Введение к работе
Актуальность гемы Артериальная гипертония (АГ) продолжает осіаваться одной из ведущих пробіем современной медицины в силу ее распространенности и определяющего вклада в сердечно - сосудистую заболеваемость и емеріность (Wachtell К 2005, Zeller М 2005, Kearney Р 2005) Ввиду доказанной сильной ассоциации с развитием сердечно - сосудистых событии присіальное внимание привлеадеї проблема АГ в сочетании с нарушениями углеводного обмена и избыточной массой тела Несмотря на несомненную пользу снижения повышенного гртериальноїо давления, осіаеіся ряд вопросов, требующих обсуждения в том числе о значении жестких конечных точек у пациенюв с низким/средним сердечно - сосудистым риском В этих группах пациенюв представляется целесообразным использование валидированных конечных точек для оценки эффективности антиги і іер гензивных препаратов
Предполагается, что инсулинорсзистентность яачяется объединяющим патофизиологическим фактором большинства случаев А1 и нарушений углеводною обмена Продемонстрировано значение инсулииорезисіентности как суррої а гной конечной ючки(Епк1Т 2007) Инсулинореедаеншость может развиваться вследствие длиіельной ЛГ, ведущей к снижению периферического кровотока и разрежению капилляров (Fordcr J 2005) И напротив, инсулинорезисіешиость, приводя к капиллярной дисфункции и повышению общею периферического сопротивления способствует развитию М (Mitchell G 2005, Yki-Jarvmen II 2006, bnk II 2007) Таким образом, микроцирку.лшрный отдел сосудистого русла может являться потенциальной терапевтической мишенью (Маколкшг ВИ 2006, Ггапс F 2006,) Акшвно из)чается вопрос о вкладе полиморфизма генов рецепторов, активируемых пролифераюром пероксисом (PPAR) и генов субстраюв инсулиновых рецепторов 1 и 2 типа (IRS-1. IRS-2) в развитие инсулииорезисіентности и нарушений углеводною обмена (Ilegelc R 2006, Воьье Y 2006) Однако роль полиморфизма C/G PPARa Рго12А1а PPARy, А1а512Рго IRS 1 типа и Glyl057Asp IRS 2 типа в развитии нарушений углеводного обмена и инсулинорезисісніности у пациентов АГ <» избыточной массой тета чеіко не определена
В современном прсдсіавлении о патоіенезе А1 отмечасіся рост интереса к изучению тластических свойств артерий Многочисленными просиекіивиьіми исследованиями в различных популяциях, в том числе и у людей с нормальным артериальным давлением доказано значение жесткости стенки аорты как независимого фактора риска сердечно - сосудистых осложнении (Van Bortel L 2002, Ababsade P 2002, Dernelhs J, Panaretou M 2005) У больных АГ с клинически манифестированным сахарным диабетом 2 типа отмечаеіся раннее увеличение жесткости стенки аоріьі и быстрое ее нрогрессироваиие (Kullo Ї 2006. Tomiyama Н . Hashimoto Н 2006) Однако влияние других вариантов нарушений углеводною обмена (нарушенной толерантности к глюкозе гипергликемии натощак) на эластические свойства аоріьі и артерий остается изученным недостаточно
В последние годы стали очевидными проблемы резистентной к
антигиперіензивной терапии гипертрофии левого желудочка (Моисеев ВС,
Кобалава ЖД 2001) Многочисленные попьики применения
антиі инертензивных среде і в у пациентов с АГ для реіресса гипертрофии левого желудочка оказались успешными лишь у определенной час і и пациентов Поэтому остается актуальным изучение проблемы пропорциональности повышения массы миокарда левого желудочка и ее АД - независимых детерминант, воздействие на коюрые может поіенциально способствовать более существенному регрессу і инертрофии миокарда
Несмотря на то, что сеюдня многое иївєстно о механизмах развития АІ и ее осложнений, нет точных прогносшческих критериев, позволяющих определить путь развития болезни Остается актуальной проблема иденшфикации гснеіических маркеров для выявления пациентов с повышенным риском развития нарушений углеводного обмена и сердечно - сосудиешх осложнений Большие надежды связаны с изучением фдрмакогенет ических подходов для осуществления более агрессивных мер лечения и профилактики осложнений ЛГ, прогнозирования эффективности различных классов антигапертензивпых и антидиабе і ических препаратов (Ellmerer М 2006 Ross R 2007)
Резулыагы контролируемых клинических исследований показали оправданность сіратегии максимального снижения риска сердечно-сосудиеюй заболеваемости и смернюсти, основанной на индивидуальном выборе препаратов в сооївеїсгвии с индивидуальным спектром факюров риска (Кобалава ЖД 2006, Barbato і 2005) Несмоіря на большой выбор антиі инертензивных препаратов по крайней мерс, у двух тре і ьих пациентов с А1 не достигаются целевые уровни аріериальною давления (Wolf-Maier К 2006) В группах высокого/очень высокого риска остается актуальной потребность в выборе эффективною и докашшого комбинированного медикаментозної о режима Учитывая ключевую роль ренин - ашиотензин -альдостероновой системы в развитии АІ и ирогрессировании сердечно -сосудистых осложнений можно предположить, что блокада этой системы на разных уровнях будет обладать дополнительным органоиротективным эффектом у этих больных (Chrysant S 2004, Waeber В, 2006) Имеюіся данные об орі анопротективных эффектах, предупреждении развития сахарного диабета 2 типа ишибиторов ангиотензинпрсвращающего фермента, антагонистов рецепюров ангиотен5ина И В 2007 і IDA был зарегистрирован первый пероральныи ингибитор ренина - алискирен С;артовала программа долговременной оценки эффективности этою препарата в о і ношении улучшения исходов у пациентв с различными вариантами нарушений уїлеводного и липидною обмена поражения органов-мишеней и ассоциированных клинических состояний (Villarml А , Chrybant S 2007)
Таким обраюм. сохраняется актуальность изучения клинико
іенетических детерминант нарушений уїлеводного обмена,
инсулинорсзистеитности у больных АГ Изучение вклада нарушений углеводного обмена в ремоделирование разных огделов сердечно - сосудистой еисіемьі можеі потенциально оптимизировав пути фармакологической коррекции Актуально изучение фармакогенетических аспектов эффектов іерапии, потенциально воздейсівующеи на инсулинорсзистентносіь и нарушения углеводно! о обмена
Цель исследования.
У больных АГ с избы і очной массой гела изучить клинико - генешческие ассоциации нарушений углеводно! о обмена и инсулинорезистентности их вклад в ремоделирование сердечно - сосудистого русла и возможносіи оптимизации медикаментозной коррекции, выявить іенетические предикторы сердечно -сосудистых осложнений у больных с сахарным диабетом 2 типа
Задачи исследования:
-
У больных АГ с избыточной массой тела изучить варианты и клшшко-генетические детерминанты нарушений углеводного обмена и их взаимосвязь с инсулинорсзисгентностью
-
Изучить особенности и детерминанты ремоделирования микроциркуляторного русла и эластических свойств артерий у больных А1 с различными вариантами нарушений углеводного обмена
-
Оценить вклад различных нарушений уыеводного обмена в наличие диспропорционально высокой массы миокарда левого желудочка у больных А1
-
Изучить возможности коррекции специфических изменений микроциркуляторного русла у больных АІ с нарушениями регуляции уі лсводного обмена и сахарным диабетом 2 шпа с использованием моноіерапии антагонистом АТгрецеторов ангиогензина И эпросар і аном, бигуанидом меіформином, селективным беіа~1-адреноблокатором бисопрололом. агонистом центральных 1р имидазолиновых рецепторов моксонидшгоч
-
Установить клинико - іенетические предикторы фармакодинамических эффектов моксонидшга и метформина у больных АІ с избыточной массой іела, нарушениями уыеводного обмена и инсулиноре шетеитностью
-
В исследовании случай - контроль изучить генетические детерминанты развиїия смертельных и несмертельных сердечно - сосудиыых осложнении у больных АГ и сахарным диабетом 2 типа
-
Изучиїь эффективность и безопасность первою перорального ингибиюра ренина - алискирена в монотерапии и комбинации с іидрохлоротиазидом в зависимости or рениновою профиля у ботьных А1 с избыточной массой іела с использованием суточного монигорирования артериального давления
Научная новизна
У больных АГ с избыточной массой тела без клинико - лабораторных проявлений сахарною диабета 2 типа при проведении оральною глюкозоюлерантного іеста частота нарушении углеводного обмена составляеі 69% в 28 6% выявляется нарушение гликемии натощак, в 23,5% - нарушение толераніности к ілюкозе, в 16,9% - сахарный диабет Ипсулинорезистен і ность выявляется у 93% больных с нарушениям уїлеводного обмена и у 54% без нарушений углеводно! о обмена
Изучены генетические детерминанты инсулинорезисгености С инсулшюрезисіентностью ассоциирован аллель С и генотип СС полиморфизма Рго12А1а гена PPARy, с развитием нарушений углеводного обмена - аллель С и генотип СС полиморфизма C/G гена PPARa Продемонстрировано, что
фармакодинамические эффекты моксонидина и метформина ассоциированы is, G аллелем полиморфного маркера Рго12А1а гена PPAR-y и С аллелем полиморфного маркера C/G гена PPARa
Показано, что специфическими характеристиками ремоделирования микроциркуляторного pycjia при нарушениях углеводного обмена являются і иперемический гемодинамический тип микроциркуляции У больных с сахарным диабетом 2 гипа микроциркуляторные изменения имеют более сложный хараклер вследствие усугубления нарушений механизмов ауюрегуляции Установлено, что монотерания зпросартаном, метформином приводит к уменьшению выраженности специфических нарушений микроциркуяяции у больны?» с нарушениями регуляции углеводного обмена Монотерания бисопрололом и моксонидином позволяет корригировать специфические микроциркуляторные нарушения у больных с клинически манифестированным сахарным диабетом 2 типа
Впервые показано что сердечно - лодыжечный сосудистый индекс, алюритм-расчета которого учишвае! скорость распространения пульсовой волны в аорте и минимизирует влияние уровня систолического артернальноїо давления, позволяет вьіявляіь различия злаоических сноиств аоргы у больных ЛГ с разными вариантами нарушений углеводною обмена без клинически манифес і ировашюго сахарного диабета
Описан синдром диспропорционально высокой массы миокарда леиого желудочка, выявляющийся в 83% у больных АГ с нарушениями уїлеводиого обмена Установлена ассоциация между степенью диспропорциональности массы миокарда левого желудочка с увеличением количества факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний
Впервые продемонстрировано, что ингибитор ренина - алискирен эффективен и безопасен для лечения АГ в монотерапии и в комбинации с гидрохлоротиаіидом Антигиперіензивная эффективное і ь препарата не завнсиі от исходного ренинового профиля пациентов, сохраняется удовлетвори і слышй контроль АД через 14 дней после ошены препарата по датыым клинического измерения и суточного мопиторирования артериального давления
В исследовании случай - контроль ус тновлена ассоциация полиморфизма генов АІІФ. сосудистого рецешора А1, к ангиотеншну И ангиогензиної сна. зндоіслиальной NO синтазы, каталазы, глутач ионпероксидазы с риском развития смертельного и несчертетьною инфаркта миокарда, инсульта, хронической почечной недосіаточности синдрома диабеїической ыопы
Практическое значение.
Для более і очной характеристики морфофункционального состояния миокарда у больных АГ с нарушениями углеводного обмена целесообразно определение коэффициента диспропорциональности массы миокарда левою желудочка
С целью оценки эластических свойсів аорты больным АГ с нарушениями углеводного обмена без клинических проявлений сахарного диабета рекомендуется исследование сердечно-лодыжечного сосудистого индекса
Выявление г иперемического гемодинамического гипа микроциркуляции у больных АГ ассоциировано с нарушениями уі леводної о обмена Назначение
эпросартана, мстформина, моксонидина, бисопролола кошширует эти нарушения микроциркуляторного русла
Определение генетических маркеров PPARa, PPAR> позволяет прогнозировать фармакодинамические эффекты мстформина и моксонидина в отношении yi леводного обмена у больных АГ с избыточной массой тепа
Определение полиморфных маркеров I/D гена А1ІФ ТІ? 1-М гена ані иотензиногена, А1166С гена ангиоіензина II I типа, минисьеллита eNOS4a/4b гена NO-синтазы С1167Т гена Kaiajia3bi, PI 97 L гена ілуїагионпероксидазьі позволяет вьіявляїь пациенюв с повышенным риском развития смеріельного инфаркта миокарда, инсулыа, терминальной стадией хронической почечной недостаточное!и, синдромом диабетической стопы у больных А1 с сахарным диабетом 2 тина
Внедрение в практику.
Результаты работы внедрены в кардиологических и терапевтических отделениях юродской клинической больницы №64 г Москвы Материалы диссертационной работы используюіся в учебном процессе на кафедре пропедевтики внутренних болезней кафедре факультетской терапии медицинскою факультета, кафедре кардиологии и клинической фармакологии факультеїа повышения квалификации медицинских рабоїников Российскою университета дружбы народов
Положения, выносимые на защиту.
1 Частота нарушений углеводного обмена по данным орального
ыюкозотолсраншого теста у больных АГ с избыточной массой тела составляет
69% у части больных нарушения углеводного обмена не сопровождаются
инсулинорезистентнечлью С инсулинорезистентноегью и нарушениями
углеводного обмена ассоциированы полиморфные маркеры Pro 12 Ala гена PPARy,
C/G і єна PPARa
2 Специфическими харакіеристиками микроциркудяторною русла при
нарушениях уїлеводного обмена являеіся гиперемический гемодинамический
тип микроциркуляции, коюрый может быгь корригирован монотерапиеи
)просартаном или метформином у больных АГ с нарушениями углеводного
обмена разноуровневой блокадой симпатической нервной системы
моксонидином или бисопрололом у больных АГ с сахарным диабетом 2 тина
3 Сердечно - лодыжечный сосудистый индекс позволяет ВЫЯВИ 1Ь
снижение эдасіических свойсів артерий у больных АГ без клинически
манифестированного сахарного диабеїа
-
У больных АГ с избыточной массой іела в 83% всіречаетея синдром непропорционально высокой массы миокарда левого желудочка Степень диспропорциональности массы миокарда левою желудочка ассоциируется с увеличением количества факторов риска сердечно - сосудистых заболеваний
-
У больных АГ I степени, избы і очной массой іела и нарушениями углеводного обмена фармакодинамические эффепы моксонидина и метформина ассоциируются с C/G полиморфизмом PPARa, PPARy
-
Полиморфные маркеры генов АПФ. сосудистого рецешора АГ, к ангиогензину II, ані иогензиногена, эндотелиальной NO синтагм, каталазы, глутатионпероксидазы ассоциированы с риском развиїия смертельною и
несмертельної о инфаркіа миокарда, инсулыа, хронической почечной недоел а ючностью. синдромом диабетической стопы
7 Ингибитор ренина - алискирен эффективен и безопасен для лечения
больных АГ в моноіерапии и в комбинации с гидрохлорошазидом
Ліггигипертензивная эффективное і ь препарата не оказывает влияния на
углеводный и электролитный обмены не зависит от исходною ренинового
профиля пациентов и сохраняется в течение 14 дней после отмены препарата
Апробация работы.
Проведена на совместном расширенном заседании сотрудников кафедры нропедевшки внутренних болезней и кафедры факультетской терапии Российскою университета дружбы народов с участием врачей ГКБ № 64 і Москвы 7 март 2007 года Основные положения диссертации доложены на VI Международной научно - праю и ческой конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (і Москва 2005), Второй Всероссийской научно - практической конференции «Артериальная і ипертония в практике врача терапевта, невролога, зндокринолої а и кардиолоіа» (г Москва 2006), ХШ и XIV Российском национальном конгрессе 'Человек и лекарство" (і Москва 2006. 2007), Второй Всероссийской научной конференции с международным участием «Микроциркуляция в клинической практике» (г Москва 2006), заключительном совещании руководиіелеи ценіров исследования «POWER» (г Москва 2007)
Публикации по теме диссертации.
По теме диссертации опубликовано 52 печатные работы
Объем и структура диссертации.
