Введение к работе
Актуальность. Сахарный диабет является одной из важнейших проблем здравоохранения в большинстве экономически развитых стран мира, в том числе и в России. Общее количество больных сахарным диабетом за последние 15 лет в Российской Федерации увеличилось в 2 раза. В Российской Федерации по данным обращаемости в 2004 г. насчитывалось 2 274 000 больных сахарным диабетом, из которых 265 000 приходилось на больных, страдающих сахарным диабетом тип 1 и 1 912 147 - на больных сахарным диабетом типа 2.
Проведенные эпидемиологические исследования по распространенности сахарного диабета в Москве [Дедов И.И.и соавт., 2005] показывают, что наибольшее количество больных сахарным диабетом имеется в возрастной группе 40-49 лет и у наиболее трудоспособной части населения, в возрастной группе 30-50 лет, в 3-4 раза превышает регистрируемое.
Мониторирование различных показателей сахарного диабета (распространенность, заболеваемость, смертность и др.) в течение 4-х лет в центральном округе г. Москвы позволило установить, что средние показатели смертности среди больных сахарным диабетом в 1,5-3 раза выше, чем среди лиц без диабета. При этом показатели смертности у мужчин составили 3,3%, у женщин - 3,2% [Кудряков С.В., Сунцов Ю.И., 2001]. Для 75% больных диабетом причиной высокой летальности являются сердечно-сосудистые заболевания, что объясняется недостаточным контролем углеводного обмена, нарушение которого является причиной развития сосудистых осложнений. Исследования показали, что только 37% больных в США [Saydah S.H. и соавт., 2004] и 31% больных в Европе [Liebl A. и соавт., 2002] на протяжении длительного времени сохраняют показатели компенсации углеводного обмена (уровень HbA1c 6,5% или меньше), которые соответствуют рекомендациям IDF и ADA [International Diabetes Federation, 2005], тогда как у остальных (более 60%) течение сахарного диабета остается декомпенсированным, что создает благоприятные условия для формирования осложнений сахарного диабета.
Основным компонентом патогенеза сахарного диабета типа 2 является инсулиновая резистентность, которая первична и имеет основное значение в инициации механизмов, приводящих к развитию диабета и его сосудистых осложнений.
На чувствительность тканей к инсулину влияют различные факторы, в том числе возраст, наличие избыточной массы тела и особенно распределение жировой ткани, уровень артериального давления, наличие дислипидемии, физическое состояние и семейный анамнез по диабету. Инсулинорезистентность встречается и при других заболеваниях, сопровождающихся нарушением обмена веществ, таких как ожирение, синдром Кушинга, ХПН, цирроз печени, ревматоидный артрит, сердечная недостаточность, миотоническая дистрофия и др. В исследованиях, проведенных E.Borona и соавт. [1998], показано, что инсулинорезистентность при сахарном диабете типа 2 встречается у 83,9%, нарушенной толерантности к глюкозе - у 65,9%, гиперхолестеринемии - 53,5%, гипертриглицеридемии - 84,2%, снижении липопротеидов высокой плотности - 88,1%, гиперурекемии - 62,8% и при артериальной гипертонии - 58% больных.
Инсулиновая резистентность при сахарном диабете типа 2 более выражена у больных, страдающих абдоминальным или висцеральным типом ожирения. Висцеральный тип ожирения сочетается с провоспалительным состоянием капиллярной дисфункции, последствием которой является, вероятнее всего, гипертензия и инсулиновая резистентность [de Jongh R.T. и соавт., 2006]. Висцеральная жировая клетчатка секретирует значительное количество гормонов, усиливающих проявления инсулиновой резистентности. Роль висцерального ожирения в патогенезе сахарного диабета (инсулинорезистентность, секреция - фактора некроза опухолей (ФНО) несомненна. При этом любое изменение чувствительности к инсулину под влиянием различных факторов (прием лекарственных препаратов и др.) немедленно вызывает изменение уровня гликемии в крови, приводит к изменению и скорости секреции инсулина.
К настоящему времени за рубежом накоплено значительное количество данных о секреции гормонов жировой ткани. Однако в доступной нам отечественной литературе мы не нашли данных о проведенных и проводимых исследованиях по данному вопросу.
Настоящая работа направлена на изучение взаимосвязей секреции гормонов жировой ткани с инсулинорезистентностью и функциональной активностью -клеток (ФАБ) поджелудочной железы.
Базовым разделом диссертационного исследования является изучение ФАБ, инсулиновой резистентности и секреции гормонов жировой ткани у больных сахарным диабетом типа 2 в условиях использования различных методов лечения и лекарственных препаратов для уточнения и обоснования патогенетически обоснованного алгоритма назначения различных сахароснижающих средств в комплексной терапии диабета.
Особое внимание уделено изучению изменения перечисленных показателей на фоне применения диетотерапии, что обусловлено необходимостью оценки потенциальной степени снижения ФАБ в плане риска развития возможных осложнений сахарного диабета и, соответственно, разработке эффективных подходов по их предупреждению.
Вторым важным направлением диссертационного исследования является научное обоснование и разработка дифференцированных нормативов и методических рекомендаций для врачей терапевтов, кардиологов и эндокринологов для диагностики и терапии при сахарном диабете типа 2.
Цель работы: изучение роли гормонов жировой ткани в патогенезе инсулиновой резистентности при сахарном диабете типа 2 и оценка эффективности диетотерапии, природной сульфатно-гидрокарбонатной натриево-магниевой минеральной воды, бигуанидов, глитазонов и мексикора в коррекции инсулиновой резистентности, функциональной активности -клеток и секреции гормонов жировой ткани при этом заболевании.
Задачи исследования
1. Изучить содержание гормонов жировой ткани у больных сахарным диабетом типа 2 в зависимости от длительности и тяжести заболевания, а также у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом типа 2.
2. Оценить зависимость степени выраженности инсулиновой резистентности и функциональной активности -клеток островков поджелудочной железы от гормональной активности жировой ткани в процессе применения диетотерапии;
3. Оценить терапевтический эффект мексикора на функциональную активность -клеток, состояние инсулинорезистентности, перекисное окисление липидов (ПОЛ) и активность ферментов антиоксидантной системы у больных сахарным диабетом типа 2.
4. Изучить состояние инсулиновой резистентности, функциональную активность -клеток и секрецию гормонов жировой ткани у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне приема природной сульфатно-гидрокарбонатной натриево-магниевой минеральной воды.
5. Исследовать динамику содержания гормонов жировой ткани на фоне лечения различными препаратами метформина (сиофор, формин) и тиазолидиндионов (актос).
6. Определить изменение состояния инсулиновой резистентности, функциональной активности -клеток поджелудочной железы и секреции гормонов жировой ткани в зависимости от проводимой терапии.
7. Разработать алгоритм лечения сахарного диабета типа 2 в зависимости от клинического течения заболевания, степени выраженности инсулиновой резистентности, функциональной активности -клеток поджелудочной железы и нарушений секреции гормонов жировой ткани.
Научная новизна.
Работа является первым в РФ исследованием, направленным на изучение патогенетических механизмов развития ожирения и сахарного диабета типа 2, а именно степени выраженности инсулиновой резистентности и секреции гормонов жировой ткани.
Впервые показано, что нарушения секреции гормонов жировой ткани у больных сахарным диабетом типа 2 характеризуется повышением концентрации -фактора некроза опухолей, лептина при одновременном снижении уровня адипонектина, сопровождающееся нарастанием инсулинорезистентности и повышением риска развития сосудистых осложнений при этом заболевании.
Впервые получены данные о взаимосвязи содержания гормонов жировой ткани (лептина, растворимого рецептора к лептину, резистина, -фактора некроза опухолей и грелина) с массой тела и индексом массы тела у больных сахарным диабетом типа 2, а также выявлено наличие адипоинсулярной обратной связи. Полученные данные показывают возможность участия гормонов жировой ткани в патогенезе развития инсулиновой резистентности и ожирения.
Впервые выявленные взаимоотношения между уровнем грелина и инсулина в сыворотке крови у больных сахарным диабетом типа 2 отражают влияние центрального ожирения на состояние инсулиновой резистентности.
Впервые изучено влияние различных методов лечения (диетотерапия и медикаментозная терапия) на состояние инсулиновой резистентности, функциональной активности -клеток и секрецию гормонов жировой ткани у больных сахарным диабетом типа 2.
Доказано, что длительное (более 3-х месяцев) применение стандартной диеты с ограниченным содержанием легкоусвояемых углеводов у больных сахарным диабетом типа 2 сопровождается снижением базальной гликемии при одновременном снижении содержания иммунореактивного инсулина и уменьшении индекса инсулиновой резистентности, свидетельствующие об улучшении утилизации глюкозы периферическими тканями.
Впервые показано, что снижение гликемии натощак и уровня гликозилированного гемоглобина, повышение секреции адипонектина, снижение иммунореактивного инсулина и индекса инсулиновой резистентности с увеличением активности -клеток свидетельствуют об эффективной и безопасной терапии бигуанидами и глитазонами, которые могут рассматриваться как препараты выбора для стабилизации течения сахарного диабета, профилактики и снижения скорости прогрессирования сосудистых осложнений.
Впервые изучена антиоксидантная эффективность мексикора, а также его влияние на функциональную активность - клеток, состояние инсулиновой резистентности, углеводный и липидный обмен у больных сахарным диабетом типа 2.
Впервые показано, что углекислые воды, содержащие ионы гидрокарбоната, сульфата, натрия и магния, стимулируют секрецию инсулина, повышают активность гексокиназы и тем самым улучшают транспорт глюкозы в ткани, а также влияют на процессы метаболизма глюкозы, улучшая процессы образования гликогена в печени.
Практическая значимость.
На основе впервые проведенных исследований разработана и обоснована комплексная система диетического и медикаментозного лечения больных сахарным диабетом типа 2 , индивидуализированная с учетом степени компенсации углеводного и липидного обмена, включающая использование стандартной гипокалорийной диеты, оптимально сбалансированной по содержанию макро- и микронутриентов, медикаментозную терапию с применением глитазонов, бигуанидов и мексикора, а также применение сульфатногидрокарбонатной натриево-магниевой минеральной воды в комплексной терапии больных сахарным диабетом типа 2.
Проведенные исследования показали, что применение используемых в настоящей работе препаратов в комплексной терапии при сахарном диабете типа 2 позволяет снизить уровень инсулинорезистентности, повысить функциональную активность -клеток и улучшить динамику показателей гормонов жировой ткани.
Полученные результаты по применению мексикора и его влиянии на ферменты антиоксидантной защиты позволяют рекомендовать его в комплексной терапии при сахарном диабете типа 2.
Улучшение состояния липидного обмена, степени выраженности инсулиновой резистентности, ФАБ и секреции гормонов жировой ткани оказывает положительное влияние на течение ангиопатий у больных сахарным диабетом типа 2, замедляя их прогрессирование и позволяя, таким образом, сохранить работоспособность больных, повысить качество их жизни, отсрочить наступление периода инвалидизации, что приводит к значительному сокращению материальных затрат общества на лечение и реабилитацию больных при этом заболевании.
По материалам работы опубликованы методические рекомендации и пособия для врачей, утвержденные Минздравсоцразвития России, а также три руководства для врачей - «Диабетология» (М.: Медицина, 2000), «Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний» (М.: Медицина, 2003) и «Лечение сахарного диабета и его осложнений» (М.: Медицина, 2005).
Результаты научно-исследовательской работы применяются при лечении больных в отделениях эндокринологии 67-й городской клинической больнице, диагностическом клиническом центре №1, отделении болезней обмена веществ Клиники лечебного питания ГУ НИИ питания РАМН.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Впервые доказано, что длительное (более 3-х месяцев) применение стандартной диеты с ограниченным содержанием легкоусвояемых углеводов у больных сахарным диабетом типа 2 сопровождается снижением базальной гликемии при одновременном снижении содержания иммунореактивного инсулина и уменьшении индекса инсулинорезистентности,свидетельсвующее об улучшении утилизации глюкозы периферическими тканями.
2. Нарушения секреции гормонов жировой ткани у больных сахарным диабетом типа 2 характеризуются повышением концентрации -ФНО и лептина при одновременном снижении уровня адипонектина, что сопровождается нарастанием инсулинорезистентности и повышением риска развития сосудистых осложнений.
3. Улучшение показателей углеводного обмена (гликемии натощак и уровня гликозилированного гемоглобина), повышение секреции адипонектина, снижение иммунореактивного инсулина и индекса инсулиновой резистентности с увеличением активности -клеток свидетельствуют об эффективной и безопасной терапии глитазонами и бигуанидами, которые могут рассматриваться как препараты выбора для стабилизации течения сахарного диабета, профилактики и снижения скорости прогрессирования сосудистых осложнений.
4. Включение в комплексную терапию больных сахарным диабетом типа 2 сульфатногидрокарбонатной натриево-магниевой минеральной воды сопровождается повышением ФАБ, снижением ИИР, содержания лептина и -ФНО.
Апробация работы.
Материалы диссертации доложены и обсуждены на VIII (М., 2001), XII (М., 2005) и XIII (М., 2006) Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», на VI Международной конференции «Биоантиоксидант» (М., 2002), на Московской международной конференции «Биотехнология и медицина» (М., 2006), на I Всероссийском съезде диетологов и нутрициологов «Диетология: проблемы и горизонты» (М., 2006), IX Всероссийском Конгрессе диетологов и нутрициологов «Питание и здоровье» (М., 2007) и на конференции кафедры эндокринологии ФППО в ММА им. И.М. Сеченова.
По материалам диссертации опубликовано 59 научных работ, из них 20 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ, 21 – в других изданиях, а также 3 – Руководства для врачей, 9 – пособий для врачей и методических рекомендаций, 6 – в материалах научных и международных конференций.
Получен 1 патент: Средство для коррекции метаболического синдрома и способ лечения сосудистых осложнений, вызванных нарушением углеводного обмена (патент на изобретение № 2185826).
Структура и объем диссертации.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, из 399 наименований, в т.ч. 386 зарубежных. Работа изложена на 175 стр. основного текста, содержит 30 рисунков и 31 таблицу.
Исследования проведены в 1999-2006 гг. на кафедре эндокринологии ФППОв ММА им. И..М.Сеченова и ГУ ЭНЦ РАМН в соответствии с планом утвержденных научно-исследовательских работ «Изучение нарушений липидного обмена, инсулиновой резистентности, перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты в патогенезе диабетических сосудистых осложнений и возможных путей их метаболических коррекций».
