Введение к работе
Актуальность темы: Артериальная гипертония была и остается одной из наиболее серьезных проблем практического здравоохранения в Российской Федерации, т.к. АГ встречается у трети взрослого населения, достигая распространенности у мужчин 39,2%, а среди женщин 41,1%. являясь одним из важнейших факторов риска развития ишемической болезни сердца, мозгового инсульта, сердечной недостаточности. Также АГ характеризуется высокой инвалидизацией и летальностью у лиц трудоспособного возраста (Оганов Р.Г.,2009; Шальнова С.А.и др., 2009; Чазова И.Е., 2010). Несмотря на целенаправленную борьбу с факторами риска развития АГ, за последние четыре десятилетия добиться значительного снижения ее распространенности не удалось, что дает основание считать связь АГ с факторами среды обитания населения до конца не изученной. Постоянный, динамический рост заболеваемости АГ обуславливает необходимость изучения причинно-следственных связей АГ с факторами окружающей среды, а также механизмов формирования гипертензивного статуса в зависимости от этнических и антропологических особенностей. ( Шулутко Б.И.,2001; Гогин Е.Е., 1997). В то же время согласно современным представлениям АГ относится к заболеваниям с наследственной предрасположенностью и причины развития АГ кроются в сложном взаимодействии генетических и средовых факторов (Ward R., 1990; Pratt R. et al., 1999). В эпидемиологических исследованиях в различных популяционных группах было установлено, что суммарный вклад наследственных влияний, определяющих вариабельность уровня АД, колеблется от 22 до 40% (Lathrop M. et al., 1994; Kato N., 2002). Учитывая, что АГ относится к заболеваниям с мультифакторной природой, то роль генетических детерминант принадлежит мутациям целого ряда генов, создающих неустойчивость системы кровообращения к гипертензиногенным факторам( Алмазов В.А. и др., 2001; Елисеева М. Р. и др., 2009; Хамидуллаева Г.А. и др., 2007; Чихладзе Н.М. и др., 2008; Lesage S. et al., 1997).
В Республике Мордовия показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на фоне общей смертности составляют - 64%, что превышает общероссийские значения - 56% и до настоящего времени отсутствовали данные об истинной распространенности АГ, факторах риска развития заболевания с учетом места жительства и особенностях быта титульного населения республики, а также данные по изучению генов кандидатов АГ и системы гемостаза. Низкая эффективность лечения АГ в республике, обуславливающая высокую распространенность развития ИМ и ОНМК, диктует необходимость комплексного изучения распространенности АГ в популяциях, проживающих на данной территории с выявлением особенностей модифицируемых и генетических факторов риска и анализом оценки их влияния на формирование АГ для создания научно обоснованного подхода к оптимальному выбору организации и проведения профилактически-лечебных мероприятий на территории Республики Мордовия.
Цель исследования:
Дать комплексную оценку первичной артериальной гипертонии с учетом этногенетических и гендерно-возрастных особенностей формирования гипертонии у больных Республики Мордовия для планирования и оптимизации первичных профилактических мероприятий, направленных на снижение заболеваемости в регионе.
Задачи исследования:
1. Провести комплексный анализ распространенности артериальной гипертонии с учетом национальности, пола и возраста и выявить особенности модифицируемых факторов риска (курение, питание, повышенный вес, порог солевой чувствительности) у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.
2. Дать оценку влияния модифицируемых факторов риска на распространение артериальной гипертонии у больных в Республике Мордовия.
3. Изучить распределение полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы (ACE, AT2R1), бета-адренорецепторов и NO-синтазы как генетических факторов риска у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.
4. Выявить ассоциации основных модифицируемых факторов риска у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия с полиморфизмом генов ренин-ангиотензиновой системы.
5. Дать оценку основным параметрам сосудистого статуса и провести изучение ассоциаций гемодинамических показателей с полиморфизмом генов ренин-ангиотензиновой системы и бета-адренорецепторов.
6. Изучить полиморфизм генов системы гемостаза (гена ингибитора активатора плазминогена, гена метилентетрагидрофолатредуктазы в позициях А1298С и С677Т, гена, кодирующего фактор V свертывания крови, гена протромбина и гена рецептора мембраны тромбоцитов – гликопротеина IIb/IIIa) у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.
7. Охарактеризовать наиболее «неблагоприятные» ген – генные взаимодействия и провести анализ взаимоотношений генотипов генов свертывающей системы крови и гена ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ) у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия
8. Провести ретроспективный анализ эффективности использования комбинаций антигипертензивных препаратов у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия с учетом развития сердечно-сосудистых осложнений.
Научная новизна:
* Впервые проведено изучение распространенности артериальной гипертонии среди городского и сельского населения Республики Мордовия с анализом модифицируемых (питание, повышенная масса тела, избыточное потребление поваренной соли, курение) факторов риска артериальной гипертонии в зависимости от национальной принадлежности и пола и установлены максимально значимые сочетания факторов риска у обследованных лиц с нормальным и повышенным уровнем артериального давления в Республике Мордовия
* Изучен порог вкусовой чувствительности к поваренной соли среди подростков 14-16 лет и взрослого населения республики в зависимости от уровня артериального давления. Выявлена высокая чувствительность к хлориду натрия как среди больных артериальной гипертонией, так и среди лиц с нормальным уровнем АД, преимущественно среди мужчин независимо от национальности.
* Впервые у больных артериальной гипертонией, проживающих на территории Республики Мордовия, дана генетическая характеристика основных генов – кандидатов развития артериальной гипертонии (генов ангиотензин – превращающего фермента, антиотензина II рецепторов 1 типа, бета 2 – адренорецепторов и индуцибельной NO синтазы) и генов системы гемостаза (гена, кодирующего фактор V свертывания крови, гена PAI-1, гена протромбина, гена GPIIb/IIIa и гена MTHFR) в зависимости от национальной принадлежности и пола. Выявлено преобладание «неблагоприятных» по отношению к развитию артериальной гипертонии генотипов: DD гена АСЕ у больных артериальной гипертонией мужчин мордва-мокша, GG гена бета 2 – адренорецепторов в позиции Gln27Glu у больных мордва-эрзя независимо от пола, а в позиции Arg16Gly только у мужчин мордва-мокша и мордва-эрзя. У больных артериальной гипертонией выявлено преобладание сочетаний неблагоприятных генотипов гена PAI-1 у мужчин мордовской (мокша и эрзя) национальностей и преобладание неблагоприятного носительства генотипа СС гена метилентетрагидрофолатредуктазы в позиции А1298С у мужчин мордва-мокша, в позиции С667Т генотипа СТ у больных мордовской (мокша и эрзя) национальности.
* Изучено взаимовлияние модифицируемых факторов риска АГ (повышенная масса тела, объем талии, избыточное потребление поваренной соли) с полиморфизмом генов ACE и AT2R1 и дана оценка их вклада в формирование артериальной гипертонии среди населения Республики Мордовия в зависимости от пола и национальной принадлежности.
* Проведен анализ эффекта взаимодействия этнических и генетических факторов (полиморфизма генов АСЕ и AT2R1, бета2-адренорецепторов) на показатели центральной гемодинамики и сосудистого статуса у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.
*У больных артериальной гипертонией мордовской национальности при сочетании «неблагоприятных» генотипов генов АСЕ и гена АТ2R1выявлены маркеры раннего развития хронической сердечной недостаточности.
* Впервые показано, что у обследованных больных артериальной гипертонией мордовской национальности (мокша и эрзя) по сравнению с русскими выявлено более частое сочетание «неблагоприятных» генотипов генов системы гемостаза и гена ангиотензин-превращающего фермента, а наличие мутаций гена ангиотензин-превращающего фермента, гена ингибитора активатора плазминогена 1 типа и гена рецептора тромбоцитов гликопротеин IIb/IIIa являются фактором риска развития инфарктов миокарда и нарушения мозгового кровообращения.
Ретроспективный анализ эффективности использования комбинаций антигипертензивных препаратов у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия с учетом развития осложнений сердечно-сосудистой системы и национальной принадлежности больных, выявил низкую эффективность снижения артериального давления на комбинации иАПФ в сочетании с антагонистами кальция (32%) по сравнению с комбинации иАПФ и бета-адреноблокаторы (73%).
Практическая значимость.
В работу амбулаторно-поликлинического звена районных и городских поликлиник Республики Мордовия внесены изменения в программы по профилактике артериальной гипертонии среди населения: информацию о чрезмерном употреблении соли как вредной привычки, характерной для местного населения, необходимо предоставлять, начиная со школьного возраста 14-16 лет.
При выпечке хлеба и в питание больных кардиологического и терапевтического профиля Мордовской республиканской клинической больницы используется пищевая соль с низким содержанием натрия.
В алгоритм обследования больных с первичной артериальной гипертонией, наряду с обще-клиническими методами внедрено дополнительное обследование на типирование генотипов генов АСЕ и AT2R1, бета2-адренорецепторов и генов системы гемостаза.
В стандарты лечения больных с первичной артериальной гипертонией внесены рекомендации по лечению больных мордовской национальности:
- использование комбинированной терапии на 1 стадии заболевания, начиная с уровня АД 140/90 мм рт.ст.
- предпочтение комбинаций иАПФ и бета-адреноблокаторов
- использование антигипертензивных препаратов с «положительным» влиянием на систему гемостаза
Внедрение предложенных результатов работы позволили снизить смертность от сердечно-сосудистой патологии в Республике Мордовия на 15%.
Основные положения, выносимые на защиту:
Распространенность артериальной гипертонии в республике Мордовия соответствует общероссийским показателям и превышает данные Мордовского информационно-аналитического центра в 10 раз и не зависит от национальной принадлежности больных, проживающих на территории республики.
У обследованных больных артериальной гипертонией Республики Мордовия независимо от пола и национальной принадлежности лидирующее положение по встречаемости факторов риска занимают повышенный индекс массы тела, объем талии, высокий порог вкусовой чувствительности к поваренной соли.
Среди обследованных лиц, проживающих на территории Республики Мордовия, независимо от уровня артериального давления порог вкусовой чувствительности к поваренной соли (0,71±0,1%) значительно превышает данный показатель, характерный для других регионов Российской Федерации.
Влияние повышенного индекса массы тела в комплексе с другими факторами риска чаще способствует риску развития артериальной гипертонии среди больных АГ Республики Мордовия.
Не выявлено взаимосвязи между изучаемыми модифицируемыми факторами риска у больных АГ Республики Мордовия с полиморфизмом генов АСЕ и AT2R1.
Для выявления генетической предрасположенности к развитию первичной артериальной гипертонии целесообразно исследовать полиморфизм генов ренин – ангиотензиновой системы, бета – адренорецепторов в зависимости от национальной принадлежности и пола. У больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия при изучении гена АСЕ выявлено преобладание «неблагоприятного» носительства генотипа DD у мужчин мордва-мокша, а при изучении гена АТ2R1 достоверно выявлено преобладание «благоприятного» генотипа АА независимо от пола и национальности.
У больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия выявлено преобладание «неблагоприятного» генотипа GG гена бета 2 – адренорецепторов в позиции Arg16Gly у мужчин мордва-мокша и мордва-эрзя, а в позиции Gln27Glu – у мужчин и женщин эрзя.
При изучении полиморфизма гена индуцибельной NO синтазы у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия независимо от пола и национальной принадлежности выявлено преобладание «благоприятного» генотипа GG.
У больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия выявлены наиболее «неблагоприятные» ген – генные взаимодействия генотипа СС гена АТ2R1 с генотипом: DD гена АСЕ , являющиеся предикторами развития хронической сердечной недостаточности
В системе фибринолиза выявлено преобладание сочетаний неблагоприятных генотипов гена PAI-1 у мужчин с артериальной гипертонией мордовской (мокша и эрзя) национальности.
В системе тромбообразования выявлено преобладание неблагоприятного носительства генотипа СС гена метилентетрагидрофолатредуктазы в позиции А1298С у больных мужчин мордва-мокша, а в позиции С667Т генотипа СТ у больных артериальной гипертонией мордовской(мокша, эрзя) национальности.
У больных артериальной гипертонией мордовской (мокша и эрзя) национальности по сравнению с русскими выявлено более частое сочетание «неблагоприятных» генотипов генов системы гемостаза и гена ангиотензин-превращающего фермента.
Показана взаимосвязь между распространенностью полиморфных маркеров исследуемых генов и развитием осложнений артериальной гипертонии у обследованных лиц основных этнических групп, проживающих на территории Республики Мордовия (наличие мутаций гена АСЕ, гена PAI и гена GP IIb/IIIa являются фактором риска развития инфарктов миокарда и нарушения мозгового кровообращения.).
У больных артериальной гипертонией, носителей «неблагоприятных» генотипов мордовской национальности в Республике Мордовия выявлена низкая (32%) эффективность комбинированной антигипертензиной терапии (иАПФ и Ан.кальция) по срвнению с комбинацией иАПФ и бета-адреноблокатор (73%).
Внедрение. Основные положения и результаты работы внедрены в практику работы лечебно-профилактических учреждений города и районов республики Мордовия.
Также материалы диссертации используются в работе кафедр ГБОУ ВПО «МГУ имени Н.П.Огарева» для написания учебно-методических пособий, лекций, семинарских занятий со студентами, интернами, клиническими ординатолрами и слушателями факультета повышения постдипломной квалификации.
Апробация диссертации состоялась на совместной конференции кафедры внутренних болезней и общей физиотерапии педиатрического факультета ГБОУ ВПО «РНИМУ имени Н.П. Пирогова», кафедры внутренних болезней ГБОУ ВПО НижГМА Минздравсоцразвития, кафедры факультетской терапии педиатрического факультета ГБОУ ВПО «РНИМУ имени Н.П. Пирогова», кафедры пропедевтики педиатрического факультета ГБОУ ВПО «РНИМУ имени Н.П. Пирогова».
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Симпозиуме Европейского общества по артериальной гипертензии (ESH) «Резистентная гипертензия» (Санкт-Петербург.2012), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2010, 2011), Научно-практической конференции «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация» (Москва. 2011), Научно-практической конференции «Неинфекционные заболевания и здоровья населения России» (Москва, 2011), Научно-практической конференции «Инновации в кардиологии» (Москва, 2011), 1 и 2 Российском конгрессе с международным участием - Молекулярные основы клинической медицины «Возможное и реальное» (Санкт-Петербург, 2010, 2012), Межрегиональной научно-практической конференции «Артериальная гипертония: от научных исследований к клинической практике» (Нижний Новгород, 2011), Международной Интернет-конференции «Фундаментальная медицина: от скальпеля – геному, протеому и липидоиу» 2011, Международной виртуальной интернет-конференции «Медицина в XXI веке: тенденции и перспективы» 2012, VI Международном конгрессе «Здоровье, демография, экология финно – угорских народов» (Ижевск, 2010), на совете по здравоохранению Государственного собрания Республики Мордовия (Саранск, 2007), государственном комитете Республики Мордовия по национальной политике (Саранск, 2008), координационном совете по демографической и миграционной политике Республики Мордовия (Саранск 2009).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 57 научных работ, из них 14 в рецензируемых ВАК журналах и 3 публикации в зарубежных изданиях.
Объем и структура диссертации. Основной текст изложен на 456 страницах и состоит из введения и 10 глав (обзор литературы, описание материалов и методов, изложения и обсуждения результатов), выводов, практических рекомендаций, и списка литературы, включающего 180 отечественных и 256 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 63 рисунками и 102 таблицами.
