Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературных данных 12
1.1 Эпидемиология РА с ревматоидными узелками 12
1.2 «Обычные» и «необычные» ревматоидные узелки 14
1.3 Местоположение ревматоидных узелков 22
1.4 Структура ревматоидного узелка 24
1.5 Ревматоидные узелки и другие внесуставные проявления РА. Ревматоидные узелки и прогрессирование артрита 25
1.6 Патогенез РА с ревматоидными узелками 29
1.6.1 Ревматоидные факторы и ревматоидные узелки 29
1.6.2 Основные классы иммуноглобулинов и ревматоидные узелки 32
1.6.3 Ревматоидный узелок — продукт гранулематозного воспаления 32
1.6.4 Ревматоидный узелок и ревматоидный синовит: процессы сходны, но не идентичны 35
1.6.5 Рецепторный фенотип лимфоцитов периферической крови больных РА 40
Глава 2. Материалы и методы исследования 45
2.1 Методы исследования 45
2.2 Клиническая характеристика больных РА 49
2.3 Статистическая обработка полученных данных 54
Глава 3. Результаты собственных исследований 55
3.1 Характеристика клинико-лабораторной активности РА у больных исследуемых групп 55
3.2 Рентгенологическая характеристика больных РА с ревматоидными узелками и без таковых 56
3.3 Количественная характеристика ревматоидных узелков у больных исследуемых групп 57
3.4 Типичная и нетипичная локализация ревматоидных узелков 58
3.5 Внесуставные проявления РА у больных с ревматоидными узелками и без таковых 67
3.6 Ревматоидный фактор в крови больных РА с ревматоидными узелками и без таковых 71
3.7 Содержание основных классов иммуноглобулинов в крови больных РА с ревматоидными узелками и без таковых 71
3.8 Рецепторный фенотип лимфоцитов периферической крови больных РА с ревматоидными узелками и без таковых 72
3.8.1 Экспрессия рецепторов-маркеров Т- и В-лимфоцитов у больных РА 75
3.8.2 Экспрессия дифференцировочных рецепторов Т-лимфоцитов у больных РА 77
3.8.3 Экспрессия рецепторов адгезии CD2 на лимфоцитах больных РА 78
3.8.4' Экспрессия маркеров незрелых и молодых клеток на лимфоцитах больных РА 79
3.8.5 Экспрессия активационных рецепторов на лимфоцитах больных РА 81
3.9 Адгезия лимфоцитов больных РА с эпителиальными клетками в ко-культурах in vitro 83
Глава 4. Обсуждение результатов 92
Выводы 102
Практические рекомендации 103
Список работ, опубликованных по теме диссертации 104
Список литературных источников 108
- Эпидемиология РА с ревматоидными узелками
- Местоположение ревматоидных узелков
- Клиническая характеристика больных РА
- Характеристика клинико-лабораторной активности РА у больных исследуемых групп
Введение к работе
Заболевания костей и суставов занимают все большее место в структуре заболеваемости населения по всему миру. В связи с этим ВОЗ назвала борьбу с этой группой заболеваний приоритетным направлением и приняла декларацию, объявляющую первое десятилетие XXI века Декадой костей и суставов ("The Bone and Joint Decade, 2000-2010"). Одной из актуальных проблем артрологии и ревматологии было и остается совершенствование диагностики и лечения ревматоидного артрита (РА) (В.А. Насонова (2000), А.И. Вялков и соавт., (2001), P.M. Балабанова (2003)).
Ревматоидный артрит — тяжелое прогрессирующее заболевание с не полностью выясненной, возможно, мультифакторной этиологией, патогенез которого связан с нарушением иммунорегуляции. РА поражает не только суставы, но и весь организм ((А.И. Нестеров (1966), В.А. Насонова, М.Г. Астапенко (1989), E.D. Harris (1990), С. Turesson и соавт., (2003)) и обладает значительной вариабельностью клинических проявлений. В клинике встречаются как благоприятные варианты течения с медленной деструкцией суставов и минимальными висцеральными проявлениями, так и агрессивные быстро прогрессирующие артриты, сопровождающиеся высокой активностью аутоиммунных процессов в синовии и внутренних органах (М.Г. Астапенко и соавт. (1977), В.А. Насонова и соавт. (1988)). По мнению E.D.Jr. Harris (1990), «В целом, врачи недооценили смертность и тяжесть течения РА». Несмотря на несомненные успехи современной ревматологии, до сих пор не удается прогнозировать агрессивность течения РА и эффективно подавлять ее, учитывая клинических особенностей каждого больного. РА продолжает оставаться причиной ранней инвалидизации (П.Я. Милешин, (1991), Е.А. Зоткин, Е.Г. Можаровская, (2003)), грозных осложнений (Д.А. Аничков, Н.А. Шостак, 2005) и смертельных исходов в более ранние сроки, чем в среднем в популяции (Т. Pincus et al., 2001, Т. Socca et al., 2008). Все это делает
исследования, направленные на совершенствование диагностики и лечения РА, по-прежнему актуальными.
Более полувека назад стало понятно, что РА не только разрушает суставы, но и вызывает многообразные внесуставные проявления. Одними из наиболее часто выявляемых в клинике системных проявлений РА являются ревматоидные узелки (РУ), которые входят в число дополнительных диагностических критериев РА, но не имеют четкой трактовки диагностической ценности. Причины и механизмы их образования и роль в патогенезе заболевания остаются не вполне ясными. До настоящего времени недостаточно изучены и особенности других внесуставных проявлений, а также иммунологические нарушения у больных РА с наличием РУ. Большинство литературных источников содержат сведения о популяциях лимфоцитов и субпопуляциях Т-лимфоцитов в синовии и в синовиальной жидкости больных РА. Значительно реже встречаются данные о фенотипе лимфоцитов периферической крови больных РА, и лишь небольшое количество работ отражает фенотип лимфоцитов периферической крови у больных РА с наличием РУ, при этом часть работ основана на малом или единичном количестве наблюдений.
Несмотря на то, что в настоящее время уделяется большое внимание изучению роли адгезивных рецепторов в патогенезе аутоиммунного и гранулематозного воспаления, процессы адгезии лимфоцитов периферической крови больных РА с наличием РУ к клеткам микроокружения также изучены недостаточно.
Исходя из вышеизложенного, сформулированы цель и задачи исследования.
Цель исследования:
Определение у больных РА с ревматоидными узелками особенностей параметров клинико-лабораторной активности заболевания, показателей рецепторного фенотипа и адгезивности лимфоцитов периферической крови.
Задачи исследования:
Провести исследование суставного статуса и клинико-лабораторной активности у больных РА с наличием ревматоидных узелков в сравнении с РА без ревматоидных узелков.
Провести исследование внесуставных проявлений у больных РА с наличием ревматоидных узелков в сравнении с РА без таковых.
3. Изучить экспрессию рецепторов CD-фенотипа лимфоцитов
периферической крови больных РА с наличием ревматоидных узелков с
определением маркеров активации, созревания и адгезии.
4. Сопоставить данные клинического и иммунологического обследования
больных РА с ревматоидными узелками и без таковых.
5. Изучить способность к адгезивному взаимодействию лимфоцитов
периферической крови больных РА с культурами эпителиальных клеток тимуса
и легких и фибробластами в эксперименте in vitro.
Основные положения, выносимые на защиту:
При РА имеются особенности внесуставных проявлений в зависимости от наличия или отсутствия ревматоидных узелков: при РА с наличием ревматоидных узелков они преимущественно связаны с лимфопролиферацией и аутоиммуноагрессией, а при РА без ревматоидных узелков -преимущественно с интоксикацией и неспецифическим воспалением.
Показатель множественности ревматоидных узелков обратно пропорционален степени снижения уровня СОЗ+-Т-лимфоцитов периферической крови больных РА.
У больных РА в периферической крови повышен уровень лимфоцитов, несущих рецептор CD 10+, свойственный «незрелым» лимфоцитам, при этом адгезивность лимфоцитов периферической крови больных РА к эпителиальным клеткам тимуса повышена.
Научная новизна работы заключается в том, что при анализе данных клинико-лабораторного обследования 120 больных РА, а также экспериментальных данных, нами установлено преобладание у больных РА с наличием ревматоидных узелков внесуставных проявлений, связанных с аутоиммуноагрессией и пролиферацией лимфоцитов в тканях (лимфаденопатия, кожный васкулит, узловатая эритема, иридоциклит), тогда как у больных РА без ревматоидных узелков выявлено преобладание внесуставных проявлений, связанных с неспецифическим воспалением и интоксикацией (лихорадка, анемия, потеря массы тела).
При анализе иммунограммы больных РА с наличием ревматоидных узелков выявлено достоверное снижение абсолютных значений главного Т-клеточного маркера CD3 как по сравнению с группой контроля, так и по сравнению с больными РА без ревматоидных узелков, при этом корреляционный анализ показал обратную зависимость уровня CD3 и количества ревматоидных узелков. Эти данные могут быть, в частности, объяснены повышенной миграцией Т-лимфоцитов из периферической крови в ткани у больных РА с наличием ревматоидных узелков и согласуются с вышеописанными особенностями внесуставных проявлений у больных РА.
У больных РА, независимо от наличия ревматоидных узелков, выявлено многократное повышение в периферической крови уровня лимфоцитов, экспрессирующих CD 10 - маркер незрелых Т- и В-лимфоцитов, что может свидетельствовать о нарушении созревания лимфоцитов при РА.
Впервые проведено изучение адгезивных свойств лимфоцитов периферической крови больных РА с ревматоидными узелками и без таковых при сокультивировании с эпителиальными клетками тимуса и легких и фибробластами в эксперименте in vitro. У больных РА, независимо от наличия ревматоидных узелков, обнаружена повышенная адгезивная активность лимфоцитов к эпителиальным клеткам тимуса и легких по сравнению с лимфоцитами здоровых лиц.
Практическая значимость работы:
Исследован рецепторный аппарат лимфоцитов периферической крови больных РА в подгруппах с наличием или отсутствием РУ и выявлен ряд отличий, имеющих диагностическую ценность.
В эксперименте in vitro изучена способность лимфоцитов больных РА с ревматоидными узелками и без таковых к адгезии с клетками эпителиальных линий: in vitro смоделированы процессы, подобные которым имеют место в условиях гранулематозного воспаления, в том числе в РУ.
Выявлены внутринозологические отличия в клиническом течении РА с ревматоидными узелками и без таковых, что дополняет знания, применяемые в диагностике, лечении и динамическом наблюдении за больным РА. Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику 31 отделения ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова, а также используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней стоматологического факультета ГОУВПОМГМСУ.
Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедры внутренних болезней стоматологического факультета ГОУ ВПО МГМСУ с кафедрой факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, кафедрой факультетской терапии и пропедевтики внутренних болезней ГКА им. Маймонида министерства образования и науки РФ и врачей терапевтических отделений ГКБ 67 Департамента здравоохранения г. Москвы.
Результаты работы доложены на ежегодной конференции «Проблемы современной ревматологии» в ЦКГ МВД в 2006 и 2007 годах, по материалам диссертации опубликовано 20 печатных работ, в т.ч. в одной статье в журнале, рекомендованном ВАК РФ.
Структура и объем диссертации. Диссертация содержит введение, обзор литературы, главу о материалах и методах исследования, собственные данные, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации и список литературы из 217 работ, в том числе 93 работ отечественных и 124 -
иностранных авторов. Объем работы 130 печатных страниц, включены 21 таблица, 14 рисунков, 2 клинических примера.
Эпидемиология РА с ревматоидными узелками
Распространенность РА в популяции составляет около 1% населения земного шара (E.D.Jr. Harris (1990), П.Я. Милешин (1991). По данным В.А. Насоновой (1989), РА распространен во всех климато-географических зонах у 0,6%-1,3% популяции, причем повсеместно чаще болеют женщины, чем мужчины (3-4:1). По данным С. Turesson et al. (2006) доля женщин составляет 70% всех больных РА, по данным П.Я. Милешина (1991), большинство больных РА женщин принадлежит к возрастным группам 41-50 и 51-60 лет. Goronzy J.J., Weyand С. (2005) отмечают высокую заболеваемость людей старшего возраста, у которых приспособительный иммунитет не в состоянии адекватно реагировать на антигенную стимуляцию.
Частота встречаемости РУ, являющихся «пробирным клеймом РА» (J.C.W. Edwards и G. Cambridge (1998)), у больных РА по разным данным v составляет от 3% до 50%. В литературных источниках редко имеются точные указания, относятся ли эти данные к больным с обострением или затиханием заболевания, к агрессивному или благоприятному течению заболевания. Е.Н. Дормидонтов и соавт. (1982) привели данные (в соответствии с тогдашней классификацией - авт.), что при мало-прогрессирующем, медленно-прогрессирующем РА и РА с висцеритами РУ соответственно выявляются в 1,6%, 14,2% и 20% случаев заболевания. З.С. Алекберова и соавт. (1985) наблюдали, что РУ реже встречаются у серонегативных больных, чем у серопозитивных. В. Цончев (1965) сообщил, что РУ встречаются у 7-25% от общего числа больных, М. Gofii et al. (1992) и W. Miehle (1994) приводят данные о выявлении РУ в 20-25 % случаев PA, a A. Saraux et al. (1997) выявили РУ у 16% больных PA. R. Wicaningrum et. al. (1998) назвали РУ наиболее характерным после артрита проявлением РА, которое встречается в 20—30% случаев заболевания. Е.Л. Насонов и P.M. Балабанова (2002) оценили встречаемость РУ у больных РА в пределах 20-50%, в то время как В.А. Насонова (2002) отмечает частоту развития РУ 10-20%, A. Young и G. Koduri (2007) наблюдали РУ у 30% больных РА.
Е.Н. Дормидонтов и соавт. (1983) сообщают о 20 % выявлении РУ у мужчин и 40% выявлении РУ у женщин больных PA. G.M. Hall (1991), изучая особенности течения РА у мужчин, выявил у них более высокую, чем у женщин, встречаемость РУ. Аналогичные данные получили J.M. Meyer et al. (1996). В.А. Насонова и соавторы (1988) выявили высокую корреляцию РУ с мужским полом, что, с точки зрения авторов, отражает большую склонность мужчин к системным васкулитам. СМ. Weyand и соавт. (1998, 1999) привели данные, что для мужчин, достоверно больше чем для женщин, характерно развитие РУ.
Появление РУ В.А. Насонова и М.Г. Астапенко (1989) охарактеризовали как незаметное для больных, а исчезновение РУ как быстрое и не имеющее остаточных признаков. P.M. Балабанова (1997) описывает появление РУ как внезапное, как правило, связанное с очередным обострением РА. Примерные сроки существования РУ по данным В.А. Насоновой и М.Г. Астапенко (1989) составляют 1-2 месяца. R. Wicaningrum et al. (1998) оценили продолжительность существования РУ сроком от 2 месяцев до 10 лет и более. На возможность исчезновения РУ в период снижения активности РА указывают Ю.В. Муравьев и В.В.Лебедева (1993).
Почему у одних больных развиваются РУ, а у других - нет? Однозначного ответа на этот вопрос до сих пор не найдено. V. Garcia-Patos (2007) считает, что классические РУ развиваются только у генетически предрасположенных пациентов с тяжелым серопозитивным артритом. В.М. Nyhall-Wahlin et al. (2006) сообщают, что основными факторами риска образования РУ у больных ранним РА являются курение и серопозитивность по РФ, а самая высокая вероятность развития РУ - у курящего серопозитивного пациента с ранним РА.
Внешнее строение РУ отличается большой вариабельностью. Согласно большинству литературных источников, РУ представляют собой немногочисленные округлые тестоватые, ограниченно подвижные безболезненные образования. По описанию В.А. Насоновой и Н.В. Бунчука (1997) «РУ представляют собой плотные округлые соединительнотканные образования величиной от чечевичного зерна до ореха. РУ при пальпации безболезненны и подвижны, но иногда спаяны с апоневрозом или подлежащей костью и в этом случае становятся неподвижными ...». В.А. Насонова (1989) сообщает, что «Чаще обнаруживаются 2-3 РУ, в редких случаях они могут быть множественными...». Точки зрения что РУ, как правило, насчитывается 2-3, придерживается и А.П. Мешков (1994). В ряде случаев эта закономерность нарушается, что будет показано дальше.
Ревматоидные узелки - необязательный, но диагностически значимый феномен при РА. В то же время, остается дискуссионным вопрос, могут ли РУ служить признаком высокой активности, тяжести течения и неблагоприятного прогноза РА. Большинство исследователей рассматривают появление РУ у больного РА как свидетельство тяжести заболевания, а динамику количества и размеров РУ учитывают в ходе лечения РА. В. Цончев (1965) счел раннее появление РУ отражением высокой активности процесса. P.M. Балабанова (1997), В.А. Насонова (1989), В.А. Насонова, Н.В. Бунчук (1997) расценивают раннее появление РУ от начала заболевания как неблагоприятный признак. А.А. Крель, и соавт. (1983), J.J. Wisniesky и A.D. Askary (1981), М.Н. McGrath и А. Fleisher (1989), E.DJr. Harris (1990) также сообщили о выявленной ими корреляции наличия РУ с тяжестью заболевания и плохим прогнозом. Точку зрения о более тяжелом течении РА с наличием РУ, особенно у женщин, высказал R. Westhovens (1995). В.А. Насонова (1998) отметила более быстрое развитие деструктивных изменений в суставах у больных с узелками, корреляцию наличия РУ с полиартикулярным поражением установили М.Н. McGrath, A. Fleisher (1989). Наибольший риск быстрой деструкции суставов при РА с наличием РУ по рентгенологическом данным подтвердили Meyer О. et al. (1997), A. Saraux et al. (1997). Но существует и обратная точка зрения: узелковые образования, особенно многочисленные и крупные — есть признак наиболее клинически благоприятного течения болезни с наименьшей деструкцией суставов (М.А. Goni et al. (1992), V. Garsia-Patos (2007)). Этот клинический вариант РА - ревматоидный нодулоз (РН) — характеризуется тем, что РУ являются первым и главным проявлением РА, в то время как суставной синдром «исполняет роль второго плана». В этой связи при РН особенно эффективно хирургическое лечение (М.Н. McGrath, A. Fleisher 1989). Авторы также считают, что при РА РУ могут утяжелять течение болезни в качестве показания для хирургического вмешательства при сдавлении ими тканей, изъязвлении или инфицировании. К сожалению, больше мы не нашли ни одной работы о том, меняет ли оперативное удаление РУ течение РА или РН и существует ли возможность добиться понижения активности РА путем удаления РУ.
В.А. Насонова, Я.А. Сигидин (1996) подчеркивают, что наличие РУ, равно как и других внесуставных проявлений, требует раннего назначения базисной терапии. Эта точка зрения возобладала над позицией Н.К. Ерова (1983), состоящей в том, что в случае наличия у пациента единственного внесуставного проявления, будь то - РУ или - другое (полиаденопатия анемии), тактика базисной терапии не должна быть иной, чем при «чисто» суставном варианте заболевания. Аргументом в пользу учета присутствия РУ при лечении РА стали сообщения об особенностях реализации эффекта базисной терапии у больных РА с РУ и без таковых, например: G.M. Hall et al. (1991) сообщили, что при приеме SAARD у больных с РУ эффект хороший, но нестойкий, в отличие от больных РА без РУ.
Местоположение ревматоидных узелков
Распространенность РА в популяции составляет около 1% населения земного шара (E.D.Jr. Harris (1990), П.Я. Милешин (1991). По данным В.А. Насоновой (1989), РА распространен во всех климато-географических зонах у 0,6%-1,3% популяции, причем повсеместно чаще болеют женщины, чем мужчины (3-4:1). По данным С. Turesson et al. (2006) доля женщин составляет 70% всех больных РА, по данным П.Я. Милешина (1991), большинство больных РА женщин принадлежит к возрастным группам 41-50 и 51-60 лет. Goronzy J.J., Weyand С. (2005) отмечают высокую заболеваемость людей старшего возраста, у которых приспособительный иммунитет не в состоянии адекватно реагировать на антигенную стимуляцию.
Частота встречаемости РУ, являющихся «пробирным клеймом РА» (J.C.W. Edwards и G. Cambridge (1998)), у больных РА по разным данным v составляет от 3% до 50%. В литературных источниках редко имеются точные указания, относятся ли эти данные к больным с обострением или затиханием заболевания, к агрессивному или благоприятному течению заболевания. Е.Н. Дормидонтов и соавт. (1982) привели данные (в соответствии с тогдашней классификацией - авт.), что при мало-прогрессирующем, медленно-прогрессирующем РА и РА с висцеритами РУ соответственно выявляются в 1,6%, 14,2% и 20% случаев заболевания. З.С. Алекберова и соавт. (1985) наблюдали, что РУ реже встречаются у серонегативных больных, чем у серопозитивных. В. Цончев (1965) сообщил, что РУ встречаются у 7-25% от общего числа больных, М. Gofii et al. (1992) и W. Miehle (1994) приводят данные о выявлении РУ в 20-25 % случаев PA, a A. Saraux et al. (1997) выявили РУ у 16% больных PA. R. Wicaningrum et. al. (1998) назвали РУ наиболее характерным после артрита проявлением РА, которое встречается в 20—30% случаев заболевания. Е.Л. Насонов и P.M. Балабанова (2002) оценили встречаемость РУ у больных РА в пределах 20-50%, в то время как В.А. Насонова (2002) отмечает частоту развития РУ 10-20%, A. Young и G. Koduri (2007) наблюдали РУ у 30% больных РА.
Е.Н. Дормидонтов и соавт. (1983) сообщают о 20 % выявлении РУ у мужчин и 40% выявлении РУ у женщин больных PA. G.M. Hall (1991), изучая особенности течения РА у мужчин, выявил у них более высокую, чем у женщин, встречаемость РУ. Аналогичные данные получили J.M. Meyer et al. (1996). В.А. Насонова и соавторы (1988) выявили высокую корреляцию РУ с мужским полом, что, с точки зрения авторов, отражает большую склонность мужчин к системным васкулитам. СМ. Weyand и соавт. (1998, 1999) привели данные, что для мужчин, достоверно больше чем для женщин, характерно развитие РУ.
Появление РУ В.А. Насонова и М.Г. Астапенко (1989) охарактеризовали как незаметное для больных, а исчезновение РУ как быстрое и не имеющее остаточных признаков. P.M. Балабанова (1997) описывает появление РУ как внезапное, как правило, связанное с очередным обострением РА. Примерные сроки существования РУ по данным В.А. Насоновой и М.Г. Астапенко (1989) составляют 1-2 месяца. R. Wicaningrum et al. (1998) оценили продолжительность существования РУ сроком от 2 месяцев до 10 лет и более. На возможность исчезновения РУ в период снижения активности РА указывают Ю.В. Муравьев и В.В.Лебедева (1993).
Почему у одних больных развиваются РУ, а у других - нет? Однозначного ответа на этот вопрос до сих пор не найдено. V. Garcia-Patos (2007) считает, что классические РУ развиваются только у генетически предрасположенных пациентов с тяжелым серопозитивным артритом. В.М. Nyhall-Wahlin et al. (2006) сообщают, что основными факторами риска образования РУ у больных ранним РА являются курение и серопозитивность по РФ, а самая высокая вероятность развития РУ - у курящего серопозитивного пациента с ранним РА. Внешнее строение РУ отличается большой вариабельностью. Согласно большинству литературных источников, РУ представляют собой немногочисленные округлые тестоватые, ограниченно подвижные безболезненные образования. По описанию В.А. Насоновой и Н.В. Бунчука (1997) «РУ представляют собой плотные округлые соединительнотканные образования величиной от чечевичного зерна до ореха. РУ при пальпации безболезненны и подвижны, но иногда спаяны с апоневрозом или подлежащей костью и в этом случае становятся неподвижными ...». В.А. Насонова (1989) сообщает, что «Чаще обнаруживаются 2-3 РУ, в редких случаях они могут быть множественными...». Точки зрения что РУ, как правило, насчитывается 2-3, придерживается и А.П. Мешков (1994). В ряде случаев эта закономерность нарушается, что будет показано дальше.
Ревматоидные узелки - необязательный, но диагностически значимый феномен при РА. В то же время, остается дискуссионным вопрос, могут ли РУ служить признаком высокой активности, тяжести течения и неблагоприятного прогноза РА. Большинство исследователей рассматривают появление РУ у больного РА как свидетельство тяжести заболевания, а динамику количества и размеров РУ учитывают в ходе лечения РА. В. Цончев (1965) счел раннее появление РУ отражением высокой активности процесса. P.M. Балабанова (1997), В.А. Насонова (1989), В.А. Насонова, Н.В. Бунчук (1997) расценивают раннее появление РУ от начала заболевания как неблагоприятный признак. А.А. Крель, и соавт. (1983), J.J. Wisniesky и A.D. Askary (1981), М.Н. McGrath и А. Fleisher (1989), E.DJr. Harris (1990) также сообщили о выявленной ими корреляции наличия РУ с тяжестью заболевания и плохим прогнозом. Точку зрения о более тяжелом течении РА с наличием РУ, особенно у женщин, высказал R. Westhovens (1995). В.А. Насонова (1998) отметила более быстрое развитие деструктивных изменений в суставах у больных с узелками, корреляцию наличия РУ с полиартикулярным поражением установили М.Н. McGrath, A. Fleisher (1989). Наибольший риск быстрой деструкции суставов при РА с наличием РУ по рентгенологическом данным подтвердили Meyer О. et al. (1997), A. Saraux et al. (1997). Но существует и обратная точка зрения: узелковые образования, особенно многочисленные и крупные — есть признак наиболее клинически благоприятного течения болезни с наименьшей деструкцией суставов (М.А. Goni et al. (1992), V. Garsia-Patos (2007)). Этот клинический вариант РА - ревматоидный нодулоз (РН) — характеризуется тем, что РУ являются первым и главным проявлением РА, в то время как суставной синдром «исполняет роль второго плана». В этой связи при РН особенно эффективно хирургическое лечение (М.Н. McGrath, A. Fleisher 1989). Авторы также считают, что при РА РУ могут утяжелять течение болезни в качестве показания для хирургического вмешательства при сдавлении ими тканей, изъязвлении или инфицировании. К сожалению, больше мы не нашли ни одной работы о том, меняет ли оперативное удаление РУ течение РА или РН и существует ли возможность добиться понижения активности РА путем удаления РУ.
В.А. Насонова, Я.А. Сигидин (1996) подчеркивают, что наличие РУ, равно как и других внесуставных проявлений, требует раннего назначения базисной терапии. Эта точка зрения возобладала над позицией Н.К. Ерова (1983), состоящей в том, что в случае наличия у пациента единственного внесуставного проявления, будь то - РУ или - другое (полиаденопатия анемии), тактика базисной терапии не должна быть иной, чем при «чисто» суставном варианте заболевания. Аргументом в пользу учета присутствия РУ при лечении РА стали сообщения об особенностях реализации эффекта базисной терапии у больных РА с РУ и без таковых, например: G.M. Hall et al. (1991) сообщили, что при приеме SAARD у больных с РУ эффект хороший, но нестойкий, в отличие от больных РА без РУ.
Клиническая характеристика больных РА
В работе использованы данные стационарного и амбулаторного обследования 120 больных РА (37 мужчин и 83 женщины), у всех больных был диагностирован достоверный РА по пересмотренным критериям АРА (1987). В течение трех лет мы обследовали 70 больных РА из этого числа с привлечением иммунологических методик. Отбор больных осуществлялся по следующим критериям: - наличие полиартикулярного поражения - наличие РУ у части больных - длительность заболевания не менее 9 месяцев - возраст не моложе 18 и не старше 75 лет - отсутствие онкологических заболеваний в течение более пяти лет - отсутствие острых воспалительных заболеваний бактериальной и вирусной этиологии на момент обследования и за месяц до него. - отсутствие тяжелой сопутствующей патологии со стороны сердечно сосудистой и нервной системы на момент обследования - отсутствие указаний на любые заболевания с гранулематозной природой воспаления кроме исследуемого
В качестве группы контроля в наше исследование была включена группа из 25 здоровых лиц, сопоставимых по полу, средний возраст которых составил 40 лет (39,96±4,89 г.).
В работе использованы классические приемы клинического обследования больных: подробное изучение жалоб, анамнеза, данных врачебного обследования по органам и лабораторных данных. Проводилось также обязательное рентгенологическое исследование грудной клетки, запись ЭКГ, УЗИ органов брюшной полости и почек.
Согласно проведенным обследованиям, деструктивные изменения в суставах, соответствующие II стадии артрита зарегистрированы примерно у половины больных обеих групп (в процентном соотношении), обращает на себя внимание значительное процентное преобладание I стадии у больных группы РА без РУ над группой РА с наличием РУ и, напротив, III стадии артрита у больных РА с наличием РУ над группой РА без РУ.
При работе с каждым пациентом особое внимание было уделено анализу анамнестических данных о динамике болезни на фоне лечения с учетом сроков и доз применявшихся препаратов (особенно метотрексата и глюкокортикостероидов (ГКС)). Все больные РА, включенные в исследование, периодически или постоянно получали НПВП. Комбинации применявшихся лекарственных средств приведены в табл. 4.
Под активностью РА современная ревматология понимает выраженность и распространенность воспалительных изменений суставов. Учет таких изменений проводился в соответствии с рекомендациями EULAR путем подсчета DAS28 (M.L.L. Prevoo et al., 1995). Воспалительная активность умеренной степени имелась у 47 (55,3%) больных РА с наличием РУ, высокой степени у 38 (44,7%) больных РА с наличием РУ, минимальная степень активности не зарегистрирована. В группе РА без РУ также отсутствовали больные с минимальной степенью активности. У 20 больных (57,15%) зарегистрирована высокая степень активности, у 15 больных (42,85%) умеренная степень активности РА.
Среди сопутствующих заболеваний наиболее распространенным была артериальная гипертония, выявленная в 44,7% случаев у больных РА с наличием РУ и в 45,7% случаев у больных РА без РУ. ИБС примерно вдвое чаще (в процентном соотношении) встречалась в группе РА с наличием РУ (18,8%), чем в группе РА без РУ (8,6%). Многочисленную группу составили заболевания слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки: язвенная болезнь выявлена в 22,3% случаев в группе РА с наличием РУ и в 28,5% случаев в группе РА без РУ. Хронический гастрит в этих группах имел место соответственно в 25,8% и в 28,5% случаев. Заболевания почек и мочевыводящих путей были представлены в основном хроническим пиелонефритом и мочекаменной болезнью. Частота выявления пиелонефрита составила в группе РА с наличием РУ 16,4%, а в группе РА без РУ 22,8%. Патология щитовидной железы отмечена в 12,9% в группе РА с наличием РУ и в 11,4% в группе РА без РУ. Все эти результаты не имеют принципиальных отличий от данных литературы о сопутствующей патологии РА.
Статистический анализ данных выполнялся с использованием пакета программ Statistica 6.1 (StatSoft, Inc., США) в соответствии с рекомендациями (О.Ю. Реброва, 2002).
Описательная статистика количественных признаков представлена средними и средне-квадратическими отклонениями (в формате M+s; в случае нормальных распределений) либо медианами и квартилями (в формате Me [Qb СЫ)- Описательная статистика качественных признаков представлена абсолютными и относительными частотами.
При анализе соответствия распределений количественных признаков нормальному закону применялся критерий Шапиро-Уилка.
Для сравнения несвязанных групп по количественным и порядковым признакам применялся непараметрический дисперсионный анализ по Краскел-Уоллису, множественные post hoc сравнения групп по Сигэл и Кастеллан, тест Манна-Уитни, для сравнения связанных групп - тест Вилкоксона. Сравнение несвязанных групп по качественным признакам проводилось с использованием теста Хи-квадрат и точного критерия Фишера. Проводился непараметрический корреляционный анализ по Спирмену. При проверке гипотез статистически значимыми результаты считались при достигнутом уровне значимости р 0,05.
Характеристика клинико-лабораторной активности РА у больных исследуемых групп
Дебют РА в обеих группах приходился в среднем на 46-ой год жизни (45,8 г.). В группе РА с наличием РУ появление РУ в среднем приходится на начало пятого года (4,14 г.) от начала заболевания.
В группе РА с наличием РУ воспалительная активность (в соответствии с DAS28) умеренной степени зарегистрирована у 55,3% больных, высокой степени - 44,7%, а в группе РА без РУ соответственно 42,85% и 57,15%. Активность РА минимальной степени не имела место у больных исследуемых групп больных РА.
В группе РА с наличием РУ по общепринятым клиническим критериям 1-ая степень активности была установлена у 5,8% больных, 2-я степень активности у 62,45% и 3- я степень у 31,75%. В группе РА без РУ показатели активности соответственно равнялись 8,5%, 65,8% и 25,7%.
НФС 1-ой степени в группе РА с наличием РУ зарегистрирована у 18%, 2-ая у 68% и 3-я у 14% , а в группе РА без РУ соответственно 1-ая степень — у 18% пациентов, 2-ая степень у 72,5% и 3-я степень у 9,5% больных. В табл. 6 представлены некоторые показатели клинической активности больных исследуемых групп.
Как видно из таблицы 6, обе группы были сопоставимы по показателям утренней скованности, количеству воспаленных суставов и уровню СОЭ. Отмечался более высокий, но не достигающий достоверности, уровень СРБ в группе без РУ и достоверно повышенный уровень ВАШ (ОСЗ) у больных РА без РУ. Последнее, возможно, обусловлено худшей переносимостью заболевания у больных РА без РУ вследствие более частого одновременного сочетания нескольких видов внесуставньгх проявлений (см. далее таблицу 13). Несмотря на достоверные различия между группами по показателю ВАШ, DAS не имел межгрупповых достоверных отличий, что позволяет считать группы РА с наличием РУ и без таковых сопоставимыми по активности ревматоидного процесса.
В нашем исследовании суставные изменения примерно у половины больных обеих групп Данные о численности и локализации выявленных РУ у женщин и мужчин группы РА с наличием РУ представлены в табл. 8 и 9. Количество РУ у больных РА с наличием РУ. Таблица 8.
Как видно из таблицы 8, малочисленные (2-3) РУ выявлены примерно в равных количествах у мужчин и женщин. Одиночные узелки почти вдвое чаще регистрировались у женщин, чем у мужчин, множественные узелки в нашем исследовании в процентном соотношении заметно преобладали у мужчин.
Как видно из таблицы 9, имеется тенденция к множественности РУ по мере прогрессирования артрита. В группе больных с I стадией РА отсутствовали больные с множественными РУ (4 и более), а в группе больных с IV стадией артрита отсутствовали больные с единичными РУ, тогда как 6 больных имели множественные РУ. Учитывая известное свойство метотрексата вызывать РУ, мы обращаем внимание, что только одна женщина из 6 пациентов с IV стадией РА и множественными РУ получала метотрексат на момент исследования, при этом у нее имелась как типичная локализация РУ, так и атипичная: на ладонной поверхности кистей рук в области сухожилий сгибателей пальцев. Таким образом, по нашим данным имеется тенденция к увеличению количества РУ при более тяжелой стадии РА.
Большинство выявленных нами у пациентов РУ имели местоположение в области верхних конечностей. Мы зарегистрировали всего 179 случаев РУ этой локализации. Эта цифра включает в себя в равной степени и мелкие одиночные РУ и тесно спаянные в крупные конгломераты РУ. Данные представлены в таблице 10.
К данным таблицы необходимо добавить, что РУ только в области локтевых суставов зарегистрированы у 15 из 80 больных. У 65 из 80 больных были выявлены РУ и другой локализации. У 5 больных регистрировались РУ только вне области локтевых суставов.
У наших больных отчетливо проявилась типичная локализация РУ в области локтевых суставов или в непосредственной близости от них на разгибательной поверхности предплечья. Суммарное количество узелков этой локализации составило 126. У 44 больных отмечалась симметричная локализация РУ в области обоих локтевых суставов. У 38 больных РУ в области локтевых суставов располагались асимметрично. Интересно, что 29 из 38 асимметричных РУ локализовались в области левого локтевого сустава, и только 9 - в области правого. Этот результат не вполне согласуется с традиционным объяснением «излюбленной локализации» РУ, рассматривающей локтевые суставы как «зоны наибольшего давления».
В области суставов запястья и кисти выявлено всего 46 случаев РУ. Наиболее часто они встречались в области проксимальных межфаланговых суставов II и III пальцев кисти. В области МФС кисти РУ имели преимущественно симметричное расположение. Что касается другой локализации (область предплечья, запястья, ПФС кисти) то количество РУ было невелико и не имело закономерности распределения. Всего у 85 больных было выявлено 179 ревматоидных узелков.
У двух больных (1 женщина и 1 мужчина) были выявлены множественные мелкие РУ пальмарной локализации, располагавшиеся по ходу сухожилий-сгибателей пальцев. Мы отнесли эти случаи к РУ с необычной локализацией, предполагая возможную индукцию РУ приемом метотрексата, что могло повлиять на их характер и локализацию. У обоих больных ранее (до назначения метотрексата) уже имели место типичные РУ в области локтевых суставов.
