Введение к работе
Актуальность проблемы.
В основе патогенеза ревматоидного артрита (РА) лежит тяжелое нарушение регуляции иммунного ответа, связанное с В-клеточной и поликлоналыюй Т-клеточной активацией "суперантитеном", нарушением идиотипического равновесия, молекулярной мимикрией. Это, как полагают, обусловлено дефектами генов, кодирующих структуру иммуноглобулинов, Т-клеточных рецепторов и синтезом цитокинов, а также механизмом программированной гибели клеток [Бененсон Е. В., Цай Е. Г., Лобанченко О. В.,1989; Лецверидзе Х.Б., Цагарели З.Г., Гогиашвили Л.Е., 1998].
Циркулирующие антитела являются ведущими серологическими маркерами аутоиммунных болезней- В целом, при системных ревматических заболеваниях аутоиммунные и иммунокомплексные патологические процессы находятся в тесной взаимосвязи, Эти процессы детерминированы генетической предрасположенностью к нарушениям иммунорегуляпии, способствующие ослаблению выведения иммунных комплексов, а также сходным механизмам развития воспаления и тканевой деструкции [Мочалова О. В., Поярков А. Ю., Попов А. В.,1995; Местецкий Ж., Миллер Е.Ж., 1975; Кальнов С. Л., Кривонос А.В., Киселева Н. М. и др., 1990].
По современным представлениям развитие ревматоидного синовита и вас-кулита связано с нарушением процессов распознавания антигенов собственных тканей и формированием иммунопатологических реакций. Выраженность этих реакций во многом определяется эффективностью межклеточных взаимодействий, опосредуемых молекулой главного комплекса гистосовместимостя (HLA) и рецептором Т-клеток, которые распознают комплекс HLA — презенгируемый антиген [А.Д. Адо, 1993; Ананьева Л.П., Алекберова З.С., Стенина В.Н.,1989].
Возможно, многообразие иммунорегуляторных функций системы HLA обусловливает при РА нарушение регуляции иммунного ответа на генетическом уровне. Потеря организма способности распознаватт. чужеродный антиген и удалять его из организма приводит, как полагают, к перскстепции антигене-
мий и развитию аутоиммунных реакций ври ревматоидном процессе. Между тем не исключается перекрестная реакция, при которой антитепа на бактериальные антигены могут взаимодействовать с антигенами HLA-B27. Доказано существование перекрестной реактивности между вирусными детерминантами и антигенами синовиоцитов [Болотин Е.В., Крель А.А., Белокриницкий Д.В.Д981; Кальнов С. Л., Кривонос А. В., Киселева Н. М. и др.,1990; Janossy G., Dure Q., Poulter I.W. et al.,1981].
Известно, что антигены HLA класса I и П участвуют в рецепции гормональных сигналов, что может влиять на общие и местные метаболические процессы в организме при РА. Имеются сообщения о высокой чувствительности к стероидам у здоровых носителей HLA-DR7 [Давыдов И.В., Андрученко А.Б.,1990]. Лечение глюкокортикоидами при висцеральных ревматоидных поражениях являегся наиболее эффективным, но осложняется кортихостероидкой зависимостью [Р.А. Давлетшин, 1985].
В связи с этим для клинической ревматологии наибольший интерес представляет изучение роли адлельных вариантов гена DRB1 и HLА-детерминант I класса в формировании глюкокортикоидной зависимости при высокой активности заболевания и стадии костно-хрящевой деструкции среди больных РА.
Цель. Представить клинические варианты РА и развитие глюкокортикоидной зависимости с позиции особенностей распределения аллелей гена DRB1, HLA антигенов I класса и нарушений иммунного статуса.
Задачи:
-
Исследовать распределение HLA антигенов I класса у больных с разными формами РА, а также у лиц с глюкокортикоидной зависимостью.
-
Изучить полиморфизм аллельных вариантов гена DRB1 комплекса HLA с определением фактора риска развития ревматоидного процесса и глюкокортикоидной зависимости.
-
Провести комплексную оценку иммунной системы в зависимости от клинических вариантов РА и определить эффективность лечения нестероидными противовоспашгтельными препаратами.
4. Определить характер иммунологических нарушений в зависимости от распределения HLА-антигенов I класса и аллельных вариантов гена DRB1 при РА.
Научная новизна. Впервые проведено комплексное изучение иммунопа-тогенеза клинических вариантов РА с позиции распределения антигенов I класса и аллельных вариантов гена DRB1 комплекса HLA. Впервые установлены иммуногенетические факторы риска формирования глюкокортикоидной зависимости при РА. Высокая рецепция к экзогенным кортикостероидам выявлена преимущественно среди больных с фенотипом HLA-B7, HLA-B27 и генотипом HLA-DRB1*04, HLA-DRB1*17. Это сопровождалось значительным дефицитом натуральных киллеров, повышенной активностью пула В-лимфоцитов и высоким уровнем цирку-лирутощих иммунных комплексов. Установлена резистентность к приему глюкокортикоидов среди больных с HLA-B13, HLA-BI4, HLA-B16,HLA-B17,HLA-B21 hHLA-DRB1*13.
Практическая значимость. Предложенный иммуногенетический комплекс исследований используется для ранней диагностики РА и установления фактора риска его развития при разработке индивидуальньгх принципов профилактики прогрессирования заболевания в случае, выявления лиц с HLA-A10, HLA-Bw<5, HLA-B7, HLA-B8, HLA-B27, HLA-DRB1»17 hHLA-DRB1*04.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на VI Международном конгрессе клинических иммунологов «Реабилитация в медицине и тшунореабилитация», Израиль, май 2000г, Европейской конференции генетиков человека, Амстердам, 2000 г.; на XIV Российской научной конференции «Факторы клеточного и гуморального иммушггета при различных физиологических и патологических состояниях», Челябинск, 2000г.; Ш съезде ревматологов России, Рязань, 2001г. Межвузовской научно-методической конференции «Роль внешнесредовых и генетических факторов в формировании здоровья», г.Уфа, 2000 г.; в материалах республиканской конференции, посвященной 65-летию кафедры общей хирургии Башкирского медуниверситета, г. Уфа, 2000г.
По теме диссертации опубликовано 9 научных работ.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 146 листах маши-нописвэго текста, иллюстрирована 37 таблицами и 12 ригувками, состоит из введения, б глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 133 наименований (75 отечественных и 58 иностранных источников).
![Портальная гипертензионная гастропатия как проявление портальной гипертензии при циррозе печени (клинико-лабораторные и инструментальные корреляции, особенности терапии) [Электронный ресурс]](/i/i/4277/206446.png "Портальная гипертензионная гастропатия как проявление портальной гипертензии при циррозе печени (клинико-лабораторные и инструментальные корреляции, особенности терапии) [Электронный ресурс] Мардарьева Светлана Владимировна")
