Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Фибрилляция предсердий: эпидемиология, патогенез, лечение (Обзор литературы) 18
1.1. Распространенность и инцидентность фибрилляции предсердий 18
1.2. Патофизиологические механизмы фибрилляции предсердий 25
1.3. Стратегии лечения фибрилляции предсердий 27
1.4. Профилактика тромбоэмболических осложнений 38
1.4.1. Эпидемиология и стратификация риска 38
1.4.2. Стратегии антитромботического лечения для профилактики ишемического инсульта и тромбоэмболии 48
1.5. Рецидивирующая форма фибрилляции предсердий: симптомное и бессимптомное течение, предикторы рецидивов 52
ГЛАВА 2. Объекты и методы исследования 57
2.1. Организация исследования 57
2.2. Методы исследования 65
2.3. Статистический анализ результатов исследования 70
ГЛАВА 3. Эпидемиология фибрилляции предсердий 72
3.1. Инцидентность фибрилляции предсердий 72
3.2. Распространенность фибрилляции предсердий 75
3.3. Инцидентность отдельных форм фибрилляции предсердий 79
ГЛАВА 4. Стратегии лечения фибрилляции предсердий 88
4.1. Общая характеристика пациентов 88
4.2. Лекарственная терапия, используемая в группе контроля ритма и группе контроля частоты сердечных сокращений 95
4.2.1. Антитромботическая терапия 100
4.2.2. Частота сохранения синусового ритма 115
4.2.3. Динамика эхокардиографических показателей 123
4.2.4. Анализ конечных точек 127
ГЛАВА 5. Оценка качества жизни у больных с фибрилляцией предсердий 144
5.1. Качество жизни пациентов с фибрилляцией предсердий 144
ГЛАВА 6. Рецидивирующая форма фибрилляции предсердий: симптомное и бессимптомное течение, предикторы рецидивов 151
6.1. Симптомное и бессимптомное течение фибрилляции предсердий 151
6.2. Предикторы одного и множественного рецидива фибрилляции предсердий 155
6.3. Факторы риска рецидива (по результатам холтеровского мониторирования 164
ГЛАВА 7. Предикторы тромбоэмболического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий 176
7.1. Факторы риска тромбоэмболических осложнений у пациентов до 65 лет 177
7.2. Факторы риска тромбоэмболических осложнений у пациентов старше 65
лет 186
ГЛАВА 8. Обсуждение результатов собственных 192
Исследований 192
Выводы 212
Практические рекомендации 215
Список литературы 217
- Стратегии антитромботического лечения для профилактики ишемического инсульта и тромбоэмболии
- Статистический анализ результатов исследования
- Инцидентность отдельных форм фибрилляции предсердий
- Лекарственная терапия, используемая в группе контроля ритма и группе контроля частоты сердечных сокращений
Введение к работе
Фибрилляция предсердий (ФП) — одна из самых распространенных аритмий, которая по праву считается эпидемией XXI века [224, 231, 255].
За последние десятилетия отмечен существенный рост распространенности ФП [257]. Так, в одном из исследований [314] показано почти троекратное увеличение распространенности ФП с 5 (1960-1969 гг.) до 12% (1980-1989 гг.) у мужчин и с 4 до 8% за аналогичный период у женщин. Во Фрамингемском исследовании [160] урегулированная по возрасту распространенность ФП за 22-летний период увеличилась у мужчин с 3,2% (1968-1970 гг.) до 9,1% (1987-1989 гг.) и с 2,8 до 4,7% соответственно у женщин. Частота ее увеличивается с возрастом и достигает 3,8% среди людей старше 60 лет и 9% после 80 лет.
Установлено [202], что ФП является независимым предиктором смерти.
За последние 20 лет на 66% выросла госпитализация пациентов с ФП [338], обусловленная увеличением возраста пациентов, распространенностью хронических заболеваний, а также улучшением диагностики этой формы аритмии благодаря использованию амбулаторных ЭКГ-мониторирующих устройств.
В развитых странах в связи с тенденцией к увеличению общей продолжительности жизни ожидается дальнейшее увеличение числа больных с ФП. Так, в США к 2050 году ожидается свыше 5 миллионов больных с ФП [255]. Поэтому в настоящее время лечение этой аритмии становится все более актуальной задачей.
Несмотря на то, что ФП одна из наиболее значимых причин инсульта [133], сердечной недостаточности [333] и смерти [202], существует всего лишь несколько крупных исследований, посвященных изучению распространенности и особенно инцидентности ФП [224, 257, 314].
К сожалению, отечественная статистика, посвященная распространенное-
ти и инцидентности этой аритмии в нашей стране, отсутствует.
Эпидемиология ФП существенно меняется: на первое место среди причин ФП выходит артериальная гипертензия (АГ), выросла роль идиопатической ФП, метаболических нарушений и сахарного диабета (СД). Статистика, посвященная анализу сопутствующих ФП заболеваний в нашей стране, также отсутствует. Знание эпидемиологии позволит правильно строить систему профилактики ФП с выделением групп высокого риска возникновения этой патологии.
Несмотря на значительные успехи в медикаментозном и хирургическом лечении ФП, выбор оптимальной стратегии лечения этой аритмии до настоящего времени остается сложной проблемой [148, 162, 169, 180].
В проведенных последние годы исследованиях [196, 270, 271, 303, 304] не было выявлено преимуществ стратегии восстановления и удержания синусового ритма по сравнению с контролем частоты сердечных сокращений (ЧСС) при сохраняющейся ФП. Вместе с тем, в эти исследования входили пациенты старших возрастных групп, имеющие факторы риска тромбоэмболических осложнений и инсульта. Определенные подгруппы относительно молодых пациентов были представлены весьма скромно. Поэтому рекомендации в отношении лечебной тактики в этих подгруппах больных являются достаточно неопределенными. Идеальная стратегия лечения молодых пациентов при отсутствии клинической симптоматики или при нерезко выраженных симптомах остается неясной.
Ни одно исследование не оценило качество жизни при различных стратегиях лечения у пациентов до 60 лет и старше.
В нашем исследовании проведен анализ стратегий лечения ФП в возрастных группах до 60 и старше 60 лет, такое разделение было обусловлено поиском наиболее оптимальной стратегии лечения как у пациентов старших, так и более молодых возрастных групп.
Частота ишемических инсультов у пациентов с неревматической ФП в среднем составляет 5% в год, что в 2-7 раз превышает данный показатель в
группе лиц без ФП [279, 311]. Один из шести инсультов случается у пациентов с ФП [191]. У пациентов с пароксизмальной и персистирующей ФП риск развития инсульта сопоставим с таковым у пациентов с хронической ФП.
Адекватная антикоагулянтная терапия уменьшает частоту ишемического инсульта на 60%. Несмотря на очевидность пользы антикоагулянтной терапии при ФП, она все еще не получила повсеместного распространения. Немаловажную роль в этом играют сложности лабораторного контроля, дополнительная нагрузка на врача, контролирующего терапию, и опасность развития кровотечений, особенно у пациентов старших возрастных групп.
Ни одна из существующих схем стратификации риска тромбоэмболиче-ских осложнений (ТЭО) пациентов с ФП не является совершенной, поскольку включает в себя в основном лишь клинические критерии.
Изменения коагуляционного статуса у больных с ФП [124, 142, 230] происходят за счет всех трех составляющих тромбогенеза: стаза, обусловленного отсутствием систолы предсердий, эндотелиальной дисфункции и гиперкоагуляции. Аномалии гемостаза, эндотелиальных маркеров сопровождают ФП независимо от вида сопутствующей сердечно-сосудистой патологии [188]. И хотя нарушения в плазменном и тромбоцитарных звеньях гемостаза генетически детерминируются, вклад мутационных повреждений генов, кодирующих факторы свертывания крови, тромбоцитарные рецепторы и компоненты системы фибри-нолиза, в увеличение риска развития артериальных тромбозов (особенно у пациентов с ФП) к настоящему времени не определен.
Введение данных показателей могло бы существенно усовершенствовать подходы к стратификации риска пациентов с ФП, особенно ее промежуточной степенью, возможностью выделения среди пациентов, казалось бы, очевидным «низким» риском ТЭО, лиц с угрозой развития осложнений.
Особенно часто осложняется инсультом асимптомная ФП, при этом тромбоэмболические осложнения могут быть первым ее проявлением. По данным Фрамингемского исследования, у 24% пациентов ФП впервые диагности-
руется при развитии инсульта [160]. В литературе до настоящего времени несформировалось определенного мнения о месте бессимптомной формы среди других видов ФП, не определена ее оптимальная стратегия лечения.
Данные о предикторах рецидива в литературе очень немногочисленны и противоречивы [52, 168, 273]. Различия в полученных предикторах могут быть объяснены в первую очередь отсутствием единых критериев отбора больных в исследования, в которых пациенты существенно различались по сопутствующей сердечно-сосудистой патологии и вариантам течения ФП.
Знание предикторов рецидива ФП как симптомного, так и бессимптомного, без сомнения способствовало бы более надежному проведению антиаритмической и антикоагулянтной терапии.
Таким образом, в настоящее время проблема лечения ФП далека от своего окончательного решения, актуальными остаются вопросы поиска наиболее оптимальной стратегии лечения ФП, стратификации риска и снижения частоты тромбоэмболических осложнений.
Исходя из вышеизложенного, сформулированы цель и задачи настоящего исследования.
Цель работы: на основе длительного проспективного клинического наблюдения, генетических, лабораторных и инструментальных методов исследования разработать научную основу оптимизации лечения и профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляциией предсердий.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Изучить инцидентность и превалентность фибрилляции предсердий в зависимости от возраста и пола больных, а также динамику сопутствующих инцидентным и превалентным случаям заболеваний на Европейском Севере Росси
Изучить инцидентность различных форм фибрилляции предсердий, а
также особенности течения отдельных форм в зависимости от возраста, пола и сопутствующих заболеваний за 25-летний период.
Оценить качество жизни при различных стратегиях лечения фибрилляции предсердий в возрастных группах до 60 и старше 60 лет.
Разработать наиболее оптимальную стратегию лечения больных с фибрилляцией предсердий в возрастных группах до 60 и старше 60 лет.
Определить значимость шести генетических детерминант, определяющих склонность к тромбофилии в риске тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, перенесших ишемический инсульт или имеющих тромбы в ушке левого предсердия.
Выделить предикторы тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий в возрастных группах до 65 и старше 65 лет.
Оценить эффективность и безопасность длительной антикоагулянтнои терапии у больных с фибрилляцией предсердий и обосновать наиболее оптимальные сроки проведения антикоагулянтнои терапии у пациентов с различным риском тромбоэмболических осложнений.
Оценить частоту бессимптомных эпизодов фибрилляции предсердий с помощью длительного мониторирования ЭКГ у пациентов, сохраняющих синусовый ритм, и выделить предикторы ее рецидивирования.
Концепция. На основании 25-летнего ретроспективного анализа установлен существенный рост распространенности и инцидентности ФП на Европейском Севере России.
Впервые научно обоснована приоритетная стратегия лечения ФП, как в старших, так и молодых возрастных группах. При трехлетнем проспективном наблюдении не выявлено достоверных различий в частоте первичной конечной точки между двумя стратегяими лечения больных с ФП. В то же время в группе больных моложе 60 лет показатели качества жизни улучшаются только при
стратегии контроля ритма, при сохранении постоянной ФП существенно снижается физический компонент здоровья.
Выделение генетических предикторов тромбоэмболических осложнений значительно усовершенствовало существующую систему стратификации риска пациентов с фибрилляцией предсердий.
Установленые предикторы симптомного и бессимптомного рецидива фибрилляции предсердий позволяют улучшить качество проводимой антиаритмической терапии (ААТ) и своевременно подключать антикоагулянтную терапию.
Разработанный алгоритм динамического наблюдения за пациентами, при длительном лечении непрямыми антикоагулянтами, улучшил контроль за больными, получающими эту терапию и позволил снизить частоту геморрагических осложнений.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Впервые за 2 5-летний период показан существенный рост распространенности и инцидентности ФП на Севере России. Инцидентность ФП за анализируемый период увеличилась в 5 раз. Впервые выявлены разнонаправленные различия в показателях инцидентности у мужчин и женщин. Так, стандартизованный по возрасту показатель инцидентности за анализируемый промежуток у мужчин увеличился, а у женщин, напротив, снизился.
Впервые показано, что среди случаев впервые возникшей ФП достоверно увеличилась доля больных с АГ, идиопатической формой ФП, СД.
Распространенность ФП за исследуемый период увеличилась в 5 раз, более существенное увеличение распространенности произошло у мужчин (в 10 раз), менее значимое - у женщин (в 4 раза).
Из сопутствующих превалентным случаям заболеваний уменьшилась доля ишемической болезни сердца (ИБС), острого инфаркта миокарда, сердечной недостаточности (СН) I и II функционального класса (ФК).
Научно обоснован приоритет стратегии лечения ФП как в старших, так и в молодых возрастных группах. Впервые при трехлетнем проспективном наблюдении не выявлено достоверных различий в частоте первичной конечной точки между двумя стратегиями лечения больных с ФП. Доказано, что выживаемость больных была в наибольшей степени связана с возрастом, перенесенным острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК), размерами фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ).
Выживаемость больных с ФП не связана со стратегией лечения в возрастных группах как старше 60, так и младше 60 лет. В группе больных моложе 60 лет связь между выживаемостью и стратегией контроля ритма была определена лишь в однофакторном анализе, в этой возрастной группе выживаемость больных в наибольшей степени была связана с перенесенным ОНМК, а в группе старше 60 лет - с размерами ФВ ЛЖ.
Впервые показано, что в группе моложе 60 лет показатели качества жизни улучшаются только при стратегии контроля ритма, при сохранении постоянной ФП существенно снижается физический компонент здоровья. В группе старше 60 лет показатели качества жизни сущесвенно улучшаются как при стратегии контроля ритма, так и при стратегии контроля ЧСС.
Впервые у больных с ФП доказана связь полиморфизма гена FGB (G-455А) с инсультом. Впервые выделены предикторы тромбоэмболических осложнений в возрастных группах до 65 и старше 65 лет на Севере России. В возрастной группе моложе 65 лет такими факторами оказались наличие FGB-455А, длительность эпизода ФП >48 часов, наличие митральной регургитации, а в возрастной группе старше 60 лет - наличие шести и более рецидивов, снижение ФВ <55%, митральная регургитация.
Впервые применение длительного ЭКГ-мониторирования позволило установить предикторы как симптомного, так и бессимптомного рецидива ФП.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ
Результаты исследования позволили выделить группы повышенного риска развития ФП. Это пациенты с АГ и СД, которым должна проводиться профилактика ФП.
Доказано, что в возрастной группе старше 60 лет тактика восстановления синусового ритма не имеет преимуществ перед тактикой контроля ЧСС. В возрастной группе моложе 60 лет, учитывая существенное снижение качества жизни, приоритетной должна быть стратегия контроля ритма, при неэффективности ААТ у таких пациентов следует применять хирургическую тактику лечения.
Наше исследование показало, что даже при самом тщательном наблюдении контролируемого уровня Международного нормализованного отношения (MHO) удается достичь у 61% больных.
Средние недельные дозы варфарина, требующиеся для достижения терапевтического уровня коагуляции, на протяжении всего периода наблюдения были выше в группе контроля ритма (соответственно 33,5 и 30,3 мг), что следует учитывать при подборе антикоагулянтной терапии у пациентов, сохраняющих синусовый ритм, и в тех случаях, когда используется стратегия контроля ЧСС. Разработаный алгоритм динамического наблюдения за пациентами, получающими длительную терапию непрямыми антикоагулянтами (НАКГ), позволяет существенно улучшить контроль и снизить частоту геморрагических осложнений.
Доказана связь полиморфизма гена FGB (G-455A) с инсультом. Внедрение данного показателя позволяет усилить стратификацию риска ТЭО пациентов молодых возрастных групп и выделить среди пациентов с низким риском ТЭО группы выского риска развития осложнений. Полученные нами данные позволили предположить следующий объем обследования больных. В возрастной группе моложе 65 лет при впервые возникшем пароксизме ФП должно быть проведено генетическое тестирование с целью определения полиморфиз-
ма гена FGB (G-455A), ультразвуковое обследование сердца. При отсутствии FGB-455A, митральной регургитации и других факторов риска (ФР) ТЭО, длительности ФП <48 часов пациенты могут быть отнесены в группу низкого риска ТЭО. При наличии хотя бы одного из указанных факторов пациенты должны быть отнесены в группу высокого риска тромоэмболий, а при сочетании этих факторов - в группу крайне высокого риска.
В возрастной группе старше 65 лет, даже при отсутсвии других ФР ТЭО, при увеличении количества пароксизмов более 6 следует назначать антикоагу-лянтную терапию варфарином, в этой возрастной группе требуется проведение длительного ЭКГ мониторирования с целью определения бессимптомных пароксизмов ФП и их предикторов. При наличии предикторов бессимптомных пароксизмов с целью ранней профилактики ТЭО должна проводиться антикоагу-лянтная терапия.
Установленые предикторы симптомного и бессимптомного рецидива ФП, позволяют улучшить качество ААТ и своевременно подключать антикоагу-лянтную терапию.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
Распространенность и инцидентность фибрилляции предсердий за 25-летний период существенно увеличились. У мужчин стандартизованные по возрасту показатели распространенности и инцидентности увеличились, у женщин отмечено снижение инцидентности фибрилляции предсердий. Стандартизованные по возрасту и полу показатели инцидентности у мужчин были выше, чем у женщин, во всех возрастных группах, за исключением группы 70-79 лет. Показатели распространенности у мужчин были выше, чем у женщин, только в возрастных группах 40-49 и 50-59 лет.
Выживаемость больных с фибрилляцией предсердий не зависела от стратегии лечения в возрастных группах как до 60, так и старше 60 лет. В наибольшей степени выживаемость больных в группе моложе 60 лет была связана
с перенесенным острым нарушением мозгового кровообращения, старше 60 лет - размерами фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ).
Оптимальная тактика лечения пациентов с фибрилляцией предсердий в различных возрастных группах должна основываться на оценке качества жизни пациентов при различных стратегиях лечения.
Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов моложе 65 лет должна строиться на основе выявления генетического полиморфизма FGB (G-455A), оценки длительности эпизода фибрилляции предсердий, структурных изменений миокарда, а в возрастной группе старше 65 лет - оценки общего количества рецидивов фибрилляции предсердий, структурных изменений миокарда и фракции выброса левого желудочка.
Применение длительного ЭКГ-мониторирования установило предикто-
( ры симптомного и бесстимптомного рецидива фибрилляции предсердий, что
позволит улучшить качество проводимой антиаритмической терапии и своевременно подключить антикоагулянтную терапию.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Материалы диссертации доложены и обсуждены на 1 Всероссийском съезде аритмологов (Москва, 16-18 июня 2005 г.), 2 Всероссийском съезде аритмологов (Москва, 14-16 июня 2007 г.), 17 симпозиуме аритмологов им. Раппопорта (Тель-Авив, 15-18 октября 2006 г.), Европейском конгрессе аритмологов (Лиссабон, 24-27 июня 2007 г.), 16 Всемирном конгрессе по электрофизиологии (Ница, 18-21 июня 2008 г.), научной сессии СГМУ (Архангельск, ноябрь 2004 г.), XXXIII и XXXV Ломоносовских чтениях (Архангельск, ноябрь 2004 и 2006 гг.), тематических конференциях для врачей (Архангельск, 1995 и 1996 гг.). Результаты работы используются в ЛПУ г. Архангельска (акт внедрения от 12.11.2007).
По материалам диссертации опубликованы 29 печатных работ (7 - в зарубежной печати), 8 в изданиях рекомендованых ВАК. Изданы методические
рекомендации «Лечение фибрилляции предсердий» и «Профилактика тромбо-эмболических осложнений у больных фибрилляцией предсердий».
Работа выполнена в рамках НИР «Здоровье населения Европейского Севера Росиии» (№ государственной регистрации 01200501986)
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 256 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания объекта и методов исследования, пяти глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 345 работ, из них 95 отечественных и 250 зарубежных авторов. Представленный материал иллюстрирован 14 рисунками и 51 таблицей.
Стратегии антитромботического лечения для профилактики ишемического инсульта и тромбоэмболии
Непрямые антикоагулянты (НАКГ), в частности варфарин, являются препаратами выбора для профилактики инсульта при ФП (табл. 1). Это убедительно доказано исследованиями [134, 247, 298, 305, 336], пять из которых были запланированы с целью первичной профилактики инсульта. Исключение представляет исследование CAFA [134], в котором не было достигнуто статистической достоверности. Это исследование было досрочно прекращено из-за результатов других исследований, указывающих на безусловные преимущества варфарина при ФП. Шесть исследований акцентированы на вторичной профилактике инсультов у пациентов, перенесших ТИА и инсульт без грубых резиду-альных явлений [151]. Метаанализ исследований, включавших 2900 больных ФП, выявил снижение ОР инсульта на 61% при использовании варфарина [118]. Согласно «onreatment» анализу (исключая пациентов, не получавших оральные антикоагулянты на момент инсульта), эффективность НАКГ превышает 80%. Длительность наблюдения за больными ФП, получавшими НАКГ, в большинстве исследований составила от 1 до 2,2 года, однако потребность в антикоагулянтной терапии у этих больных, как правило, сохраняется на протяжении более длительного времени. Известно, что терапия НАКГ увеличивает частоту геморрагических осложнений. Все исследования исключали пациентов с высоким риском геморрагических осложнений. Факторами, определяющими риск геморрагических осложнений, являются возраст и выраженность антикоагуляции [106, 186, 198, 239, 315, 317]. Установлено [153], что терапевтический уровень антикоагуляции, при котором достигается оптимальное соотношение эффективности лечения и риска кровотечений у больных в возрасте до 75 лет, достигается при уровне MHO равном 2,0-3,0 [153], в то время как MHO в диапазоне 1,6-2,5 приводит к неполному эффекту примерно в 80% случаев по сравнению с более интенсивной терапией антикоагулянтами [166, 247]. В двух рандомизированных исследованиях [151, 299] на фоне терапии антикоагулянтами на уровне MHO 1,4—2,8 (в среднем 2,0-2,1) показан наиболее выраженный относительный эффект профилактики инсультов. В исследовании [167], где у пациентов в анамнезе был инсульт или ТИА, отмечался более высокий риск кровотечений при приеме антикоагулянтов на уровне MHO 2,2-3,5, чем на уровне MHO 1,5-2,1 [151, 299]. Метаанализ пяти рандомизированных исследований [190] установил частоту кровотечений 1,2% в год. Часть исследований продемонстрировали низкую частоту (от ОД до 0,6%) церебральных геморрагических осложнений при использовании НАКГ у пациентов пожилого возраста. Это, возможно, связано с более низким уровнем коагуляции, более тщательным контролем за терапией НАКГ и лучшим контролем АГ [192].
В исследовании [309] проанализирована частота церебральных геморрагических осложнений, связанных с назначением варфарина, за период с 1988 по 1999 год. Ежегодная частота геморрагических осложнений составляла 0,8 на 100 000 в 1988 году, 1,9 - в 1993-1994 годах и 4,4 - в 1999-м. У пациентов старше 80 лет частота церебральных геморрагических осложнений увеличилась с 2,5 (1988 г.) до 45,9 (1999 г.), что объясняется увеличением в 4 раза частоты назначения НАКГ. В двух исследованиях [167, 198], посвященных оценке ан-тикоагулянтной терапии в когортах пациентов старших возрастных групп, показана более высокая частота геморрагических осложнений при уровне MHO от 3,5 до 4,0, низкая частота - при MHO от 2,0 до 3,0 и более низких уровнях. В когортном исследовании [116] (п=13 559, средний возраст пациентов 71 год) частота церебральных геморрагических осложнений также была низкой — 0,23 на 100 человеколет риска. В исследование, проведенном в институте клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова, при сравнении эффективности и безопасности длительной терапии варфарином и ацекумаролом у больных фибрилляцией предсердий частота «больших» геморрагии была одиноковой в обеих группах лечения и составила 2,85% в год. Дополнительными факторами, способствующими церебральным геморрагическим осложнениям, могут быть сопутствующие цереброваскулярные заболевания, назначение аспирина, курение, употребление алкоголя, сосудистая патология, такая как амилоидная ангиопа-тия, лейкоарайозиз [192]. Никаких схем стратификации в проспективных исследованиях не предлагалось. Имеются результаты исследований, показавших, что риск кровотечений выше у носителей мутантных аллелей CYP2C9 2 и CYP2C9 3 [1].Эффективность аспирина в профилактике инсульта у больных ФП уступает варфарину [151, 164, 187, 250, 261, 298, 319, 337]. Метаанализ пяти рандомизированных исследований: AFASAK, SPAF I, EAFT, ESPS II, LA-SAF, UKIA [118] установил, что назначение аспирина снижает риск инсульта ФП на 19%. Следует отметить, что при первичной профилактике инсульта в группе больных со средним риском его развития, снижение риска на фоне терапии аспирином составило 33% (в группе плацебо — 5% в год), в то время как при вторичной профилактике в группе с высоким риском — всего 11% (в группе плацебо - 14% в год) [118]. Есть данные, что терапия аспирином может быть более эффективна у пациентов с ФП и АГ или СД [307], а также более эффективна для снижения риска некардиоэмболического инсульта [118]. Существует мнение, что аспирин более эффективен в профилактике неинвалидизирующих инсультов, чем инвалидизирующих [118].Общепризнанно, что адекватная терапия НАКГ на 33% эффективнее аспирина в отношении профилактики инсультов у больных ФП [118]. Эти данные получены в результате метаанализа пяти рандомизированных исследований, в которых сравнивался варфарин и аспирин. Результаты исследований, включавших больных ФП с высоким риском инсультов (более 6% в год), демонстрируют еще большие преимущества варфарина: снижение ОР инсульта при терапии варфарином в отличие от терапии аспирином (около 50%)). В связи с этим назначение антикоагулянтов предпочтительнее пациентам с ФП и высоким риском инсультов, у лиц с низким риском тромбо-эмболический риск уменьшается умеренно. Какова тактика лечения с промежуточным риском, остается неясным.
Статистический анализ результатов исследования
Фибрилляция предсердий - наиболее распространенная аритмия, которая встречается в клинической практике и является причиной приблизительно трети госпитализаций по поводу нарушений ритма сердца. Подсчитано, что 2,2 миллиона американцев и 4,5 миллиона жителей Европы имеют пароксизмаль-ную или персистирующую фибрилляцию предсердий.
Несмотря на то, что ФП - одна из наиболее значимых причин инсульта, сердечной недостаточности и смерти, существует всего лишь несколько крупных исследований, посвященных изучению распространенности и особенно инцидентности ФП [341, 333, 311, 179, 257].
К сожалению, статистика, посвященная распространенности, инцидентности этой аритмии, факторам риска и анализу сопутствующих ФП заболеваний в нашей стране, отсутствует.
В связи с чем нам представлялось актуальным оценить инцидентность и распространенность ФП на Европейском Севере России, а также изучить динамику сопутствующих как впервые возникшим, так и превалентным случаям заболеваний за 25-летний период.
Средний показатель инцидентности ФП в общей популяции за 1980-2004 годы составил 1,1 на 1 000 человеколет риска. За 25-летний период инцидентность ФП увеличилась с 0,3 на 1 000 человек в 1980 году до 1,4 в 2004-м.
Динамика инцидентности ФП представлена на рис. 2. Стандартизованный по возрасту и полу показатель инцидентности с 1995 по 2004 год не изменился (рис. 3). Средний показатель инцидентности ФП у мужчин составил 1,2 на 1 000 человеколет риска, у женщин - 0,9. Частота случаев ФП у мужчин за аналогичный промежуток времени увеличилась с 0,3 до 1,9 на 1 000 человек, а у женщин - с 0,4 до 0,8. Стандартизованный по возрасту показатель инцидент
Рис. 2. Общая инцидентность ФП и инцидентность по полу на 1 000 человек в год (1980-2004 гг.). ности у мужчин увеличился с 1,3 (1995 г.) до 1,5 на 1 000 человек (2004 г.). Аналогичный показатель у женщин, наоборот, снизился с 1,1 до 0,7 на 1 000 человек. Стандартизованные по возрасту и полу показатели инцидентности на протяжении всего промежутка времени у мужчин были выше, чем у женщин.
Стандартизованная по полу и возрасту инцидентность ФП удваивалась в каждой последующей возрастной группе до возрастной группы 60-69 лет (рис. 4). В возрастной группе 70-79 лет отмечены максимальные показатели инцидентности ФП с последующим снижением в возрастной группе 80-89 лет. Так, инцидентность ФП была 0,7 на 1 000 человеколет риска в возрастной группе 40-49 лет, увеличивалась до 7,1 в возрастной группе 70-79 лет и снижалась до 5,0 у пациентов старше 80 лет. У мужчин стандартизованная по полу и возрасту инцидентность увеличивалась с 1,0/1 000 в возрастной группе 40-49 лет до 7,0/1 000 в возрастной группе 60-69 лет, а затем снижалась до 6,8/1 000 и 5,8/1 000 у пациентов 70-79 и старше 80 лет соответственно. У женщин инцидентность также удваивалась с каждым десятилетием до возрастной группы 70-79 лет, составляя 0,2/1 000 в возрастной группе 40-49 и 7,4/1 000 в группе 70-79 лет, и снизижалась до 4,5/1 000 в возрастной группе старше 80 лет. На протяжении всего анализируемого промежутка времени стандартизованные по возрасту и полу показатели инцидентности у мужчин были выше, чем у женщин во всех возрастных группах, за исключением возрастной группы 70—79 лет.
За 10-летний период (1995-2004 гг.) увеличилась инцидентность ФП в возрастной группе 50-59 лет с 1,6/1 000 до 2,7/1 000 и группе 60-69 лет - с 3,5/1000 до 5,8/1 000. В возрастной группе 70-79 лет отмечен рост инцидентности ФП с 7,2/1 000 (1995 г.) до 11,7/1 000 (2002 г.) и последующее снижение этого показателя до 4,4 (2004 г.). Динамика инцидентности ФП за десятилетний период представлена на рис. 5. Еще более значительное снижение инцидентности ФП отмечено в возрастной группе больных старше 80 лет.
Так, за анализируемый период показатель инцидентности ФП снизился с 7,80 до 1,44/1 000.
За рассматриваемый промежуток времени среди случаев впервые возникшей ФП достоверно увеличилась доля больных с АГ с 58,8% (1980-1984 гг.) до 73,4% (2000-2004 гг.) (р 0,001), идиопатической формой ФП - с 9,5 до 24,4% (р 0,001), сахарным диабетом - с 3,4 до 9% (р 0,05). В то же время достоверно уменьшилась доля больных с ишемической болезнью сердца с 78,4 до 67,9% (р 0,05), ревматическими пороками сердца - с 7,4 до 3,5% (р 0,05), острым инфарктом миокарда, осложненным ФП, - с 23,0 до 14,4% (р 0,05). Динамика сопутствующих впервые возникшей ФП заболеваний представлена в табл. 4.
Средняя распространенность ФП в общей популяции за 1980-2004 годы составила 3,2 на 1 000 человек. За 25-летний период распространенность ФП увеличилась с 0,9 на 1 000 человек в 1980 году до 5,7 в 2004-м (рис. 6). Стандартизованная по возрасту и полу распространенность увеличилась с 2,9 на 1000 человек в 1995 году до 4,7 на 1 000 в 2004-м (рис. 7). Средняя распространенность ФП у мужчин составила 2,8 на 1 000 человек. За анализируемый про
Инцидентность отдельных форм фибрилляции предсердий
Инцидентность отдельных форм фибрилляции предсердий За 25-летний период достоверно увеличилась инцидентность бессимптомной формы ФП с 0,1 (1980-1984 гг.) до 0,5 (2000-2004 гг.) (р 0,001) на 1 000 человеколет риска (р 0,001), персистирующей - с 0,2 до 0,6/1 000 (р 0,001). Достоверно увеличилась частота случаев пароксизмальной формы ФП с 0,6 до 1,8 на 1 000 человеколет риска (р 0,001), персистирующей - с 0,2 до 0,6/1 000 (р 0,001). В то же время инцидентность постоянной формы ФП не изменилась.
Проведен анализ отдельных форм ФП при симптомном и бессимптомном течении аритмии (рис. 11). Бессимптомная форма течения ФП достоверно чаще была впервые возникшей в 83,2% случаев (р 0,001) и более чем у половины больных постоянной (р 0,001). В то же время симптомы ассоциированные с ФП чаще встречались при пароксизмальной форме ФП - 57,5% случаев (р 0,001). При симптомном течении ФП лишь треть пациентов имела постоянную форму аритмии. Персистирующую форму одинаково часто регистрировали при симптомном и бессимптомном течении ФП.
Средний возраст больных на момент регистрации бессимптомной формы ФП был (62,1±12,1) года, причем мужчины были в среднем на 10 лет моложе женщин: (59,8±11,6) и (68,7±11,8) года соответственно. Частота выявления бессимптомной формы составила 0,6 на 1 000 человеколет риска в возрастной группе 40-49 лет и удваивалась с каждой последующей возрастной декадой до возрастной группы 60-69 лет. Наиболее часто бессимптомную форму ФП выявляли в возрастной группе 70-79 лет - 3,1 на 1 000 человеколет риска, реже у пациентов старше 80 лет - 2,4 (рис. 12). Практически во всех возрастных групп
Рис. 11. Формы ФП при бессимптомном и симптомном течении аритмии (1980-2004 гг.) пах частота выявления бессимптомной формы ФП у мужчин была выше, чем у женщин, за исключением возрастной группы старше 80 лет, в которой она и у мужчин, и у женщин была практически одинаковой.
Наибольшая частота случаев бессимптомной формы ФП у мужчин приходится на возрастные группы 60-69 и 70-79 лет: 4,0 и 3,8 на 1000 человеколет риска соответственно, у женщин - на возрастные группы 70-79 и старше 80 лет — 2,6 и 2,3 соответственно. Методы выявления бессимптомной формы ФП представлены на рис. 13. За период с 1980 по 2004 год основную долю бессимптомной ФП выявили по ЭКГ - 82,5% случаев, случайно на приеме у терапевта - 14,9%, при холтеровском мониторировании - 1,4%, на приеме у кардиолога -0,7%.
При очередном снятии ЭКГ (82,5%)
Случайно на приеме у терапевта (14,9%)
На приеме у кардиолога (0,7%) При холтеровском мониторировании (1,4%) При велоэргометрии (0,5%)
Средний возраст пациентов с бессимптомным течением ФП был меньше возраста пациентов, имеющих симптомные формы: (62,1±12,1) и (66,9 ± 11,2) года соответственно (р 0,001) (табл. 6). У мужчин бессимптомная форма регистрировалась достоверно чаще: в 74,1% случаев (р 0,001).
Симптомную форму ФП достоверно чаще выявляли при ИБС - в 78,0% случаев (р 0,001), сочетании ИБС с АГ - в 57,5% (р 0,001), остром инфаркте миокарда, осложненном ФП, - в 10,1% (р 0,01). При сердечной недостаточности как I и II ФК, так III и IV ФК чаще регистрировалась симптомная форма ФП соответственно в 71,5% (р 0,01) и 22,0% (р 0,05) случаев.
В то же время у пациентов с бессимптомным вариантом течения ФП достоверно чаще отмечали идиопатическую форму ФП - 21,6% случаев (р 0,001). При кардиопатиях, алкогольном поражении миокарда, заболеваниях щитовидной железы одинаково часто регистрировалась как симптомная, так и бессимптомная форма течения ФП.
Лекарственная терапия, используемая в группе контроля ритма и группе контроля частоты сердечных сокращений
В группе контроля ритма наиболее часто первичная терапия начиналась с соталола (40,6%) или амиодарона (24,1%). Начальная доза соталола составила (72,1 ±3,3) мг, средняя суточная поддерживающая доза - (85,0±3,5) мг, для амиодарона — (593,3±16,3) мг и (211,1±10,2) мг соответственно. Через год наблюдения доля больных, принимающих соталол, уменьшилась до 30,9%, тогда как доля больных, принимающих амиодарон, осталась неизменной. К концу исследования доля больных, принимающих соталол и амиодарон, составила соответственно 25,6 и 10,3%. На начало исследования пропафенон принимали 15% больных. Начальная доза этого препарата составила (286,6±20,0) мг, средняя поддерживающая доза - (313,4±21,2) мг. Через год исследования доля больных, принимающих пропафенон, снизилась до 10,6%, а к концу исследования до 10,3%.
Комбинированная антиаритмическая терапия на начало исследования была использована у 2,7% больных, к концу исследования доля больных, получающих комбинированную ААТ, увеличилась до 22,5%.
За период наблюдения на фоне антиаритмической терапии амиодароном зарегистрировано 7 (14,2%) случаев тиреотоксикоза: 1 случай возник в период до 6 месяцев лечения, 3 — до 1 года, 2 — после 2 лет терапии, у одного больного зафиксирован рецидив амиодаронового тиреотоксикоза. Гипотиреоз развился у 4 (8,8%) больных: 1 случай возник в период до 6 месяцев лечения, 1 - до 1 года, 1- до 2 лет терапии, 1 - после 2 лет терапии амиодароном.
Средний возраст пациентов с развившимся на фоне приема амиодарона тиреотоксикозом (52,6±1,5) был меньше по сравнению с возрастом пациентов без нарушений функции щитовидной железы (62,2+1,4; р 0,001) и развившимся гипотиреозом (64,3±2,5, р 0,001) (табл. 12). Амиодароновый тиреотоксикоз достоверно чаще развивался у мужчин (р 0,001). Нарушения функции щитовидной железы, как тиреотоксикоз, так и гипотиреоз, достоверно чаще возникали при рецидивирующей форме ФП (р 0,001). Достоверных различий в анамнезе ФП, общим количеством рецидивов у пациентов с нарушениями функции щитовидной железы и без таковых не было. У лиц с развившимся гипотиреозом АГ, СН встречались достоверно чаще, чем у пациентов с нормальной функцией щитовидной железы (соответственно р 0,01 и р 0,001). Кроме того, анализ средней ЧСС на момент поступления в стационар показал, что ЧСС у пациентов с развившимся гипотиреозом была достоверно меньше (105,0+8,7) уд/мин. по сравнению с пациентами без осложнений (124,4±4,0)
уд/мин. (р 0,05). В то же время доля лиц, злоупотребляющих алкоголем, была больше среди больных тиреотоксикозом (р 0,05).
При оценке гормонального статуса пациентов выявлено: что у пациентов с амиодароновым тиреотоксикозом исходный ТТГ (0,7+0,3) был достоверно ниже по сравнению с пациентами у которых не развились осложнения (1,8±0,3; р 0,05). Достоверных различий по содержанию общего тироксина в сыворотке крови у пациентов с нарушениями функции щитовидной железы и без таковых не обнаружено. Исходный объем щитовидной железы у пациентов с развившимся тиреотоксикозом был больше (21,1±2,6) см3, чем у пациентов, имеющих нормальную функцию щитовидной железы (16,6±1,9) см , хотя достоверными различия были только с пациентами с развившимся гипотиреозом (15,7±5,7; р 0,05). Достоверных различий в средней длительности терапии амиодароном и средней использованной дозе между пациентами трех групп не выявлено.
Таким образом, наше исследование показало, что амиодароновый тирео-идит чаще развивается у мужчин, злоупотребляющих алкоголем, наиболее важными признаками, указывающими на возможность развития амиодаронового тиреоидита могут быть: исходный уровень ТТГ 0,7 и объем щитовидной желе-зы 21,1 см . Гипотиреоз чаще развивается у пожилых пациентов, страдающих АГ и/или СН, исходный уровень ТТГ у них более высокий - 6,52 и небольшой объем щитовидной железы - 15,7 см3.
В группе контроля ЧСС наиболее часто (48,4%) лечение начиналось с комбинации дигоксина и бета-блокатора, комбинацию дигоксина и верапамила получали 12,9% больных, принимали только бета-блокатор - 17,2% (табл. 13). К концу исследования доля пациентов, принимающих только бета-блокатор, увеличивалась до 33,3%. Начальная доза атенолола составила (87,5±12,5) мг, поддерживающая (87,5±12,5) мг, эгилока - (31,3±18,6) мг и (31,3+18,8) мг, верапамила - (133,3±35,3) мг и (186,7+35,3) мг соответственно. Для дигоксина начальная и поддерживающая дозы составили (0,25+0,0) мг.
![Значение показателей комплексного клинико-функционального обследования в оценке возможности возникновения и особенностей течения пароксизмальной формы фибрилляции предсердий [Электронный ресурс]](/i/i/4713/192895.png "Значение показателей комплексного клинико-функционального обследования в оценке возможности возникновения и особенностей течения пароксизмальной формы фибрилляции предсердий [Электронный ресурс] Дедов Дмитрий Васильевич")
