Введение к работе
Актуальность проблемы. Неизбежными признаками научно-технического прогресса являются интенсификация труда, применение наукоемких технологий, усложнение межличностных отношений в производственной и бытовой сфере, а также необходимость освоения неблагоприятных в климатическом отношении районов. Эти факторы су-' шественно повышают нагрузку на высшую нервную деятельность человека, не всегда адекватно его возможностям, что приводит к зна- ' чительнйму росту невротических расстройств, а также психогенных соматических заболеваний или соматизированных неврозов (Teiroshok. 1983; Топодянский В. Д., Струковская М.Е, 1986).
Профилактика и лечение этих заболеваний, кроме социальных и психотерапевтических мероприятий, требуют применения фармакологических корректоров психоэмоционального статуса. Используемые сегодня синтетические препараты, - анксиолитики, стимуляторы, ноотропы, антидепрессангы - обладают рядом побочных эффектов, ограничивающих возможность их применения, особенно в условиях, непрекращающейся трудовой деятельности. Растительные препараты могут сыграть существенную роль в решении этой проблемы. Ш сравнению с синтетическими они обладают более мягким действием, что позволяет увеличивать продолжительность лечения, низкой токсичностью или отсутствием таковой, широким спектром психотропной активности,, поздним развитием толерантности (Пашинския а Г.-, 1989).
Современной медициной используется значительное количество' препаратов растительного происхождения в качестве успокаивающих и психостимулирующих средств, таких как женьшень, аралия, элеутерококк, валериана, .пустырник, пион уклоняющийся. Эти препараты активно и с успехом используются для лечения астенических и невротических состояний' и пользуются популярностью среди пациентов. Несмотря на значительный список растительных препаратов, используемых в современной медицине, и большое число работ, посвященных данной теме, в этой области существует ряд проблем, требующих своего экспериментального и клинического реиения.
Во-первых, сокращение природных ресурсов многих лекарственных растений ставит вопрос о их введении в культуру лиСо ьаменн другим растением, что неизбежно предусматривает пьсі-'-дешіе фар-
макологических исследований.
Во-вторых, спектр фармакологической активности многих растительных препаратов гораздо шире, чем это принято считать на основании существующих данных и не всегда тот или иной препарат используется в наиболее выгодном своем качестве. Например, экстракт шлемника байкальского, традиционно применяющийся как мягкое' успокаивающее и гипотензивное средство, одновременно является мойным гемостимулятором (Гольдберг Е. Д. и соавт., 1989; ДыгайА. М. и соавт. ,1990).
В-третьих, механизм терапевтического действия многих лекарственных растения известен лишь приблизительно, изучение их. активности было выполнено давно с использованием примитивных методов и нуждается в исследовании на современном методическом уровне с соответствующей интерпретацией.
В-четвертых, несмотря на обилие данных, имеющихся в литературе по отдельным фитопрепаратам, широко применяемым для лечения неврозов, неврозоподобных и астенических состояний и состояний дезадаптации, в совокупности их фактологии и трактовке данных экспериментальных исследований содержится ряд пробелов и явных противоречий. Например, настойка аралии маньчжурской обладает гипотензивным и кардиотоническим действием (Соколов С. Я. , 1962; Кирилина В. И. ,1966). Ряд растительных препаратов, таких как элеутерококк, заманиха, аралия, левзея, родиола розовая, лимонник китайский, обладает гипогликемическим действием и препятствует . падению уровня глюкозы в крови стрессированных животных, проявляет анаболическое действие, усиливает процессы консолидации памяти и угнетает синтез белка in vitro, увеличивает выживаемость животных в гипоксических условиях и потребление кислорода тканями и т. д. (Растительные ресурсы СССР, 1985, 1988, 1990, 1993).,
В то же время, сфера терапевтической эффективности адапто-генов и других препаратов природного происхождения простирается от психозов (Туркевич 0.М., Данилюк С.И. ,1966) до астенических состояний различного генеза, инфарктов миокарда (Afanasyeva et al..1У66; Трифонов Е. А. ,1971; Яременко К. В.. 1990;.). включает онкологические заболевания (Туркевич 0.м. , Матвейчук ЯД. ,1966; Яремс-нко К. В. ,1990), иммунодефицитные состояния (Shadnn et al. , 1966) и сахарный диабет (Растительные ресурсы СССР, 1983-1993). При том разнообразии видов активности, попытка сопоставить эффекты различных адаптогенов в рамках одной методики выявляет.
практически идентичные свойства у различных препаратов с сильно отличающимся химическим составом (Брехман И. И. ,1960; Колмакова Е Ф. ,1966; Анисимов М.1ІИ соавт. ,1972;). В то же время концепция состояния неспецифической повышенной сопротивляемости (СНПС), выдвинутая Н. R Лазаревым и поддерживаемая рядом ученых (Брехман И. И., 1963, 1967, Яременко К. Е.1990), положенная в основу интерпретации механизма действия адаптогенов, не дает достаточно полного и, главное, последовательного объяснения как самой сути явления СНПС, так и механизма его влияния на обширнейший круг-физиологических функций в самых разнообразных ситуациях. В частности, не понятен механизм регулирующего действия этих препаратов в ситуациях с разнонаправленным физиологическим значением, низкая выраженность эффектов на уровне интактного организма, отсутствие отрицательного последействия или даже сохранение высокого эффекта длительное время после отмены препарата (Яременко К В., 1990; Иванов Е Н., Сошнянина М. П., 1991), часто встречающаяся крайне неопределенная дозовая зависимость (Растительные ресурсы СССР.1985,1990,1991). Таким образом, четкой патогенетически обоснованной концепции психотропного действия данной группы препаратов природного происхождения не существует. Вышеизложенное определяет цель и задачи исследования.
' Дель исследования: Вскрыть механизмы нарушения поведения
при стрессе и невротических воздействиях. Дать патогенетическое
обоснование психофармакологических эффектов препаратов природно
го происхождения. Осуществить поиск и вскрыть механизмы фармако
логической активности новых оригинальных препаратов.
Задачи исследования:
1. Разработать адекватные методы и модели для изучения пато
логии психоэмоциональной деятельности и фармакологической актив
ности лекарственных препаратов природного происхождения в экспе
рименте. . _
2. Исследовать- роль индивидуальных особенностей поведения в
устойчивости животных к невротизируюілим я стрессорішм Без
действиям. ,
-
Изучить закономерности формирования изменений психоэмоциональной и соматической сферы при CTfecce.
-
Провести скриниигевие исследования te^.-ств пгл^дкего происхождения в условиях базовых моделей, исиїсліьу-л'іі;: при виявлений психотропной активности, для отбора r-.-./.t^s-r а.-'ливнж ве*-
ществ и установления общих закономерностей и принципов их действия.
-
Исследовать влияние наиболее активных веществ (скутекса, экстракта бадана и пантограна) на ряд физиологических параметров у здоровых животных и в условиях простейших моделей патологических состояний; вскрыть механизмы их влияния на структуру внутренних взаимоотношений отдельных функций и систем у животных с разными типами поведения.
-
Изучить -действие скутекса, пантограна и экстракта бадана на проявление токсичности различных веществ. '
-
Выявить активность скутекса, пантограна и экстракта бадана на обучаемость, памятей ряд поведенческих показателей экспериментальных . животных в условиях нарушения ВДЦ в результате пов- реждагаш воздействий (гипоксическая травма, интоксикация алкоголем и скополаміном). .
-
Исследовать механизмы влияния скутекса, пантограна и экстракта бадана на поведение и показатели обучаемости и памяти животных на различных моделях невротических состояний.
-
Вскрыть взаимосвязь наблюдаемых при действии скутекса, пантограна и экстракта бадана изменений поведения и когнитивных функций в условиях моделей невротизации с электрофизиологическими процессами головного мозга. '
Научная значимость и новизна.результатові На основе много-факторного анализа значительного числа показателей создана новая адекватная модель патологии высшей нервной деятельности, разработаны оригинальные подходы к исследованию фармакологической активности психотропных препаратов.
Продемонстрирована роль индивидуальных особенностей поведения, в частности способности к интеграции поведения для формирования стрессорных реакций.
Предложена новая оригинальная модель постгипоксической эн- цефалолатии головного мозга для ' исследования отдаленных последствий гипоксической травмы. . Установлено, что в отдаленные сроки после гипоксического воздействия у . животных развиваются нарушения мнестической деятельности.
Показано значение изменений спектра электрофизиологической
активности мозга в процессах нарушения когнитивной деятельности
(конфликтная ситуация, обучающие нагрузки) -прямо пропорцональ-
; пая связь дельта-активности с выраженностью невротической peak-
ции и альфа-, бета-, и в меньшей степени тета-активности с качеством условнорефлекторной деятельности.
Впервые дано патогенетическое обоснование применения препаратов природного происхождения для коррекции нарушений психоэмоциональной сферы, продемонстрировано наличие ноотропных свойств у трех оригинальных препаратов из пантов марала (пантогран), корней шлемника (скутекс) и листьев бадана (экстракт бадана).
Установлено, что главным составным элементом влияния препаратов природного, происхождения на психоэмоциональную сферу явля--ется нарушение проекции состояния эмоционального напряжения на поведение и соматическую сферу животных. Изучены механизмы влияния' препаратов на психоэмоциональную деятельность и ее проекцию в соматической сфере в норме и при патологии (острый стресс, ги-поксиче'ская травма, интоксикация алкоголем, скополамином, модели неврозов). Всесторонне изучены фармакологические эффекты и механизмы действия трех новых оригинальных препаратов на основе листа бадана, корней шлемника байкальского и пантов марала
Впервые установлено, что при применении экстрактов родиолы, левзей, серпухи, бадана, шлемника и пантов у здоровых животных отсутствует четкое действие специфичное определенным показателям поведения, а их влияние на ориентировочно-исследовательскую деятельность и реакцию поведенческого отчаяния в значительной мере .зависит от индивидуальных особенностей животных. Поі:азано, что в формировании стресс-реакции, важное место занимают изменения поведенческих показателей, которые отличаются в зависимости от степени стрессированности. Характерной чертой стресса является появление значительного количества значимых корреляционных связей между показателями поведения и состоянием внутренних органов, выраженность которых возрастает с увеличением тяжести стрессорного воздействия. Антистрессорный эффект изученных препаратов (пантограна, скутекса, экстрактов родиолы, левзей, бадана, серпухи) формируется за счет их влияния тольга на отдельные покаватели, при этом их эффект не носит стрсго специфического характера.
Б картине корреляционных связей при этом cm-:-чается распад подавляющего большинства психосоматических в^.чнм^авг.симосгей, в псьеденчег-кой сфере формируется картина 6і;:іі:чл к структуре корреляционных связей, присущих нормальне:,;-/ :-;'.:сі;ісму при і-'И'льии соответствующего препарата.'
- б -
Выявлено, что при адаптации к физической нагрузке пантог-ран, пантокрин, скутекс, экстракты пиона, левзей, бадана, родио-лы вне зависимости от характера своей фармакологической активности в первые два дня повышают работоспособность, а в дальнейшем, экстракт пиона и скутекс (препараты с успокаивающим эффектом) понижают ее, а остальные препараты не оказывают значимого действия либо несколько повышают ее. При этом в первые два дня наиболее эффективна меньшая доза препарата, а в последующие -большая.
Пантогран, скутекс и экстракт бадана по-разному влияют на токсичность коразола, тиосемикарбазида и снотворное действие алкоголя и гексенала, однако все они существенно повышают резистентность к коразолу при ее снижении в результате хроническо-. го применения транквилизаторов и ослабляют действие алкоголя на Еоспроизведение условных рефлексов при -его хроническом введении.
Впервые показано, что все три препарата (пантогран, скутекс, экстракт бадана) эффективно улучшают обучаемость и память в условиях как амнезирующего^ так и диссоциирующего действия скополамина, даже в условиях симметричной диссоциации, когда рефлекс формируется на измененном фоне, а также при их нарушениях в результате гипоксического воздействия, уменьшают другие проявления гипоксичской травмы и снижают проявления постгипокси-ческой энцефалопатии как при профилактическом, так и при терапевтическом применении (в том числе'в отдаленные сроки).
11а моделях невротизации в условиях конфликтной ситуации' скутекс и экстракт бадана (но не пантогран) оказывают анксиоли-тическое действие и активируют поведение животных. Все три препарата улучшает выработку и воспроизведение условного питьевого рефлекса в Т-образном лабиринте при высоком психоэмоциональном напряжении за счет уменьшения количества невротических срывов.
В условиях конфликтной ситуации и обучения в Т-образном лабиринте параллельно с изменениями поведения в соответствующих методиках в спектре ЭЭГ под действием препаратов отмечаются восстшюг.лсниё мощности в тета-, альфа- и бета-диапазонах, ха-рактер'.к'ую'лих процесс обучения. При этом не происходит уменьшения низкочастотного пшса в дельта- диапазоне, характеризующего эмоциональное напряжение.
Ьп'.'рние показано наличие ноотропной активности у скутекса (прсг,.-тата из корней слс мника байкальского), охарактеризованы м:
особенности. Впервые показана и изучена ноотропная и психостимулирующая активность препарата из зеленого листа бадана Изучена и охарактеризована ноотропная активность препарата из пантов ' -пантограна, дано патогенетическое обоснование для их применения при неврозах, неврозоподобных и пограничных состояниях различного генеза.
Практическая значимость. В результате проведенных исследований созданы три новых оригинальных лекарственных препарата при- " родного происхождения. Скутекс - препарат на основе сухого экстракта шлемника байкальского в настоящее время успешно прошел вторую фазу клинических испытаний. Основные данные, полученные по препарату в эксперименте, получили Подтверждение. Препарат оказался эффективным при дезадаптациях различного происхождения, энцефалопатиях и сосудистых деменциях в ранних стадиях заболевания. Препарат оказывал положительное неспецифическое влияние на состояние больных. Итогом экспериментального изучения препарата шлемника явилась вышедшая в свет монография "Шлемник байкальский: Фитохимия и фармакологические свойства".
Создан новый оригинальный препарат из пантов - пантогран. Он обладает не только значительно большей и разнообразной активностью по сравнению с пантокрином, но и позволяет экономить дорогостоящее сырье, что существенно снизит стоимость лечения. Начавшиеся клинические испытания препарата, подтвердили его более высокую по сравнению с пантокрином активность в отношении асте-но-депрессивных и депрессивных состояний.'
Подготовлены материалы по специфической активности для предоставления в „фармакологический комитет России на препарат из-зеленого листа бадана в качестве психостимулирующего и адапто-генного средства.
Экспериментальные данные, полученные в результате исследования значительного количества растительных препаратов, позволили разработать и передать для производства'ряд новых лекарственных препаратов и комплексных продуїггов в виде различных пищевых добавок. Приоритет указанных разработок защищен 1 авторским свидетельством и 2 . Российскими патентами на новые лекарственные препараты, получено 13 решений о выдаче Российского патента.
Положения. выносимые на заиїту. 1. Характерней чертей стресссрной реакции яьляетея . фс-гмкрева-ние сложных и многообразных ь^анмосьлзс-й мехду поье;,-:-ичесіг.:ми и
-8--соматическими показателями. Углубление стрессового воздействия сопровождается увеличением количества и выраженности этих связей.
-
Переносимость стресса во многом зависит от индивидуальных особенностей животных, в частности, от того насколько полно в его структуре представлены главные компоненты поведения. Животные с асимметричным поведением, то есть с преобладанием горизонтальной активности в ущерб другим элементам поведения, более подвержены стрессорным повреждениям.' Лучшему ' перенесению стрессорного воздействия способствует интеграция поведения.
-
При гипоксическом воздействии большой продолжительности у животных через 2 недели после периода видимого благополучия развивается энцефалопатия, которая проявляется в. нарушениях когни-тиеной деятельности и частичной гибели.
-
Б механизме действия препаратов природного происхождения На высшую нервную деятельность значительное место принадлежит нарушению проекции психоэмоционального напряжения на. поведенческую и соматическую сферы, что выражается в повышении работоспособности, улучшении поведения, когнитивных и висцеральных функций на фоне высокого психоэмоционального напряжения, без обязательной редукции последнего.
-
Вне зависимости от индивидуальных фармакологических свойств исследованных препаратов природного происхождения, они улучшают , адаптацию к физическим нагрузкам в первые дни работы, в после-, дующем препараты с седатииными свойствами снижают ее,' а стимулирующие увеличивают или же не влияют на работоспособность.
-
Есе исследованные препараты улучшают выработку и .воспроизведение условных рефлексов,- а также поведение животных при их нарушении в результате воздействия - повреждающих факторов: интоксикация алкоголем, скополамином, гипоксическая травма, невро-тизирующее. воздействие (за исключением пантограна в. условиях конфликтной ситуации).
, 7. Параллельно нормализации поведенческих и когнитивных пока
зателей - условиях моделей невроза при действии препаратов про-.
і исходит нормализация и показателей электрофизиологической актив
ности мозга, за Исключением низкочастотного пика в верхней части
дельта-диапазона, характерного для состояния психоэмоционального
напряжения: , . "
[Сфликлции- По томе диссертации опубликовано 53 работы..'
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на Всесо
юзной конференции "Роль спорта в оздоровлении трудящихся и чле
нов их семей", 1986, г:№хжва; на Всесоюзной конференции "Ле
карственные растения в традиционной и народной медицине", 1987,
г.Улан-Уде; на.IV Всесоюзном съезде фармакологов, 1988, г.Таш-
кёнт; на Второй республиканской конференции по медицинской'бота
нике, 1988, г.Киев; на I Республиканской конференции "Управление
морфогенезом тканей и органов в процессе адаптации", 1989, г. Ир
кутск;'на 7-м Советско-Итальянском симпозиуме по нейропсихофар-
макологий, 1990, г. Ленинград; на международной конференции "Ме
дицина катастроф"; 1990, г.Москва; на объединенном пленуме пато
физиологов и фармакологов Сибири и Дальнего Востока, .1994, г. Ке
мерово. .-''
Структура и объем диссертации. Работа изложена на 406 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов' и методов исследования,' главы, представляющей собственные наблюдения, обсуждения результатов, выводов и списка литературы, включающего 441 источник из них 129 на иностранных языках. Работа иллюстрирована 59 таблицами и 25 рисунками.
