Введение к работе
Актуальность исследования.
В связи с высокой распространённостью наджелудочковых нарушений ритма сердца медикаментозная терапия по-прежнему является основным методом лечения этой категории больных [Blomstrn-Lundqvist C, 2003 г.; Camm JA, 2010 г.].
После исследований CAST и CAST-II, проведённых более двадцати лет назад и показавших увеличение смертности больных ИБС, принимавших антиаритмические препараты I класса, большое внимание уделяется созданию антиаритмических препаратов III класса. Основным электрофизиологическим эффектом этих препаратов является увеличение продолжительности потенциала действия кардиомиоцитов и специализированной проводящей системы сердца за счёт замедления фаз реполяризации, что, в свою очередь, приводит к увеличению рефрактерных периодов тканей сердца. Этот механизм действия реализуется за счёт блокирования калиевых каналов, имеющих важнейшее значение в процессах реполяризации [Snyders DJ, 1999 г.]. В разных странах синтезированы и активно изучаются ряд препаратов этого класса. Результатом многолетних целенаправленных исследований в этом направлении в нашей стране явилось создание препарата, получившего название ниферидила [Л.В. Розенштраух и соавт., 2009 г.; Р.Г. Глушков и соавт., 2011 г.].
Ниферидил — новый отечественный антиаритмический препарат класса III, механизм действия которого основан на подавлении выходящего калиевого тока земедленного выпрямления, что приводит к замедлению фазы реполяризации потенциала действия мышечных волокон, удлинению рефрактерных периодов предсердий и желудочков сердца. Доклиническое изучение общих фармакологических свойств ниферидила показало, что в применяемых дозах (5–40 мкг/кг) он не оказывает неблагоприятного воздействия на жизненно важные системы и функции организма [Л.В. Розенштраух и соавт., 2003 г.].
В экспериментальных исследованиях было показано, что ниферидил в значительно большей степени замедляет реполяризацию предсердий, увеличивая их рефрактерность, по сравнению с желудочками. Такой характер действия позволяет предположить, что препарат должен обладать высокой купирующей эффективностью при суправентрикулярных аритмиях, с меньшей вероятностью аритмогенного действия в виде полиморфной желудочковой тахикардии типа torsade de pointes (TdP) [Л.В. Розенштраух и соавт., 2003 г.].
В рамках фазы I клинического испытания ниферидила, которая проведена у ограниченного количества испытуемых с применением внутрисердечного электрофизиологического исследования, были получены предварительные данные об электрофизиологических эффектах препарата у человека. При этом показано, что спектр электрофизиологических эффектов ниферидила характерен для антиаритмических средств III класса. Препарат значительно увеличил рефрактерности обоих предсердий и, в существенно меньшей степени, правого желудочка. Ниферидил не оказывал достоверного влияния на показатели предсердной и предсердно-желудочковой проводимости, автоматической функции синоатриального (СА) узла. Отмечено удлинение интервала QT, не сопровождавшееся индукцией TdP. На основании экспериментальных данных и результатов фазы I клинических испытаний ниферидила был установлен рекомендуемый диапазон доз при внутривенном введении препарата, составивший 10–30 мкг/кг. Инъекции препарата переносились хорошо и не сопровождались какими-либо нежелательными явлениями [неопубликованные результаты фазы I клинического исследования].
Продолжение клинических испытаний препарата требует детального изучения электрофизиологических эффектов и механизмов антиаритмического действия препарата у больных пароксизмальными наджелудочковыми тахикардиями, что и явилось основанием к планированию настоящей работы.
Цель исследования: изучение электрофизиологических эффектов и механизмов противоаритмического действия нового отечественного антиаритмического препарата класса III ниферидила у больных пароксизмальными наджелудочковыми тахикардиями (ПНЖТ).
Задачи исследования:
-
В условиях внутрисердечного электрофизиологического исследования (ЭФИ) изучить влияние ниферидила (при его внутривенном введении в дозе 20 мкг/кг) на показатели ЭКГ и электрофизиологические показатели сердца.
-
Оценить купирующее действие препарата при его внутривенном введении во время пароксизма тахикардии, индуцированного программируемой стимуляцией сердца.
-
При проведении частой и программируемой эндокардиальной стимуляции оценить эффективность ниферидила в предупреждении повторной индукции пароксизмов тахикардии.
-
Оценить характер и частоту возможных нежелательных эффектов при использовании ниферидила.
Научная новизна.
В процессе выполнения работы в ходе внутрисердечного ЭФИ впервые детально изучены электрофизиологические эффекты ниферидила при его внутривенном введении в фиксированной дозе (20 мкг/кг). Установлено, что препарат увеличивает продолжительности рефрактерных периодов всех отделов сердца (в большей степени предсердий, системы Гиса–Пуркинье и добавочных путей проведения [ДПП]), не оказывая при этом существенного влияния на скорость проведения импульса по возбудимым тканям сердца и показатели автоматизма синоатриального (СА) узла. Впервые детально описаны механизмы противоаритмического действия ниферидила у больных ПНЖТ. Дана предварительная оценка безопасности применения нового препарата.
Практическая значимость.
Результаты исследования подтвердили, что ниферидил при использовании в дозе 20 мкг/кг в большей степени увеличивает длительность рефрактерных периодов предсердного миокарда по сравнению с миокардом желудочков. Проведённое исследование обнаружило высокую эффективность ниферидила в купировании и предупреждении возникновения ПНЖТ. Дана предварительная оценка возможных проаритмических эффектов ниферидила. Полученные результаты указывают на целесообразность дальнейших клинических исследований эффективности и безопасности ниферидила при других формах суправентрикулярных аритмий, прежде всего, при мерцательной аритмии (МА) и трепетании предсердий.
Внедрение.
Результаты исследования внедрены в научную и практическую работу отдела клинической электрофизиологии и рентгенхирургических методов лечения нарушений ритма сердца НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» Министерства здравоохранения РФ.
Апробация работы.
Материалы доложены на межотделенческой конференции НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова «РКНПК» Министерства здравоохранения РФ по апробации кандидатских диссертаций 12.12.2012 г.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ.
Материалы диссертации были представлены на:
-
Конференции World Society of Arrhythmias ICPES, Афины, декабрь 2011 г.
-
X международном славянском конгрессе «Кардиостим», Санкт-Петербург, февраль 2012 г.
-
Конгрессе International Congress of Cardiology, Гонконг, февраль 2012 г.
-
Конференции Frontiers in Cardiovascular Biology, март 2012 г.
-
XVI ежегодной сессии НЦ ССХ им. Бакулева РАМН, май 2012 г.
-
Конференции «Кардиология в свете новых достижений медицинской науки», Москва, июнь 2012 г.
-
Конгрессе 18-th World Congress Cardiostim, Ницца, июнь 2012 г.
-
Конгрессе ESC Congress 2012, Мюнхен, август 2012 г.
-
AHA Scientific sessions 2011, Лос-Анджелес, ноябрь 2012 г.
Объем и структура работы.
