. Определена отрицательная корреляционная связь между уровнями стимулированной оксидантной активности лейкоцитов и величиной эндотелии зависимой дилатации плечевой артерии у больных ИБС. Для больных с повышенной оксидантной активностью лейкоцитов и выраженной дисфункцией эндотелия характерно более тяжелое поражение коронарного русла.
Выявлено, что у больных ишемической болезнью сердца с сохраненной сократительной способностью миокарда левого желудочка с рецидивом стенокардии в течение года после хирургической реваскуляризации миокарда сохраняются признаки дисфункции эндотелия и повышение уровня стимулированной оксидантной активности лейкоцитов.
Показано, что после коронарного шунтирования у больных ишемической болезнью сердца с сохраненной сократительной способностью левого желудочка комбинированная гиполипидемическая терапия симвастатином и эзетимибом, наряду с улучшением липидного спектра сыворотки крови, улучшает функциональное состояние эндотелия и снижает стимулированную оксидантную активность лейкоцитов. Аналогичное действие в отношении дисфункции эндотелия и оксидантной активности лейкоцитов у больных, принимающих гиполипидемическую терапию и имеющих уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) более 2,6 ммоль/л, оказывает ингибитор ангиотензинпревращающего фермента лизиноприл.
Практическая значимость
Установленные взаимосвязи между уровнями стимулированной оксидантной активности лейкоцитов, степенью дисфункции эндотелия и количеством пораженных коронарных артерий у больных ишемической болезнью сердца с сохраненной сократительной способностью миокарда левого желудочка позволяют использовать указанные маркеры для косвенной оценки тяжести поражения коронарного русла. На протяжении года после хирургической реваскуляризации миокарда у больных ишемической болезнью сердца с сохраненной сократительной способностью миокарда выявлена положительная динамика функционального состояния эндотелия и показателей стимулированной оксидантной активности лейкоцитов на фоне комбинированной гиполипидемической терапии симвастатином и эзетимибом, а также лизиноприлом у больных с повышенным уровнем холестерина ЛПНП, что определяет целесообразность их применения у данной категории пациентов.
Внедрение результатов исследовании
Результаты исследования внедрены в учебную и лечебную деятельность кафедры факультетской терапии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова, а также в лечебную работу ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова Росмедтехнологий» и Ленинградского областного кардиологического диспансера. Апробация работы Материалы диссертации были представлены в виде докладов на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Острый коронарный синдром: механизмы развития и современная тактика лечения» (Санкт-Петербург, 2007); на Всероссийской научно практической конференции с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения сердечно-сосудистых и эндокринных заболеваний» (Санкт-Петербург, 2007); на Российской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания миокарда: диагностика, лечение, проблемы профилактики» (Санкт-Петербург, 2007). По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ. Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики обследованных пациентов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 74 отечественных и 122 зарубежных источников.
Диссертация изложена на 100 страницах машинописного текста, содержит 18 таблиц и 5 рисунков.
Функциональное состояние эндотелия у больных ишемической болезнью сердца
Несмотря на успехи, достигнутые в диагностике и лечении различных клинических форм атеросклероза, ишемическая болезнь сердца (ИБС) до сих пор занимает ведущие позиции в структуре заболеваемости и смертности населения индустриально развитых стран. В структуре сердечно-сосудистых заболеваний смертность от ИБС мужчин трудоспособного возраста в Российской Федерации составляет 47%, при этом заболеваемость инфарктом миокарда у мужчин в 2-5 раз выше, чем у женщин [55, 71].
По данным исследований последних лет одним из ключевых звеньев атерогенеза является нарушение функционального состояния эндотелия сосудов [6, 112].
Впервые о самостоятельной роли сосудистого эндотелия в регуляции сосудистого тонуса было заявлено в статье Furchgott и Zawadzki в журнале "Nature" в 1980 году. В дальнейшем была установлена способность клеток эндотелия к синтезу ряда биологически активных веществ, которые оказывают местное и системное действие [208]. Механизм участия эндотелия в возникновении и развитии различных патологических состояний связан не только с регуляцией сосудистого тонуса, но и с участием в процессах атерогенеза, тромбообразования и фибринолиза, защиты целостности сосудистой стенки, влиянием на пролиферативную активность клеток [175, 205].
Дисфункцией эндотелия (ДЭ) в настоящее время принято называть дисбаланс между факторами, обеспечивающими все эти процессы [28]. По данным многих исследований ДЭ является самостоятельным фактором оценки прогноза у больных ИБС [76, 119, 174, 122, 191].
В современной фундаментальной кардиологии ключевая роль в инициации повреждения эндотелия отводится так называемому оксидативному стрессу - процессу, заключающемуся в накоплении внутри клеток свободных радикалов, обладающих крайне неблагоприятным влиянием на функцию и целостность клетки. Процессы накопления свободных радикалов, в свою очередь, активируются при ишемии/гипоксии, под действием ряда известных факторов риска развития ИБС, а также являются основой для так называемого реперфузионного повреждения - повреждения эндотелия, происходящего при восстановлении кровотока через «инфаркт-связанную» артерию [6, 148].
Интегральным показателем, характеризующим функциональное состояние клеток эндотелия сосудов, является синтез эндотелиального релакси-рующего фактора - NO. Именно нарушение синтеза N0 является наиболее важным звеном, повреждающимся при атеросклерозе и других патологических состояниях в эндотелии [29,141].
Нарушения функционального состояния эндотелия сосудов у больных ИБС описаны в ряде работ [181, 191, 130, 185]. У больных со стабильной стенокардией напряжения в коронарных сосудах отмечаются нарушения дила-тации - как зависимой, так и независимой от эндотелия, и одновременно отмечается склонность к констрикции коронарных артерий [205]. Нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) ассоциируется с развитием атеросклероза и с рядом факторов риска ИБС [10].
Показано, что такие факторы риска как курение, сахарный диабет, ги-перхолестеринемия, инсулинорезистентность являются причиной нарушения функционального состояния эндотелия коронарных сосудов и, таким образом, являются пусковыми в процессах атерогенеза [76, 101, 119, 122, 186]. Продемонстрирована ассоциативная связь между развитием ишемии миокарда и дисфункции эндотелия сосудов [130, 175].
В многочисленных исследованиях показана самостоятельная роль ДЭ для возникновения симптоматики ИБС у больных с ангиографически неизмененными коронарными сосудами [140, 175]. Так, достоверная ассоциативная связь между ДЭ коронарных сосудов и развитием нарушений перфузии миокарда продемонстрирована по данным позитронной эмиссионной томо графии у больных с ангиографически нормальными коронарными сосудами [217].
Модификация факторов риска ИБС, которые являются причиной развития нарушений функции эндотелия, сопровождается достоверным улучшением клинического статуса пациентов, уменьшением числа сердечнососудистых событий. При этом не всегда параллельно регистрируются изменения выраженности атеросклеротического поражения коронарных артерий, что указывает на самостоятельное значение эндотелиальной дисфункции в патогенезе ИБС [90]. В работе Al Suwaidi J. и соавторов [77] показано достоверное влияние нарушений функции эндотелия на выраженность атеросклероза коронарных артерий и число сердечно-сосудистых событий за 28 месяцев наблюдения. В группе пациентов с наиболее выраженными проявлениями дисфункции эндотелия коронарных артерий по данным фармакологической пробы с ацетилхолином зарегистрировано достоверно большее количество сердечно-сосудистых событий по сравнению с группой пациентов без эндотелиальной дисфункции или с ее пограничными нарушениями. Нарушения функционального состояния эндотелия коронарных и периферических сосудов описаны у пациентов, страдающих ИБС или имеющих только факторы риска атеросклероза [112].
Повышение уровня холестерина крови и его атерогенных фракций - одна из составляющих атеросклеротического процесса. ДЭ, вторичная по отношению к гиперхолестеринемии, может включаться в патогенез заболевания на самых ранних этапах [66, 208]. ДЭ была продемонстрирована в работе [95] у детей и подростков с семейными формами гиперхолестеринемии без клинических признаков болезни. Гиперхолестеринемия у них связана с ДЭ, при этом имеется корреляция между степенью эндотелиального повреждения и уровнем общего холестерина (ОХ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП).
Методика определения липидного спектра сыворотки крови
Оценка активности нейтрофилов определяли с помощью реактивов: (среда с градинтом плотности 1,077, среда Хенкса, физиологический раствор, Люминал (ОД мМ раствор), зимозан (10 мг/мл). Источник нейтрофилов - венозная кровь, взятая в пластиковые пробирки с добавлением гепарина. Кровь отстаивается в течении 60 мин при 25С, забирается слой плазмы, обогащенный лейкоцитами, пластиковой пипеткой. Подготовка среды осуществлялась следующим образом: 1. Фиколл (sigma) разводят в теплой воде (плотность конечного раствора 1,025); 2. Верографин (урографин) берут в количестве 20 мл 76% раствора и добавляют 22 мл воды (до плотности 1,2); 3. Смешивают растворы фиколла и верографина до получения раствора с плотностью 1,077.
Плазму с лейкоцитами наслаивают на 2 мл среды с градиентами 1,077, центрифугируют 35 мин при 1500 об/мин. После центрифугирования на дне оседает осадок нейтрофилов и немного эритроцитов. Слой плазмы удаляют, к осадку добавляют 2 мл воды и ченез 30 секунд 2 мл 1,8 % физиологический раствор и перемешивают, центрифугируют 5 мин при 1000 об/ мин. Осадок ресуспензируют в среде Хенкса (1 мл). 100 мл суспензии помещают в кювету хемилюминатора, добавляют 0.5 мл раствора Хенкса и 0.05 мл люминола. Образцы ингубируют 15 мин (при 37С), затем добавляют 10 мкл оксонизи-рованного зимозана. Регистрируют кинетику хемилюминесценции в течении 30 мин. Интенсивность хемолюминесценции оценивали с помощью спонтанной хемолюминесценции (Сп Хл) - среднее значение ХЛ до добавления зимозана и стимулированной хемолюминесценции (Ст Хл) -максимальное значение интенсивности сигнала после добавления зимозана. Результаты оценивали по числу импульсов за 1 секунду.
Для определения хемолюминесценции плазмы использовали буферный расвор (рН -7.4), раствор сернокислого железа (11) 0,05 М, 2% раствор перекиси водорода (готовится ex tempore), буферные растворы (базовые растворы гидрофосфата калия -1.361 гр в 250 мл воды, хлорида калия -3,9144 гр в 250 мл воды). Базовые расворы смешиваются, рН подводится одним из растворов. Раствор сульфата железа готовится ex tempore - смешивают 0,4 мл буфера, 10 мкл плазмы и 0,4 мл сульфата железа. Измеряли фоновую хемолюми-несценцию, затем, добавив перекись водорода, регистрировали показатели прибора. Интенсивность хемолюминесценции определяется по значению интенсивности сигнала.
Исследование общей антиокислительной активности (АОА) сыворотки крови проводили по методу Glavind J. (1979) в модификации Т.В.Котенко (1984). В 0,25 мл сыворотки крови осаждали белки 0,25 мл 1-% раствора натрия ванадиевого кислого, доводили объем фильтрата до 1,5 мл с помощью дистиллированной воды и добавляли 3 мл раствора а-дифенил-р-пикрилдигразила (ДФПГ) (оптическая плотность 0,5-0,7 при 517 нм). Раствор тщательно встряхивали и через 5 минут прибавляли 3 мл толуола, тщательно перемешивали и после отстаивания до прозрачности верхнего слоя производили его фотометрирование на спектрофотометре при 517 нм. Результаты оценивали по калибровочной кривой, построенной с использованием раствора аскорбиновой кислоты (0,1 мкэкв аскорбиновой кислоты вызывает падение оптической плотности на 0,24), и выражали в мкмоль/л.
Сосудодвигательную функцию эндотелия оценивали на ультразвуковом сканере НР77010 (Сонос 100, Хьюлетт-паккард, США) с линейным датчиком 5,5- 7,5 МГц по методике, описанной [95] и соавторами (1994), согласно международным рекомендациям [105]. Плечевую артерию визуализировали в продольном сечении на 2-3 см дистальнее локтевого сгиба, диаметр артерии измеряли в диастолу. Диаметр оценивался в покое (после 10-15 мин отдыха). Стимулом, вызывающим зависимую от эндотелия дилатацию периферических артерий, была реактивная гиперемия, создаваемая манжетой, наложенной проксимальнее места измерения. На 3 мин. создавалось давление на 40-50 мм рт.ст. выше систолического АД. Диаметр и скорость кровотока оценивались сразу после снятия манжеты, затем через 60 с. Реакцию на усиление кровотока рассчитывали как разницу диаметров на фоне реактивной гиперемии и исходного.
Точность измерений прибора в нашем случае составляла 0,01 мм, воспроизводимость измерения диаметра артерии при использовании данной методики - 1-3% [29]. Нормальной реакцией плечевой артерии условно принято считать ее расширение на фоне реактивной гиперемии на 10% и более от исходного диаметра. Меньшая степень вазодилатации или вазоконстрикция считается патологической реакцией [98]. Под дисфункцией эндотелия также понимается такое его состояние, при котором расширение сосуда в ответ на реактивную гиперемию достоверно меньше, чем на прием нитратов. 2.2.7. Методика выполнения коронароангиографии Коронароангиография (КАТ) выполнялась пациентам после проведения всего комплекса неинвазивного обследования. КАГ проводилась по методике М. Judkins и соавторов (1968) диагностическими катетерами 7F (USCI, Cordis) феморальным доступом. Контрастное вещество (ультравист, омни-пак) вводили от руки в количестве от 5 до 10 мл на каждую инъекцию в коронарные артерии. Для каждого пациента выбирались оптимальные проекции для визуализации коронарного русла. Съемка коронарных артерий производилась с частотой 25 кадров в секунду на дигитальную установку HICOR (фирма "Siemens", Германия). При визуальном анализе коронарограмм оценивали основные коронарные артерии и их ветви, определяли тип крово снабжения, калибр, положение, характер контуров коронарных артерий. Степень поражения сосудистого русла определяли визуально и количественно с помощью программ коронарного анализа HICOR и ANCOR (фирма "Siemens", Германия). Для суждения о тяжести коронарного атеросклероза использовали следующие критерии: 1. наличие поражение основного ствола ЛКА или его эквивалента (соче-танное проксимальное поражение передней нисходящей и огибающей ветви ЛКА 70%); 2. число пораженных сосудов; 3. проксимальная или дистальная локализация основного поражения; 4. диффузный или дискретный тип поражения.
Показатели липидного спектра у больных ишемической болезнью сердца
Всем включенным в исследование больным проведено определение липидного спектра крови. При этом наблюдались следующие изменения: уровень общего холестерина (ОХ) сыворотки крови в общей группе у больных ИБС и в контрольной группе не различался: 5,4±0,1 и 5,01±0,2 ммоль/л, соответственно, р 0,05; уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) у пациентов с ИБС был сопоставим с этим показателем в группе контроля (1,06±0,04 ммоль/л и 1,0±0,1 ммоль/л, соответственно, р 0,05). Не выявлены различия и в атерогенных фракциях липидов: холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) достоверно не превышал контрольный уровень (3,4±0,1 ммоль/л и 3,0±0,2 ммоль/л соответственно, р 0,05); триглицериды (ТГ) также имели недостоверное отличие (2,1±0,1 ммоль/л и 1,8±0,2 ммоль/л соответственно, р 0,05). Средние значения уровня липидов у больных приведены в таблице 1. Нами проведено сопоставление показателей липидного спектра сыворотки крови в зависимости от таких факторов риска, как курение, наличие артериальной гипертензии и отягощенной наследственности (табл. 2).
Установлено, что у курящих пациентов отмечалась тенденция к увеличению ОХС в сыворотке крови, а у больных с отягощенной наследственностью был выше ХС ЛПОНП, наблюдалась тенденция к снижению ХС ЛПВП. Липидный профиль сыворотки крови в зависимости от тяжести ФК ИБС представлен в таблице 3.
В группе пациентов с клиникой стенокардии напряжения II ФК по сравнению с контрольной группой не выявлено достоверных отличий по уровню ОХ в сыворотке крови (5,5±0,2 ммоль/л и 5,01±0,2 ммоль/л соответственно, р 0,05) и ХС ЛПВП (1Д±0Д ммоль/л и 1,0±0,1 соответственно, р 0,05). Выявлена достоверная разница в показателях ХС ЛПНП (3,4±0,2 ммоль/л и 3,0±0,2 ммоль/л, соответственно, р 0.05); уровень триглицеридов у больных был сопоставим с уровнем ТГ контрольной группы (1,9±0Д ммоль/л и 1,8±0,1 ммоль/л, соответственно, р 0.05).
В группе пациентов с клиникой стенокардией III ФК показатели липидного спектра по сравнению с контрольной группой были следующие: отсутствие достоверной разницы по уровню ОХ (5,6±0,2 ммоль/л и 5,01±0,2 ммоль/л, соответственно, р 0,05) и по уровню ХС ЛПНП (3,2±0,2 ммоль/л и 3,0±0,2 ммоль/л, соответственно, р 0,05); отмечено недостоверное повы шение уровня ХС ЛПВП (1,1 ±0,1 ммоль/л и 1,0±0,1 ммоль/л, соответственно, р 0.05); ТГ в группе больных ИБС были выше по сравнению с контрольными (2,2±0,2 ммоль/л и 1,8±0,2 ммоль/л, соответственно, р 0,05).
При стенокардии напряжения IV ФК также выявлены следующие достоверные изменения в липидном спектре относительно показателей у здоровых мужчин: ХС ЛПНП (3,6±0,2 ммоль/л и 3,0±0,2 ммоль/л, соответственно, р 0.05); ТГ (2Д±0,2 ммоль/л и 1,8+-0,2 ммоль/л, соответственно, р 0.05).
Среднее значение ЭЗВД плечевой артерии у больных ИБС перед проведением- КШ было достоверно ниже по сравнению с контрольной группой (3,7+0,5% и 12,1+1,2%, соответственно, р< 0,05), что является отражением современных представлений о патогенетической роли дисфункции эндотелия в развитии ИБС. При этом у 36 (39,2%) больных наблюдалась парадоксальная вазоконстрикция, а 11 (11,9%) больных имели нормальные значения ЭЗВД плечевой артерии.
Данные литературы свидетельствуют о модулирующем влиянии факторов риска ИБС и атеросклероза на развитие нарушений функционального состояния эндотелия сосудов. Нами проведено сопоставление показателей ЭЗВД у больных ИБС в зависимости от наличия основных факторов фиска, ФК стенокардии.
Клинический эффект коронарного шунтирования у больных ишемиче ской болезнью сердца
С целью определения значимости нарушений функционального состояния эндотелия и оксидантной активности лейкоцитов для прогноза клинического течения ИБС после КШ все больные, находящиеся под наблюдением, были разделены на две группы. В первую группу вошли пациенты, у которых в течение 12 месяцев после реваскуляризации миокарда был получен положительный ишемический тест в пробе с физической нагрузкой. Для сравнения была выделена группа больных без стенокардии и с отрицательным ишемическим тестом.
У больных с осложненным течением ИБС после КШ (положительный стресс-тест) отмечались выраженные признаки дисфункции эндотелия. У 5 пациентов былв выявлена парадоксальная вазоконстрикция при проведении пробы с реактивной гиперемией. Вазоконстрикторная реакция является отражением выраженных расстройств функционального состояния эндотелия. Среднее значение ЭЗВД у больных с отрицательным стресс-тестом было выше, чем у больных со стенокардией (6,2±0,3% и 1,2±0,05%, соответственно р 0,05).
При анализе уровней СтХЛ между группами пациентов с отрицательным ишемическим тестом после КШ и с возобновлением стенокардии после шунтирования было установлено, что в группе пациентов без стенокардии этот показатель был ниже, чем в группе больных с возобновлением стенокардии (15,4±2,4 мВ и 24,5±3,3 мВ, соответственно, р 0,05 (р = 0,15).
Анализ показателей антиоксидантной резистентности сыворотки крови у больных с возобновлением стенокардии после шунтирования показал, что этот показатель у больных без стенокардии не отличался от показателя у больных с возобновлением стенокардии после КШ (1024,5±14,3 ед. и 981,2±24,9 ед., соответственно, р 0,05).
Таблица 11. Эндотелийзависимая дилатация плечевой артерии и оксидантная активность лейкоцитов у больных ишемической болезнью сердца через 12 месяцев после коронарного шунтирования
Как видно из таблицы И, у больных с сохраняющейся стенокардией или ее рецидивом после КШ (положительный ишемический тест) отмечались выраженные признаки дисфункции эндотелия и достоверное повышение величины СтХЛ лейкоцитов по сравнению с пациентами с отрицательным ише-мическим тестом через год после КШ. Более того, у 5 больных первой группы при проведении пробы с реактивной гиперемией выявлялась вазоконст-рикторная реакция, которая рассматривается как проявление особо тяжелых расстройств функционального состояния эндотелия.
После КШ 20 больным дополнительно к 20 мг симвастатина назначался эзетимиб в суточной дозе 10мг (Эзетрол, Shering-Plough, США), 20 больным назначался лизиноприл (Даприл, Medochemie Ltd, Кипр) в суточной дозе 20 мг, остальные 49 пациентов получали стандартную терапию, включающую прием дезагрегантов, бета-адреноблокаторов, статинов (симвастатин 20 мг/сут).
Из 20, больных, находящихся на фоне 12-месячной комбинированной терапии комбинированной терапии симвастатином (20 мг/сут) и эзетимибом (10 мг/сут) целевые уровни холестерина ЛПНП были достигнуты у 13 больных (65%). У 7 пациентов достигнут частичный эффект терапии со снижением уровня холестерина ЛПНП более, чем на 20%. Суммарное снижение величины холестерина ЛПНП составило 52% (рис. 4.).
На фоне терапии симвастатином и эзетимибом отмечено достоверное снижение уровней ОХС (5,4±0,1 и 4,2±0,2 ммоль/л, соответственно; р 0,05); ТГ (2,1±0,2 ммоль/л и 1,3±0,2 ммоль/л, соответственно; р 0,05), ХС ЛПНП (3,4±0,1 ммоль/л и 2,09±0,2 ммоль/л, соответственно; р 0,05), ХС ЛПВП не изменялися (1,06±0,04 ммоль/л и 1,1±0,8 ммоль/л, соответственно; р 0,05)
Таким образом, присоединение эзетимиба привело к усилению эффекта сим-вастатина примерно в 1,5 раза.
В контрольной группе больных на фоне терапии симвастатином в течение 12 месяцев после КШ показатель ЭЗВД плечевой артерии составил 4,1±0,6%. При проведении комбинированной терапии симвастатином в сочетании с эзетимибом установлено достоверно большее возрастание показателя ЭЗВД по сравнению с показателями ЭЗВД в основной группе стандартной терапии - 3,7±0,5% и 6,2±0,3%, соответственно (таблица 14).
Таблица 14 Влияние терапии симвастатином и эзетимибом на функциональное состояние эндотелия и оксидантную активность лейкоцитов у больных ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования
Вазоконстрикторных реакций при проведении пробы с реактивной гиперемией в группе больных, получающих эзетимиб, не отмечалось.
Одновременно с улучшением показателей липидного спектра у пациентов ИБС на терапии эзетимибом отмечалось достоверное снижение уровня СтХЛ лейкоцитов: 22,1±3,6 мВ и 18,9±4,1 мВ, соответственно (р 0,001). Практически не наблюдалось изменений СпХЛ: 4,1±0,9 мВ и 4,0±0,8 мВ, соответственно (р 0,05) и АОА у наблюдаемой группы пациентов (984,1±19,2 мкмоль/л и 997,4±8,4 мкмоль/л, соответственно; р 0,05).
Таким образом, симвастатин в сочетании с эзетимибом приводили к значительному улучшению функционального состояния эндотелия и снижению стимулированной активности лейкоцитов.
![Маркеры воспаления и оксидантная активность лейкоцитов у больных с различными формами ишемической болезни сердца [Электронный ресурс]](/i/i/4393/188471.png "Маркеры воспаления и оксидантная активность лейкоцитов у больных с различными формами ишемической болезни сердца [Электронный ресурс] Алексеева Галина Васильевна")
