Содержание к диссертации
Список - 5
сокращений
ш ВВЕДЕНИЕ 7
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 18
1.1. Патофизиологические представления о миастении... 19
Патофизиологические механизмы поражения 27 ацетилхолинового рецептора
Поражение механизмов «открытия-закрытия» 30 ионного канала ацетилхолинового рецептора
Десенситизация ионного канала ацетилхолинового 33 рецептора
Десенситизация ацетилхолинового рецептора под 37 действием глюкокортикоидных стероидов
Десенситизация ацетилхолинового рецептора под 3 8 действием аутоантител при миастении
Щ 1.2. Патогенетическое лечение миастении 43
Антихолинэстеразные препараты г 44
Глюкокортикоидные стероиды 48
Тимэктомия 51
Цитотоксические иммуносупрессивные препараты. 58
Плазмаферез и иммуноглобулины 65
Специфическая иммуносупрессивная терапия 68
Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 70
Клиническое обследование 70
Электромиографические исследования 82
ft 2.3. Иммунологические исследования 94
Глава 3. СОПОСТАВЛЕНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ, 97
ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ И
ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК
ДВИГАТЕЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ
МИАСТЕНИЕЙ
3.1. Сопоставление особенностей нарушений нервно- 97
\
мышечной с клиническим поражением мышцы
Изучение организации потенциалов двигательных 103 единиц в мышцах больных с различным типом
поражения синапса
Изучение иммунологического профиля у больных с 105 различным типом поражения нервно-мышечного
синапса и мышцы
Изучение патогенеза клинических и 107
электрофизиологических особенностей II типа
поражения синапса
Изучение клинического профиля у больных с 115 различным типом поражения нервно-мышечного
синапса и мышцы
ИЗУЧЕНИЕ ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ 120
МЕХАНИЗМОВ ОБРАТИМОСТИ НАРУШЕНИЙ
НЕРВНО-МЫШЕЧНОЙ ПЕРЕДАЧИ У БОЛЬНЫХ
МИАСТЕНИЕЙ НА ФОНЕ
АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ
Изучение общих закономерностей восстановления 120 синаптической передачи у больных миастенией на
фоне антихолинэстеразных препаратов
Изучение эффективности восстановления 126
нарушений нервно-мышечной передачи на фоне антихолинэстеразных препаратов в зависимости от
типа поражения синапса
Изучение эффекта антихолинэстеразных препаратов 127 на нервно-мышечную передачу и организацию ПДЕ при III типе поражения синапса (серонегативная
ми астения)
Изучение иммунопатогенеза серонегативной 132
миастении
Изучение феномена повторных М-ответов у 134
больных с III типом поражения синапса
ИЗУЧЕНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ И 142
ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ
ЛЕЧЕНИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫМИ
СТЕРОИДАМИ
Клинические эффекты лечения 142
глюкокортикоидными стероидами
Электрофизиологические эффекты лечения 152
стероидами
Глава 6. ИЗУЧЕНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ И 155
ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ
ТИМ (ТИМОМ) эктомии
Клинические эффекты 155 тим(тимом)эктомии
Электро физиологические эффекты 161
тим(тимом)эктомии
Глава 7. ИЗУЧЕНИЕ РОЛИ ЦИТОСТАТИЧЕСКИХ 165
ИММУНОСУПРЕССИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ В
ЛЕЧЕНИИ МИАСТЕНИИ
Азатиоприн в лечении миастении 165
Циклофосфан в лечении миастении 172
Глава 8. ИЗУЧЕНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ И 182
ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ
ОСОБЕННОСТЕЙ РЕЗИСТЕНТНЫХ ФОРМ
МИАСТЕНИИ И ИХ ЛЕЧЕНИЕ
Клинико-электрофизиологические характеристики 182 резистентных больных
Циклоспорин А (сандиммун неорал) в лечении 188 резистентных больных миастенией
Глава 9. НЕОТЛОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ В МИАСТЕНИИ: 197
КЛИНИКО-ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ
ХАРАКТЕРИСТИКИ, МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ
И ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ
Клинические характеристики кризов 197
Электрофизиологические характеристики кризов.... 202
Методы диагностики кризов 205
Тактика ведения кризов 208
ОБСУЖДЕНИЕ 215
ВЫВОДЫ 269
СПИСОК
ЛИТЕРАТУРЫ 272
5 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АХ - ацетилхолин
AT - аутоантитела
АХР - ацетилхолиновый рецептор
АХЭ - ацетилхолинэстераза
АХЭП - антихолинэстеразные препараты
ВВИТ - внутривенное введение иммуноглобулинов G
ВМС - врожденный миастенический синдром
ГК - гидрокортизон
ГКС - глюкокортикоидные стероиды
ЛКЭ - лимонно-кислый экстракт мышц
MB - милливольт
МИ - межимпульсный интервал
ММ - микофенолата мофетил
МГЖП - миниатюрный потенциал концевой пластинки
МС - миллисекунда
МСЛИ - миастенический синдром Ламберта-Итона
ИВЛ - искусственная вентиляция легких
КТ - компьютерная томография
ПАИ - постактивационное истощение
ПАО - постактивационное облегчение
ПД - потенциал действия
ПДЕ - потенциалы двигательных единиц
ПЗКК - потенциалзависимые кальциевые каналы
ПКП - потенциал концевой пластинки
ПОВ - положительная острая волна
ПТИ - поеттетаническое истощение
ПТО - поеттетаническое облегчение
ПФ - потенциал фибрилляции
ПФЦ - потенциал фасцикуляции
У.Е. - условная единица
СРБ - С- реактивный белок
ТКП - токи концевой пластинки
ТТЭ - тим(тимом)эктомия
Фото - фотография
ЭМГ - электромиография
AZA - азатиоприн
CD - (англ. "cluster of differentiation") - поверхностные молекулы Т и В клеток, распознаваемые моноклональными AT;
IgG - иммуноглобулины G
IL- интерлейкины
INF - интерферон
НЕК - ( англ. "human embryonic kidney") - эмбриональная почка человека;
HLA — (англ. "human leucocyte antigens") — человеческий лейкоцитарный антиген, поверхностные молекулы тканевой совместимости;
MG - (англ. « myasthenia gravis») - миастения генерализованная
MuSK - (англ. "muscle-specific kinase") - специфическая мышечная тирозинкиназа
PRED - преднизолон
Th 1 - Т-хелперы первого типа
Th 2 - Т-хелперы второго типа
TNF - фактор некроза опухоли
RyR - рианодиновые рецепторы
R-CMAPs -(англ. «Repetitive compound muscle action potentials») -повторные М-ответы
Введение к работе
Миастения является классическим аутоиммунным заболеванием, в основе патогенеза которого, лежит аутоиммунный процесс, направленный против никотинового ацетилхолинового рецептора постсинаптической мембраны мышцы (Гехт Б.М. и др., 2003; Санадзе А.Г. и др., 2003; Lindstrom J.M. 2000; Vincent A. et al., 2000; 2006; Conti-Fine B.M., Kaminski H.J., 2006).
В настоящее время получен целый ряд доказательств патогенетической неоднородности заболевания. Это связано с разнообразием антигенных «мишеней» нервно-мышечного синапса (Санадзе А.Г. и др., 2003; 2006; Farrugia М.Е., Swingler R.J., 2002; Vincent A. et al., 2005; 2006; Shigemoto К. et al., 2006; Jha S. et al., 2006; Farrugia M.E. et al., 2005; 2007), дополнительным вовлечением в патологический процесс белковых структур мышцы, нейрональных холинорецепторов и ионных каналов аксона (Сиднев Д.В. и др., 2003; Санадзе А.Г. и др., 2003; 2006; Aarli J.A. et al., 1998; Mygland A. et al., 1994; 2000; Skeie G.O. et al., 1995; 2000; 2003; Vernino S., et al., 1999; 2004; Romi F. et al., 2006), различиями эффекторных воздействий аутоантител, вызывающих не только дефицит рецепторов ацетилхолина на постсинаптической мембране, но и поражение функциональных свойств ионных каналов рецепторов (Whiting P.J. et al., 1983; Vernet-der Garabedian B. et al., 1986; Pachner A.R. et al., 1989; Schonbeck S., 1990; Нага H. et al., 1993; Conti-Fine B.M., Kaminski H.J., 2006), наличием или отсутствием патологии тимуса (Кузин М.И., Гехт Б.М., 1996; Харченко В.П. и др., 1998; Сепп Е.К., Ланцова В.Б., 2002; Ветшев П.С. и др., 1998; 2003; Gajdos Р. 2004; Sanders D.B. et al., 2003; Farrugia M.E. et al.,2002; Leite M.I., et al., 2005).
Современные представления о патогенезе миастении раскрывают новые патофизиологические механизмы, через которые может осуществляться целенаправленная коррекция синаптической передачи (Гиниатуллин Р.А.,
Швецов А.Б., 1992; Гиниатуллин Р.А., Талантова М.В., 1995; Giniatullin R.A.,
Sokolova Е.М., 1998; Giniatullin R.A. et al., 1997; 2001; 2005); а также
открывают перспективы для регулирования эффективности
иммуносупрессивных методов лечения (Bouzat, С, Barrantes F.J., 1996; van Dijk J.G. et al., 1996; Engel A.G. et al., 2000; Vincent A. 2000; Punga A.R., 2006).
Тем не менее, несмотря на успехи, достигнутые в изучении патогенеза заболевания, существенных изменений в подходах к стратегии и тактике ведения больных миастении за последний период времени не наблюдается. До сих пор заболевание лечится по стандартам, разработанным более 20 лет назад (Гехт Б.М. и др., 1975; 1978; 1982; Коломенская Е.А. и др., 1983, Лобзин B.C. и др., 1984; Шагал Д.И. и др., 1985; Oosterhuis Н., 1984; Grob D. et al., 1981; 1987; Newson-Davis J., 1988). Это, фактически, обрекает всех больных с диагнозом «генерализованная миастения» на пожизненный прием антихолинэстеразных препаратов, обязательное проведение тим(тимом)эктомии, не всегда оправданное многолетнее лечение глюкокортикостероидами и цитостатиками.
При этом длительное применение антихолинэстеразных препаратов приводит к поражению ионных каналов ацетилхолиновых рецепторов с развитием их десенситизации (Maselli R.A., Leung С., 1993), а также вызывает дегенеративные изменения пре- и постсинаптической мембраны (Ward M.D. et al., 1975; Kawabuchi M. et al., 1976; Hudson C.S. et al., 1978). Кроме того, выделены группы больных миастенией, важной клинической особенностью которых, является недостаточный и, даже негативный эффект на антихолинэстеразные препараты (Evoli A. et al., 2003; Sanders D. et al. 2003; Newsom-Davis J. 2005; Nemoto Y. et al., 2005; Hatanaka Y. et al., 2005; Punga R.A. et al., 2006).
Высокие дозы глюкокортикоидных стероидов воздействуют на ацетилхолиновый рецептор постсинаптической мембраны по механизму неконкурентного ингибирования, поражая проводимость ионных каналов,
оказывая непосредственный десенситизирующий эффект (Bouzat С, Barrantes F.J., 1996), с которым, возможно, связано описанное многими авторами ухудшение течения миастении в начале лечения стероидами, а также развитие миастенических кризов при введении больших доз глюкокортикоидных стероидов (Щербакова Н.И., 2001; Санадзе А.Г. и др., 2005; Mann J.D. et al., 1976; Johns T.R., 1987; Schneider-Gold С. et al., 2005).
Появляются данные о высоком риске малигнизации у больных длительно принимающих азатиоприн (Rawoot A., et al., 2006; Wakata N., et al., 2006).
В последние годы - все больше сообщений об отсутствии патологии
тимуса и неэффективности тимэктомии при серонегативной миастении,
выделяют «тимус-независимые» формы заболевания (Farrugia М.Е. et al., 2002;
Sanders D.B. et al., 2003; Gajdos P., 2004; Leite M.I. et al., 2005). Все чаще
докладывается о случаях развившихся после удаления тимуса тяжелых
аутоиммунных заболеваний - системной красной волчанки,
тромбоцитопенической пурпуры, панцитопении с тяжелым
иммунодефицитом, хронической аутоиммунной аллопеции (Fujiu К. et al., 2004; Iwadate Н. et al., 2006; Couderc A.L. et al., 2006; Gonlugur U. et al., 2006).
Кроме того, около 20% пациентов не отвечают на традиционно используемые виды лечения, составляя резистентную группу (Кузин М.И., Гехт Б.М., 1996; Oosterhuis H.J., 1990; Evoli А., 1996; Aarli J.A. et al., 2003).
Весьма вероятно, что устойчивость к лечению различных групп больных обусловлена особенностью патогенеза миастении и связана не только с наличием определенного типа иммунного ответа, но и с особенностями нарушения нервно-мышечной передачи. В этой связи использование электрофизиологических методов исследования является важным подспорьем для оценки эффективности лечения различных клинических форм миастении. Важно подчеркнуть то обстоятельство, что до настоящего времени мало изученными остаются механизмы поражения нервно-мышечной передачи у
больных с различными клиническими формами заболевания. Так, не уточнена патофизиологическая природа так называемой «миастенической миопатии» у больных миастенией с поздним началом заболевания и серонегативной миастенией, а также особенности поражения синапса в период кризов.
Таким образом, правомочно предположить, что под диагнозом миастения в настоящее время скрываются неоднородные группы больных, отличающиеся не только иммунологическими аспектами болезни, но и особенностями патофизиологических механизмов нарушений нервно-мышечной передачи, что обусловливает необходимость поиска новых патогенетических подходов к стратегии и тактике лечения миастении.
Актуальность проблемы определяется самым весомым аргументом - за
последние 50 лет рост заболеваемости миастенией прогрессивно
увеличивается с 3,1 до 14,2 - 20,3 на 100,000 населения (Beekman R. et al. 1997; Kalb В. et al., 2002; Mantegazza R., 2003; Phillips L.H., 2003; 2004; Somnier F.E., 2005; Pekmezovic T. et al., 2006).
Целью исследования явилось изучить патофизиологические механизмы поражения отдельных звеньев нервно-мышечной передачи и определить тактическую целесообразность применения современных методов патогенетической терапии больным с различными клиническими формами миастении на отдельных этапах лечения.
Задачи исследования:
Изучить особенности нарушений нервно-мышечной передачи у больных с различными клиническими формами миастении.
Сопоставить клинические и электрофизиологические характеристики двигательных расстройств с титром антител к ацетилхолиновому рецептору и уровнем антител к титину.
Изучить особенности обратимости нарушений нервно-мышечной передачи у больных с различными клиническими формами миастении на фоне коррекции синаптического блока введением антихолинэстеразных препаратов.
На основании оценки динамики клинических и электрофизиологических показателей определить целесообразность использования тех или иных методов патогенетического лечения у больных с различными клиническими формами миастении.
Изучить эффекты тим(тимом)эктомии и выявить клинические и электрофизиологические критерии прогноза ее эффективности у больных с различными клиническими формами миастении
Исследовать механизмы поражения нервно-мышечного синапса у больных миастенией, резистентных к отдельным видам патогенетического лечения, и разработать стратегию и тактику их ведения.
Изучить особенности нарушений нервно-мышечной передачи в период миастенического криза и определить тактику ведения больных в состоянии криза.
Научная новизна работы.
Впервые детальное изучение особенностей нарушений нервно-мышечной передачи у больных миастенией и их сопоставление с клиническими и иммунологическими характеристиками позволило выявить три типа патологии нервно-мышечного синапса. В основе первого типа - лежит дефицит рецепторов ацетилхолина на постсинаптической мембране; второй предполагает дополнительное вовлечение в патологический процесс пре-синапса с поражением регуляторных механизмов секреции медиатора, а также патологию мышечного субстрата с развитием «миастенической» миопатии; третий - проявляется преобладанием нарушений функциональных свойств
ионных каналов ацетилхолиновых рецепторов над их дефицитом на постсинаптической мембране.
Впервые установлена патогенетическая связь между типами патологии синапса, особенностями иммунного ответа и принадлежностью к определенной клинической форме миастении. Показано, что первый тип патологии синапса выявляется у пациентов с генерализованной миастенией без тимомы с началом заболевания в молодом возрасте. Второй тип - у больных генерализованной миастенией, сочетающейся с тимомой и другими новообразованиями, а также у пациентов с туловищными формами без тимомы. Третий - при кранио-бульбарных формах без тимомы. В сыворотке больных с первым и вторым типом обнаруживаются антитела к ацетилхолиновым рецепторам (серопозитивная миастения). При втором типе - дополнительно увеличен уровень антител к мышечному белку титину. У больных с третьим типом антитела к ацетилхолиновым рецепторам и титину не выявляются (серонегативная миастения), при этом обнаруживаются высокие титры антител к специфической мышечной тирозинкиназе.
Впервые на основании отсутствия антител к ацетилхолиновому
рецептору, особенностей изменений параметров М-ответа, схожести
электрофизиологических феноменов и характера реагирования на
антихолинэстеразные препараты у пациентов с миастенией и врожденным
миастеническим синдромом «медленного канала» получены
патофизиологические доказательства поражения функциональных свойств ионных каналов рецепторов у больных серонегативной миастенией. Впервые разработана техника регистрации повторных М-ответов, которая позволяет косвенно судить о функциональном состоянии ионных каналов ацетилхолиновых рецепторов у больных миастенией.
Впервые показано важное клиническое значение выявления электрофизиологического феномена «врабатывания» в диагностике
паранеопластической миастении: миастении, сочетающейся с тимомой и другими новообразованиями нетимусной этиологии.
Впервые показаны механизмы развития «острого» дефицита нервно-мышечной передачи в период дыхательных кризов, обусловленные трансформацией «недеполяризующего» типа блока нервно-мышечной передачи, в «деполяризующий». Впервые разработана методика ранней диагностики дыхательных нарушений у больных миастений и выявлены электрофизиологические критерии угрозы развития миастенических кризов.
Впервые разработана тактика лечения циклоспоринами резистентных больных миастенией. Впервые показана эффективность «малых» доз человеческих иммуноглобулинов G у больных миастенией в период развития миастенических кризов.
Впервые разработана тактическая целесообразность применения
различных методов патогенетического лечения у больных с разными
клиническими формами (типами) миастении. На основании клинического,
электрофизиологического и иммунологического исследований
патофизиологически обоснованы показания и противопоказания к проведению того или иного метода консервативного и оперативного лечения.
Теоретическая и практическая значимость работы.
Исследование механизмов нарушений нервно-мышечной передачи на
разных стадиях течения патологического процесса у больных миастенией
позволило сделать наиболее важное теоретическое заключение о
патогенетической роли феномена снижения чувствительности
постсинаптической мембраны к ацетилхолину (десенситизации) в развитии миастенических кризов. Десенситизация, которая в норме является естественной формой ограничения возбуждения постсинаптической мембраны
(постсинаптическим торможением), и служит компенсаторным механизмом,
направленным на устранение избытка медиатора, при миастении может
модулировать эффективность синаптической передачи и регулировать
действие лекарственных средств. Физиологическая роль десенситизированных
рецепторов как высокоаффинных «ловушек» для ацетилхолина, по всей
видимости, может вносить определенный вклад в повышение надежности
нервно-мышечного проведения при передаче высокочастотных команд к
мышце, поскольку при этом обеспечивается кратковременность протекания
синаптических сигналов. При нормальном уровне активности
ацетилхолинэстеразы десенситизированные рецепторы дополняют известную
функциональную роль данного фермента. При этом при низкой активности
ацетилхолинэстеразы в условиях ее ингибирования антихолинэстразными
препаратами у больных миастенией рассмотренный нами способ устранения
свободного медиатора в синаптической щели за счет его высокоаффинного
связывания с десенситизированными холинорецепторами может стать
ведущим механизмом, ограничивающим избыточную длительность
синаптического сигнала в условиях высокого уровня надежности квантовой
секреции ацетилхолина. Именно этот фактор надежности, обеспечивающий в
норме выделение значительного большего, чем необходимо количества
медиатора и предполагающий наличие заведомого большего числа рецепторов,
в условиях патологии, связанной с дефицитом рецепторов или нарушением их
функционального состояния является тем дизрегуляторным звеном, которое
приводит к формированию десенситизационного (деполяризирующего) типа
блока. Возникновение этого типа блока нервно-мышечной передачи указывает
на определенный риск применения препаратов, изменяющих функциональное
состояние ионных каналов ацетилхолиновых рецепторов
(антихолинэстеразные и глюкокортикоидные препараты) в связи с опасностью развития десенситизации рецепторов. Изучение особенностей нарушения
нервно-мышечной передачи в период кризов у больных серопозитивной и серонегативной формами миастении выявило общие закономерности поражения синапса в «острый» период, не связанные с дефицитом холинорецепторов на постсинаптической мембране, но обусловленные нарушением функциональных свойств их ионных каналов с развитием десенситизации. Это направляет тактику ведения кризов не по пути активной иммуносупрессии, а на восстановление функциональной полноценности ионных каналов ацетилхолиновых рецепторов (отмена антихолинэстеразных и стабильная доза глюкокортикоидных препаратов на фоне ИВЛ, введение человеческого иммуноглобулина G и плазмаферез).
Полученные данные позволяют сформулировать концепцию постсинаптической пластичности нервно-мышечного синапса, в основе которой лежат кратковременные и долговременные переходы ацетилхолинового рецептора в различные кинетические состояния под влиянием самого ацетилхолина, аутоантител, медикаментозных препаратов, что в итоге приводит к приспособлению синаптического аппарата к патологическим условиям функционирования при миастении и определяет клиническое течение заболевания.
Выявление электрофизиологического сходства поражения синапса у больных миастенией, протекающей на фоне тимомы и других неоплазий нетимусной этиологии с пресинаптическим синдромом Ламберта Итона, указывает на патогенетическую роль паранеопластического процесса в механизмах поражения нервно-мышечной передачи в этих группах больных. Это позволяет предполагать о возможном поражении общих пресинаптических антигенных «мишеней», и указывает на зависимость работы нервно-мышечного синапса от энергетического метаболизма. Обнаружение пресинаптических феноменов нарушения выделения медиатора (снижение М-ответа и его патологическое увеличение в период постактивационного,
посттетанического облегчения выделения медиатора), определяет патогенетическую целесообразность применения лекарственных препаратов, облегчающих секрецию ацетилхолина (глюкокортикоидные стероиды, 3-4 диаминопиридины, нейромидин, препараты кальция).
Ретроспективный анализ эффективности тимэктомии показал отсутствие патогенетических обоснований для этого вида лечения у больных с серонегативной миастенией.
Практическая значимость работы связана с созданием представления о неоднородности миастении как болезни, приведением клинических, электрофизиологических и иммунологических доказательств этого положения. И, наконец, самое главное: предпринята попытка изменить стереотип суждений о патогенезе и лечении заболевания. Результаты исследования легли в основу выделения дифференциально-диагностических критериев различных клинических форм (типов) миастении, которые и определили тактическую целесообразность применения того или иного вида лечения в разных категориях больных на отдельных этапах стратегического лечения болезни.
Основные положения, выносимые на защиту:
Особенности характера нарушений нервно-мышечной передачи при различных типах патологии синапса отражают патогенетическую неоднородность заболевания и определяют его клиническое многообразие.
Патогенетическая целесообразность проведения отдельных видов лечения миастении определяется совокупностью клинических, электрофизиологических и иммунологических характеристик различных типов патологии синапса.
В основе формирования резистентных к патогенетической терапии форм миастении лежит вовлечение дополнительных пре- и постсинаптических
механизмов поражения синапсов: нарушения механизмов ауторегуляции
секреции медиатора из терминален аксонов и поражение катионной
проводимости ионных каналов ацетилхолиновых рецепторов
постсинаптической мембраны.
4. Патогенез неотложных состояний при миастении обусловлен поражением функции ионных каналов ацетилхолиновых рецепторов с развитием их десенситизации к медиатору, которая может быть вызвана как спецификой аутоиммунного поражения рецепторов антителами, так и непосредственным воздействием на ионные каналы препаратов, используемых в лечении заболевания.
![Диагностика гибернирующего миокарда и прогностические аспекты коронарной эндоваскулярной и консервативной тактики лечения больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST и стабильной стенокардией [Электронный ресурс]](/i/i/4404/191770.png "Диагностика гибернирующего миокарда и прогностические аспекты коронарной эндоваскулярной и консервативной тактики лечения больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST и стабильной стенокардией [Электронный ресурс] Лавров Алексей Геннадьевич")
