Введение к работе
Актуальность проблемы
Сердечно-сосудистая смертность является ведущей во всем мире. При этом вклад ишемической болезни сердца приводящей к острым коронарным событиям представляется решающим в развитии сердечно-сосудистой смертности (Оганов Р.Г. и соавт., 2007; Чазов Е.И., Бойцов С.А., 2008).
Известно, что гемостаз, функциональное состояние тромбоцитов и адекватная антиагрегантная терапия во многом определяют благоприятный прогноз при коронарной болезни сердца. При этом роль тромбоцитов является одной из ключевых в развитии атеротромбоза. Если ранее тромбоцит рассматривался как пассивный участник каскада коагуляции, то на сегодняшний день вполне очевидно, что тромбоцит является клеткой активно синтезирующей гуморальные факторы, способствующие как образованию сгустков, так и воспалению (Topol E.J., Serruys P.W., 1998).
В связи с этим антиагрегантная терапия является базисной в профилактике острых коронарных событий. Вместе с тем, существует немало проблем связанных с применением антиагрегантов, и в частности аспирина. Одной из таких проблем является аспиринорезистентность, которая варьирует от 5 до 45% случаев (Gum Р.А. et al., 2003; Bhatt D.L. et al., 2001; Chen W-H. Et al., 2005; Wang Т.Н., Bhatt D.L.,Topol E.J., 2006). Обсуждаются возможные механизмы резистентности к аспирину, среди них обусловленные биодоступностью ( низкая приверженность к лечению, неадекватная доза, плохая абсорбция, взаимодействие с нестероидными противовоспалительными препаратами ), функциональным состоянием тромбоцитов, единичными нуклеотидными полиморфизмами, взаимодействием тромбоцитов с другими клетками крови, и иными причинами: курение, гиперхолестеринемия, физическая нагрузка, стресс и пр.( Michelson A.D. et al., 2005 ). Получены данные о том, что аспирин в дозе 325мг/сутки повышает уровень мозгового натрийуретического пептида в плазме у больных ХСН с систолической дисфункцией (Meune С, et al, 2007). Учитывая, что для ХСН характерен протромботический статус обусловленный повышенным уровнем в плазме маркеров воспаления как сосудистых, так и тромбоцитарных (Chong A-Y., Lip G.Y.H., 2007) представляется весьма актуальным изучение гемостаза, функциональной и метаболической активности тромбоцитов, с установлением частоты резистентности к аспирину у данной категории больных, особенно после аортокоронарного шунтирования (АКШ) являющегося дополнительным фактором влияющим на гемостаз.
Нерешенные вопросы о состоянии системы гемостаза у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и ХСН, особенно после АКШ, а также отсутствие понимания роли
метаболических нарушений тромбоцитов в генезе нарушенной агрегации тромбоцитов и развитии резистентности к ацетилсалициловой кислоте побудило к проведению этого исследования.
Цель исследования
Изучить в динамике особенности системы гемостаза, в том числе агрегацию тромбоцитов и активность НАД и НАДН-зависимых дегидрогеназ в тромбоцитах, а также частоту резистентности к ацетилсалициловой кислоте у больных с ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью (ХСН) перенесших аортокоронарное шунтирование для оптимизации антитромбоцитарной терапии
Задачи исследования
Изучить состояние тромбоцитарно-сосудистого и коагуляционного гемостаза у больных с ИБС и ХСН
Исследовать метаболический статус тромбоцитов посредством определения активности НАД - и НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ в красных кровяных пластинках у больных с ИБС и ХСН
Установить влияние АКШ на состояние тромбоцитарно-сосудистого и коагуляционного гемостаза, а также на метаболический статус тромбоцитов у больных с ИБС и ХСН
Изучить влияние ацетилсалициловой кислоты на гемостаз, агрегацию и метаболический статус тромбоцитов у больных с ИБС и ХСН
Выяснить частоту резистентности к различным формам ацетилсалициловой кислоты у больных с ИБС и ХСН после аортокоронарного шунтирования
Изучить влияние изменений активности НАД - и НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ на агрегацию тромбоцитов и роль метаболического дисбаланса в механизме развития резистентности к ацетилсалициловой кислоте.
Научная гипотеза У больных с коронарной патологией и хронической сердечной недостаточностью изменения в метаболическом статусе и агрегациии тромбоцитов способствуют формированию резистентности к ацетилсалициловой кислоте.
Научная новизна работы Впервые у больных с ИБС и ХСН изучена активность показателей внутриклеточного метаболизма, а именно НАД - и НАДФ-зависимых дегидрогеназ в тромбоцитах крови с помощью биолюминесцентного анализа. Изучены особенности сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза у больных со стенокардией и ХСН различной стпени тяжести, также установлено влияние аорто-коронарного шунтирования на гемостаз. Показана частота
встречаемости лабораторной резистентности к ацетилсалициловой кислоте у больных с ИБС и ХСН, и подчеркнуто, что эти больные являются группой риска по развитию неблагоприятных сосудистых событий. Впервые показано, что резистентность к ацетилсалициловой кислоте возрастает по мере увеличения функционального класса ХСН. Впервые показано, что при двухнедельной терапии обычными и оболочечными кишечно-растворимыми формами ацетилсалициловой кислоты лабораторная резистентность к таковым сопоставима. Сформулирована гипотеза, объясняющая некоторые механизмы развития лабораторной резистентности к ацетилсалициловой кислоте.
Практическая значимость работы и внедрение результатов в практику Методы лабораторной диагностики резистентности к ацетилсалициловой кислоте имеют важное прикладное значение для выявления больных относящихся к группе риска по неблагоприятным сосудистым событиям. При развитии лабораторной резистентности к ацетилсалициловой кислоте, рекомендуется переводить больных на терапию тиенопиридинами или комбинацию аспирина с тиенопиридинами (подготовлены методические рекомендации для терапевтов и кардиологов). Предложен «Способ диагностики аспиринорезистентности у больных ишемической болезнью сердца» (патент РФ № 2348041 от 27.02. 2009). Материалы исследования внедрены в практику кардиохирургического отделения ККБ №1 г. Красноярска и в Областной больнице г. Иркутска, а также используются в лекционном курсе последипломного обучения врачей кардиологов и терапевтов на кафедре терапии ИПО Красноярского государственного медицинского университета им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого. Основные положения, выносимые на защиту
При ИБС и ХСН отмечаются изменения гемостаза и метаболической активности тромбоцитов усиливающиеся при проведении у больных аорто-коронарного шунтирования.
У больных с ИБС и ХСН возможно развитие резистентности к ацетилсалициловой кислоте, которая возрастает по мере увеличения функционального класса сердечной недостаточности.
Нарушения внутриклеточной метаболической активности и агрегации тромбоцитов ассоциируют с развитием лабораторной резистентности к ацетилсалициловой кислоте.
Личный вклад автора Автор, лично включал в исследование и обследовал больных, производил набор клинического материала, готовил материалы для исследований гемостаза и биохимических исследований, осуществлял курацию больных с оценкой функционального состояния сердечно-сосудистой системы, как до аортокоронарного шунтирования, так и в послеоперационном периоде, а также
спустя 6 месяцев от начала исследования. Провел статистическую обработку материала и дал научную интерпретацию полученных данных.
Апробация работы Основные положения диссертации представлены и обсуждены на 1 Съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005); на национальных конгрессах кардиологов РФ (Москва, 2005, 2006, 2007, 2008 гг.); на I съезде кардиологов Сибирского федерального округа (Томск, 2005); на Европейском конгрессе по сердечной недостаточности Европейской ассоциации кардиологов (Гамбург, Германия, 2007); на III съезде кардиологов Сибирского федерального округа (Красноярск, 2008); на Всероссийской конференции с международным участием по реабилитации и вторичной профилактике в кардиологии (Москва, 2009).
Публикации По теме диссертации опубликовано 22 научные работы, из них 6 статей в журналах, в том числе 3 статьи в журналах рекомендованных ВАК.
Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 157 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы результатов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы насчитывает 243 работы, из них 71 отечественных и 172 иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 22 таблицами и 11 рисунками.
