Введение к работе
Актуальность исследования
В настоящее время в мире артериальной гипертензией (АГ) страдает около 1 миллиарда человек. Заболеваемость и смертность, связанные с АГ, являются причиной значительного экономического бремени, ложащегося на национальные ресурсы здравоохранения в виде расходов на лекарственные препараты, госпитализацию, хирургические вмешательства, страховые выплаты (Чазов Е.И., Чазова И.Е., 2005; Оганов Р.Г., Погосова Г.В., 2007). Как правило, АГ сочетается с другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (Скибицкий В.В., 2011) и в подавляющем большинстве случаев сопровождается субклиническим или клиническим поражением органов-мишеней (ПОМ) (Бойцов С.А., 2006; Джанашия П.Х., Потешкина Н.Г., 2009; Докина Е.Д. с соавт., 2010). Общеизвестно, что наиболее ранние проявления морфо-функциональных нарушений при АГ выявляются в сердце, почках, сетчатке глаза (Стаценко М.Е. с соавт., 2007; Неласов Н.Ю. с соавт., 2009; Резник Е.В. с соавт., 2009; Хурс Е.М., Поддубная А.В., 2010), однако высокая частота макрососудистых осложнений, сопутствующих АГ, побудила добавить к перечню основных органов-мишеней и сосудистую стенку (Бойцов С.А., 2009; Орлова Я.А., 2010; Mancia G., et al., 2007; Zanchetti A. еt al., 2009).
Оптимальная антигипертензивная комбинация с позиций требований сегодняшнего дня должна обеспечить не только быстрый и отчетливый антигипертензивный эффект, но и эффективную органопротекцию с целью минимизации риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) (Арутюнов Г.П., 2010; Кастанаян А.А. с соавт., 2012).
Известно, что ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) занимает центральные позиции в патогенезе АГ, а ангиотензин II (AТ II) – главный эффекторный гормон этой системы. Тем не менее, применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) не решает полностью проблемы высокой частоты прогрессирования заболевания и смертности больных, что может быть связано с компенсаторным повышением уровня ренина в плазме крови (эффект обратной связи). Повышение концентрации ренина и AТ II в плазме крови приводит к фиброзу и клеточной гипертрофии и опосредованно способствует повышению риска ССО. Проблема потенциального усиления секреции ренина может стать принципиальной для выбора терапии у больных с исходной гиперактивностью РААС. Прямой ингибитор ренина алискирен является многообещающим современным эффективным антигипертензивным средством, обладающим кардио- и нефропротекторным действием. Эффективность алискирена доказана в ряде исследований (AGELESS, ALOFT, ALLAY и др.).
Большинству больных АГ уже на старте терапии требуется комбинация антигипертензивных препаратов (Российские рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертензии, 2009). Несмотря на то, что эффективность алискирена усиливается при комбинации с другими антигипертензивными препаратами, в частности, иАПФ, адекватный контроль артериального давления (АД) достигается менее чем в 50% случаев (Uresin Y. et al., 2007).
К непрямым ингибиторам ренина могут быть отнесены бетаадреноблокаторы (БАБ), гипотензивный эффект которых связан со снижением образования ренина вследствие блокады рецепторов юкстагломерулярных комплексов и предупреждением констрикции почечных артерий (Atlas S.A., 2007).
Комбинация БАБ и иАПФ приводит к снижению содержания ренина (Panja M., 2009), однако в литературе практически отсутствуют данные о сравнении антигипертензивной и органопротективной эффективности режимов терапии, основанных на комбинации иАПФ с прямым ингибитором ренина или иАПФ с БАБ у больных АГ.
Цель исследования: провести сравнительную оценку антигипертензивной и органопротективной эффективности режимов терапии, основанных на комбинации иАПФ с прямым ингибитором ренина или БАБ, у больных АГ.
Для достижения цели исследования были поставлены следующие задачи.
1. Оценить влияние комбинированной терапии иАПФ периндоприлом и прямым ингибитором ренина алискиреном на суточный профиль АД, показатели морфофункционального состояния левого желудочка (ЛЖ) и показатели жесткости сосудистой стенки у больных АГ.
2. Оценить влияние комбинированной терапии иАПФ периндоприлом и БАБ бисопрололом на суточный профиль, показатели морфофункционального состояния ЛЖ и показатели жесткости сосудистой стенки у больных АГ.
3. Провести сравнительную оценку кардио- и вазопротективных эффектов двух режимов гипотензивной терапии.
4. Изучить характер и направленность воздействия различных комбинаций антигипертензивных препаратов на уровень основных компонентов РААС – ренина и ангиотензина II в плазме крови.
5. Разработать метод прогнозирования результатов гипотензивной терапии на основе анализа немедленного антигипертензивного эффекта и обосновать преимущества одного из режимов комбинированной антигипертензивной терапии на основании различий в темпах движения больных АГ к целевому уровню АД.
6. Доказать, что выявленные различия в органопротективной эффективности двух режимов антигипертензивной терапии основаны на различной степени ингибиции ангиотензина II.
Научная новизна исследования
Впервые проведена сравнительная оценка антигипертензивной и органопротективной эффективности и влияния на уровень в крови основных компонентов РААС – ренина и ангиотензина II двух режимов терапии, основанных на комбинации ингибитора АПФ с прямым ингибитором ренина или бетаблокатором, у больных АГ.
Впервые установлено, что комбинация периндоприла и алискирена, по сравнению с комбинацией периндоприла и бисопролола, в большей степени способствует нормализации циркадного суточного ритма АД и обратному развитию гипертрофии и диастолической дисфункции ЛЖ, а также уменьшению жесткости магистральных артерий.
Впервые обоснована необходимость оценки исходного содержания ренина для выбора оптимального режима комбинированной антигипертензивной терапии, обеспечивающего высокие темпы достижения целевого уровня АД.
Впервые установлена корреляционная связь между выраженностью кардио- и вазопротективных эффектов различных комбинаций антигипертензивных препаратов и их влиянием на степень снижения ангиотензина II.
Практическая значимость
На основании проведенного исследования разработана и апробирована математическая модель, которая у больных АГ на основании исходного содержания ренина и особенностей динамики АД в первые 2 недели лечения позволяет прогнозировать индивидуальные темпы достижения целевого уровня АД и осуществлять дифференцированный подход к выбору оптимальной антигипертензивной терапии.
Исследование доказало, что у больных АГ с отсутствием эффекта от предшествующего лечения предпочтительнее комбинация периндоприла и алискирена, поскольку она в большей степени, нежели комбинация периндоприла и бисопролола, способствует нормализации циркадного суточного ритма АД, регрессу гипертрофии и улучшению диастолической функции ЛЖ, а также уменьшению жесткости сосудистой стенки.
Положения, выносимые на защиту
1. Режимы антигипертензивной терапии, основанные на комбинации иАПФ с прямым ингибитором ренина или БАБ, обеспечивают однонаправленные, но не равнозначные антигипертензивные, кардио- и вазопротективные эффекты. Динамика суточного циркадного ритма АД, показателей морфометрии ЛЖ и его диастолической функции, а также параметров жесткости сосудистой стенки через 3 месяца от начала лечения свидетельствует о преимуществах комбинированного применения периндоприла и алискирена.
2. Снижение содержания ренина и ангиотензина II у больных АГ в процессе лечения свидетельствует о том, что использованные режимы антигипертензивной терапии обеспечивают ингибирование основных звеньев РААС, достоверно более выраженное при применении периндоприла и алискирена. Степень снижения ангиотензина II под влиянием конкретного режима антигипертензивной терапии коррелирует с ее кардио- и вазопротективной эффективностью.
3. Разработанная математическая модель прогнозирования индивидуальных темпов достижения целевого уровня АД позволяет обосновать целесообразность назначения комбинации периндоприла и алискирена больным АГ с исходно высоким содержанием ренина и комбинации периндоприла и бисопролола больным с исходно нормальным и низким содержанием ренина.
Апробация работы и публикации
Основные результаты диссертационной работы доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2009), V и VI научно-практических конференциях молодых ученых с международным участием (Ростов-на-Дону, 2010, 2011), 9 съезде кардиологов ЮФО (Кисловодск, 2010),
По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 4 – в журналах, рецензируемых ВАК.
Внедрение результатов работы в практику
Результаты исследования внедрены в практическую работу кардиоревматологического отделения, отделений ультразвуковой и функциональной диагностики клиники Рост ГМУ; кардиологического отделения областной клинической больницы №2 г. Ростова-на-Дону; включены в материалы лекций и практических занятий на кафедре внутренних болезней №2 Рост ГМУ.
Объем и структура диссертации
Работа изложена на 140 листах компьютерного текста и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материала и методов исследования, 2 главы с результатами собственных исследований и их обсуждением, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Работа иллюстрирована 14 рисунками и 9 таблицами. Библиография включает 252 литературных источника, из которых 150 отечественных и 102 иностранных автора.
