Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 13
1.1. Демографическая ситуация и сердечно - сосудистые заболевания. Решение проблемы в совершенствовании системы амбулаторного лечения 13
1.2. Патогенетические концепции развития артериальной гипертензии 14
1.3. Биохимические показатели метаболических процессов 20
1.4. Изменение водно - электролитного баланса при артериальной гипертензии 23
1.5. Микроальбуминурия при артериальной гипертензии 33
1.6. Взаимосвязь артериальной гипертензии и метаболических нарушений. Основные принципы терапии 36
1.7. Характеристика антигипертензивных препаратов: периндоприла, телмисартана и бисопролола 39
1.8. Основы фармакоэкономического анализа 53
Глава 2 Материалы и методы исследования 56
2.1. Дизайн и протокол исследования 56
2.2. Этапы выполнения исследования 58
2.3. Общая характеристика клинического материала 58
2.4. Методы исследования больных АГ 62
2.5. Методика обследования больных АГ 68
2.6. Метод фармакоэкономического анализа 72
2.7. Методы статистической обработки результатов исследования 73
Глава 3 Результаты исследования 74
3.1. Изучение уровня артериального давления и показателей различных метаболических процессов в контрольной группе и в группах больных АГ до приема исследуемых препаратов 74
3.2. Изучение и оценка динамики уровня артериального давления и показателей различных метаболических процессов после курсового приема периндоприла, телмисартана и бисопролола 75
3.2.1. Динамика уровня артериального давления и показателей различных метаболических процессов после курсового приема периндоприла 75
3.2.2. Динамика уровня артериального давления и показателей различных метаболических процессов после курсового приема телмисартана 78
3.2.3. Динамика уровня артериального давления и показателей различных метаболических процессов после курсового приема бисопролола 81
3.3. Изучение влияния исследуемых антигипертензивных препаратов на основные электролиты крови с помощью метода индексов и однофакторного дисперсионного анализа 84
3.4. Оценка изменения средних величин уровня АД и метаболических показателей после курсового приема периндоприла, телмисартана и бисопролола у больных АГ 87
3.5. Сравнительный анализ средних значений уровня АД и метаболических показателей между группами больных АГ, принимавших периндоприл, телмисартан и бисопролол 89
3.5.1. Сравнение средних величин изучаемых показателей между группами больных АГ, принимавших телмисартан и бисопролол 90
3.5.2. Сравнение средних величин изучаемых показателей между группами больных АГ, принимавших телмисартан и периндоприл 92
3.5.3. Сравнение средних величин изучаемых показателей между группами больных АГ, принимавших бисопролол и периндоприл 94
3.6. Корреляционный анализ проводимой антигипертензивной терапии между изучаемым показателями 96
3.6.1. Корреляционный анализ после терапии периндоприлом 97
3.6.2. Корреляционный анализ после терапии телмисартаном 103
3.6.3. Корреляционный анализ после терапии бисопрололом 109
3.7. Исследование микроальбуминурии у больных АГ 115
3.7.1 Развитие микроальбуминурии у больных АГ в зависимости от тендерных особенностей и длительности заболевания 115
3.7.2. Сравнительное исследование средних значений уровня АД и метаболических показателей по группам больных АГ без МАУ и с МАУ отдельно с группой контроля 116
3.7.3. Сравнительное исследование средних значений уровня АД и метаболических показателей между группами больных АГ без МАУ и с МАУ 118
3.7.4. Изучение влияния МАУ на нормализацию повышенных цифр САД и ДАД в утренние и вечерние часы после терапии исследуемыми препаратами 120
3.8. Фармакоэкономический анализ 122
Обсуждение результатов исследования и общее заключение 127
Выводы 140
- Патогенетические концепции развития артериальной гипертензии
- Характеристика антигипертензивных препаратов: периндоприла, телмисартана и бисопролола
- Динамика уровня артериального давления и показателей различных метаболических процессов после курсового приема периндоприла
- Сравнение средних величин изучаемых показателей между группами больных АГ, принимавших телмисартан и периндоприл
Введение к работе
Актуальность работы
Артериальная гипертензия (АГ) в России остается одной из наиболее значимых медико-социальных проблем. Это обусловлено как широким распространением данного заболевания (около 40% взрослого населения имеет повышенный уровень артериального давления (АД)), так и тем, что АГ является важнейшим фактором риска основных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) - инфаркта миокарда и мозгового инсульта, главным образом определяющих высокую смертность в стране [48]. В последние время в России прослеживается тенденция к омоложению контингента с сердечно - сосудистой патологией [24, 82, 158]. В связи с этим проблема улучшения качества лечения больных АГ продолжает быть одной из важных и нерешенных проблем современной кардиологии [158]. Решение проблемы - в совершенствовании системы амбулаторного лечения больных АГ, т.к. АГ относится к заболеваниям, при которых стойкого положительного эффекта невозможно добиться без диспансерного наблюдения [159].
В большинстве случаях АГ сочетается с одним или несколькими метаболическими факторами, что значительно повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений [100, 101], терапия которых требует значительных затрат [148], поэтому проблема выбора наиболее эффективного и безопасного лечения АГ с метаболическими нарушениями чрезвычайно актуальна. Для оптимизации фармакотерапии у больных АГ наряду с исследованием показателей гемодинамики необходимо изучение их влияния на показатели метаболических процессов. В новых Европейских рекомендациях по лечению больных АГ появился раздел, который призывает по-новому оценить возможности антигипертензивной терапии в долгосрочной перспективе [133, 246]. Речь идет об учете метаболических эффектов антигипертензивных препаратов (АП), которые стали в последнее время наиболее обсуждаемыми [132]. Фармакологические эффекты у АП на
8 метаболическом уровне носят разнонаправленный характер, что требует необходимость их выявления и динамического контроля при назначении курсового лечения [271]. Современные АП должны не только надежно снижать АД, но и обладать органопротективными свойствами, положительными или нейтральными метаболическими эффектами, которые приводят к снижению общего риска развития ССЗ и атеросклероза [100, 103, 108, 118].
При выборе АП необходим персонифицированный подход. Особую актуальность вопрос приобретает тогда, когда речь идет о «классовых» или индивидуальных преимуществах АП по влиянию на основные механизмы прогрессирования сердечно-сосудистых осложнений [67]. Правильно выбранная антигипертензивная терапия, способная эффективно восстанавливать нарушенные метаболические процессы на амбулаторно -поликлиническом этапе у больных АГ молодого и среднего трудоспособного возраста, позволит минимизировать риск развития нежелательных побочных действий и в перспективе снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнений [103] и улучшить демографическую ситуацию в стране [137]. В связи с этим поиск эффективной и фармакоэкономически выгодной антигипертензивной терапии [147] на основе динамики уровня АД и показателей различных метаболических процессов является актуальной проблемой современной кардиологии, которая позволит улучшить качество лечения больных АГ и решить вопросы персонифицированного подхода к выбору препарата для больных АГ с метаболическими нарушениями.
Цель исследования: улучшение качества лечения больных артериальной гипертензией на основании сравнительной оценки метаболической активности и влияния на уровень артериального давления антигипертензивных препаратов различной химической структуры и механизма действия (периндоприла, телмисартана и бисопролола) в амбулаторно - поликлинических условиях.
Задачи исследования:
Изучить динамику уровня артериального давления у больных артериальной гипертензиеи II стадии, риск III в результате курсового лечения периндоприлом, телмисартаном и бисопрололом в течение трех месяцев.
Изучить и оценить динамику показателей электролитного, липидного и углеводного обменов, обмена азотистых соединений, трансаминаз и билирубина у больных артериальной гипертензиеи до и после терапии исследуемыми препаратами.
Провести сравнительное исследование степени выраженности влияния препаратов на уровень артериального давления и метаболические показатели с использованием комплекса математических программ.
На основании полученных результатов разработать практические рекомендации для индивидуального подбора изученных антигипертензивных препаратов в зависимости от их метаболического профиля у больных артериальной гипертензиеи.
Провести фармакоэкономический анализ «затраты-эффективность» применения исследуемых препаратов.
Научная новизна
Впервые в амбулаторных условиях проведено комплексное одновременное курсовое сравнительное исследование влияния антигипертензивных препаратов различной химической структуры и механизма действия: периндоприла, телмисартана и бисопролола на уровень артериального давления и показатели электролитного, липидного и углеводного обменов, обмена азотистых соединений, трансаминазы и билирубина у больных артериальной гипертензии II стадии, риск III.
Разработан алгоритм персонифицированного выбора более эффективного антигипертензивного препарата для больных артериальной гипертензиеи на основе динамики уровня артериального давления и показателей
10 метаболических процессов с учетом особенностей элиминации препаратов из организма.
Впервые проведен сравнительный анализ степени выраженности влияния препаратов на уровень артериального давления и метаболические показатели с использованием комплекса математических программ. Наряду с пользованием общепринятых методов статистической обработки впервые использован «метод индексов».
Практическая значимость
Исследование позволяет установить особенности изменения утреннего, вечернего артериального давления и показателей электролитного, липидного и углеводного обменов, трансаминаз, билирубина, креатинина и мочевины у больных артериальной гипертензией II стадии, риск III под влиянием изучаемых антигипертензивных препаратов.
Разработанный алгоритм выбора более эффективного антигипертензивного препарата на основе динамики уровня артериального давления и показателей различных метаболических процессов позволяет решить вопросы персонифицированного подхода к выбору препарата для больных артериальной гипертензией с метаболическими нарушениями, учитывая особенности элиминации препарата из организма, снизить риск развития сердечно - сосудистых осложнений и минимизировать риск развития нежелательных побочных действий.
Полученные результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры фармакологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава и в работу терапевтического отделения поликлиники ГУЗ "Областной госпиталь ветеранов войн" г. Саратова.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
1. У пациентов молодого и среднего трудоспособного возраста, страдающих артериальной гипертензией (II стадия, риск III) на амбулаторно- поликлиническом этапе до лечения антигипертензивными препаратами наряду с повышением артериального давления отмечаются нарушения различных метаболических процессов (электролитного, липидного, углеводного обменов, обмена азотистых соединений, трансаминаз и билирубина), что требует проведения динамического контроля основных метаболических показателей.
2. При сравнительном исследовании влияния антигипертензивных препаратов различного механизма действия (периндоприла, телмисартана и бисопролола) у больных артериальной гипертензией наряду с гипотензивным эффектом наблюдалось неоднозначное изменение изучаемых метаболических показателей.
3. При курсовом назначении антигипертензивной терапии необходимо персонифицировать выбор антигипертензивного препарата с учетом особенностей их метаболического профиля у конкретного больного и особенностей влияния препаратов на изучаемые метаболические показатели.
Апробация работы
Основные положения работы и результаты исследований были доложены на II съезде кардиологов Приволжского федерального округа «Настоящее и будущее кардиологии» (Саратов, 2008); на III научном конгрессе «Рациональная фармакотерапия и клиническая фармакология» (Санкт-Петербург, 2008); на межрегиональной научно - практической конференции «Молодежь и наука: итоги и перспективы» (Саратов, 2008); на XI Всероссийском научно - образовательном форуме (Москва, 2009); на V Всероссийской научно - практической конференции «Артериальная гипертония и ее осложнения» (Волгоград, 2009); на совместном заседании кафедр фармакологии и клинической фармакологии, факультетской терапии лечебного факультета ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава и ФГУ Саратовского НИИ кардиологии Росмедтехнологий (Саратов, 2010).
12 Публикация результатов исследования
Основные положения диссертации изложены в 10 печатных работах, одна из них в реферируемом журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ.
Объем и структура диссертации
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения результатов исследования и общего заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Текст изложен на 178 страницах, иллюстрирован 36 таблицами. Список литературы содержит 303 источника, из них 204 отечественных и 99 иностранных.
Патогенетические концепции развития артериальной гипертензии
На протяжении более 100 лет продолжаются весьма интенсивные поиски механизмов развития АГ. Понимание патогенеза АГ необходимо не только для разработки новых антигипертензивных средств, но и для правильного выбора препаратов, которые для каждого конкретного пациента были бы - не только эффективны, но и безопасны [17]. Развитие первичной (эссенциальной) АГ детерминировано множеством сложно взаимодействующих гемодинамических, нейрогуморальных, метаболических и рядом других факторов [246]. Все концепции патогенеза АГ могут быть условно разделены как минимум на две группы [232]. В первой группе АГ рассматривается как болезнь нарушений регуляции АД, во второй - как болезнь приспособления. К первой группе может быть отнесена длительное время доминировавшая теория нейрогенного происхождения АГ [80]. Поскольку реализация психоэмоционального перенапряжения происходит в основном через увеличение продукции и выброса катехоламинов, тесно связанной с ней можно считать и концепцию повышения тонуса симпатической нервной системы (СНС) как ведущего механизма развития АГ. Очень большое количество работ второй половины минувшего столетия было посвящено изучению поломок механизмов регуляции водно-солевого обмена как причины развития АГ. Оригинальную, но убедительную концепцию развития гипертензии как следствия нарушения водно-солевого обмена на основе экспериментальных данных предложил А. Гайтон [250]. Он показал, что у больных АГ для выведения через почки равного со здоровыми людьми количества натрия и воды требуется большая величина АД. Этот феномен получил название «переключение почки». Таким образом, в данном случае АГ носит компенсаторный характер и направлена на поддержание нормального водно-электролитного баланса в организме. Несомненным подтверждением правомочности концепции нарушенного водно-солевого баланса как причины развития АГ является эффект диуретиков [15]. Отчетливые нарушения водно-солевого обмена обнаруживаются только у 30% молодых гипертоников. Это обусловлено генетически предопределенными нарушениями обмена натрия в канальцах [120]. В наибольшей степени нарушения регуляции обмена кальция как причины развития АГ были изучены Ю.В. Постновым и С.Н. Орловым [161], которые сформулировали "мембранную" теорию гипертензии, согласно которой развитие эссенциальной АГ обусловлено отклонениями в ионотранспортной функции плазматических мембран клеток, что приводит к повышению внутриклеточной концентрации ионов кальция. [70].
Поскольку в нашем диссертационном исследовании изучалось состояние электролитного обмена у больных АГ и его изменение под влиянием АП различных групп, мы более обстоятельно охарактеризуем "мембранную" теорию. Суть данной теории заключается в том, что у больных АГ имеется генетически обусловленный дефект плазматических мембран, вызывающий нарушение трансмембранного транспорта кальция. Следствием этого является накопление кальция в цитозоле с последующим повышением контрактильности гладкомышечных клеток сосудов и кардиомиоцитов. Ключевым по значимости является смещение пределов регуляции концентрации свободного кальция цитоплазмы в сторону более высоких, чем в норме значений с последующим развитием клеточного ресетинга - функциональной адаптации клетки к кальциевой перегрузке. Ион кальция - универсальный месенжер, участвующий во внутриклеточной передаче нервно-гуморальных влияний. Таким образом, сохраняя функцию в условиях нарушенной мембранной регуляции кальция, клетка работает в новом режиме клеточно-гормональных отношений, названном ресетингом клетки. Вследствие этого вся совокупность клеток, составляющих ткани, будучи измененной, воздействуют на системы нейрогормональной интеграции как бы изнутри - со стороны клеточной мишени, изменяя активность этих систем. Этим Постнов Ю. В. (2000) объясняет повышение активности СНС, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, изменение функции инсулярного аппарата. Усиление активации симпатико-адреналовои системы приводит к включению почечного фактора («переключение почки»). Все эти процессы закономерно ведут к стабильному повышению АД с одновременными морфологическими изменениями сосудов и сердца. Ресетинг системы контроля АД и сосудистого тонуса происходит под воздействием гуморальных систем (эндотелии - NO, РААС (ренин-ангиотензин-альдостероновая система)). Гипертензия становится необратимой. Одной из возможных причин нарушения ионнотранспортной функции мембран клеток может быть дефицит свободной энергии. В митохондриях при гипертензии концентрация кальция повышена, одновременно с повышением концентрации кальция в цитозоле. Постоянно высокий уровень аккумуляции кальция митохондриями при гипертензии вызывает в них ряд нарушений, важнейшим следствием которых является снижение синтеза аденозинтрифосфорной кислоты и развитие изменений в митохондриях. Это ведет к снижению активности Na+- К+ - АТФазы, что приводит к уменьшению трансмембранного потенциала клетки и способствует большему входу Са + по потенциал-зависимым каналам в клетку и порочный круг замыкается [160]. Мембранная концепция развития эссенциальной АГ является достаточно перспективной. В настоящее время интенсивно изучается роль наследственных аномалий белково-липидных компонентов клеточных мембран [70]. С открытием тканевого звена РААС сформировалась новая базисная теория патогенеза АГ - концепция нейрогуморального дисбаланса.
По мнению Гогина Е.Е. (2006) и Маколкина В.И. (2007) АГ возникает тогда, когда стойко нарушается физиологическое равновесие между прессорными и депрессорными механизмами [35, 96]. Основная суть концепции нейрогуморального дисбаланса заключается в том, что при нарушении баланса между вазоконстрикторами и проагрегантами, с одной стороны, и вазодилататорами и антиагрегантами - с другой. Со временем формируются морфологические изменения в медии, и образуется резистивный сосуд, что приводит к стойкому увеличению общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) и стабильному повышению АД [15]. Существует и третий вариант концепций, который рассматривает АГ как проявление срыва адаптации в условиях поломок механизмов регуляции АД [18]. Большой вклад в изучение патогенеза АГ внес М.С. Кушаковский [77], описавший клинико-патогенетические варианты АГ. В течение последних лет сформировался еще один клинико-патогенетический вариант АГ - гипертензия при МС. Тем не менее, ни множественность факторов риска, способствующих развитию этой болезни - от избытка соли до психоэмоциональных стрессов, ни многообразие патогенетических вариантов нельзя считать основанием для расчленения первичной АГ на обособленные формы, поскольку патогенетические варианты, преимущественное участие тех или иных механизмов в формировании гипертензивного синдрома при АГ не является устойчивым и изначально предопределенным - и в этом ее важнейшая характерная особенность [35]. Болезнь вовлекает то один, то другой спектр физиологических механизмов, участвующих в регуляции кровообращения -местных, органных и системных [142]. По мнению Окорокова А.Н. (2003) АГ развивается посредством следующих механизмов: 1) увеличение ОПСС в связи с сосудосуживающим влиянием AT II (ангиотензин II) и катехоламинов, развитие гипертрофии стенки артерий и артериол; 2) повышение секреции ренина и альдостерона, стимулирует реабсорбцию натрия и воды в почечных канальцах, повышает их чувствительность к сосудосуживающему действию катехоламинов, при этом объем циркулирующей крови увеличивается; 3) увеличение секреции вазопрессина; 4) формирующаяся гипертрофия миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) сопровождается увеличением сократительной способности миокарда и минутным объемом крови; 5) повышение активности рецепторов к AT II в центральной нервной системе, сопровождается появлением "солевого голода", который увеличивает поступление натрия с пищей и вызывает задержку жидкости и повышение АД [41, 142].
Характеристика антигипертензивных препаратов: периндоприла, телмисартана и бисопролола
Прогрессирование ССЗ - от факторов риска до развития фатальных осложнений - связано с нарастанием активности РААС, поэтому применение препаратов, препятствующих активации РААС, является патогенетически обоснованным и целесообразным [4, 59]. Клинические исследования показали, что повышение уровня AT II - независимый фактор риска ССЗ [220]. При выполнении диссертационного исследования нами было изучено влияние блокаторов РААС - периндоприла (и-АПФ) и телмисартана (АРА) на уровень АД и показатели различных метаболических процессов у больных АГ.
Периндоприл (престариум) относится к группе ингибиторов АПФ II поколения, содержащих карбоксильную группу [146]. Фармакодинамические свойства: периндоприл ингибирует АПФ, препятствует вазоконстрикторному эффекту AT II и разрушению брадикинина [146], снижает образование альдостерона. Периндоприл обладает липофильностью и доказанной высокой аффинностью к АПФ на тканевом уровне (подавляет АПФ как в эндотелии, так и в адвентиции сосудов) [303]. Периндоприлу свойственны следующие эффекты: гемодинамический эффект - вазодилятация, снижение АД, пре - и постнагрузки на сердце. Нейрогуморальный эффект - снижая образование AT II и альдостерона, уменьшает влияние AT II на активность симпатоадреналовой системы и секрецию катехоламинов. 90% всего объема РААС приходится на органы и ткани и всего 10% - на плазму. AT II, который может образовываться в результате деятельности как тканевой, так и плазменной РААС, свой вазоконстрикторный эффект осуществляет посредством следующих механизмов: - прямое воздействие на рецепторы к ангиотензину; - усиление выделения норадреналина из симпатических нервных окончаний; - усиление выделения эндотелиальными клетками еще одного мощного вазоконстриктора -эндотелина I; - увеличение входа в клетку свободного кальция. Преимущества имеют и - АПФ, обладающие высоким сродством к обоим АПФ, особенно к тканевому, который определяет развитие органных поражений [146]. Периндоприл обеспечивает органопротекторное действие, поскольку ему характерна высокая аффинность к тканевому АПФ [98]. Антипролиферативный эффект - уменьшает гипертрофию стенки сосудов и миокарда левого желудочка. Нефропротективный эффект - снижает внутриклубочковое давление, увеличивает почечный кровоток, увеличивает натрийурез и диурез, снижает калийурез, уменьшает протеинурию. По данным литературы у периндоприла имеется антиатерогенный эффект, который реализуется опосредованно через улучшение функции эндотелия, препарат обладает антиишемическим потенциалом. [26, 54, 62, 69, 98, 146, 177]. Периндоприл быстро абсорбируется из желудочно - кишечного тракта, слабо связывается с белками пищи, его можно принимать независимо от приема пищи. Максимальная концентрация достигается через 1 час. Биодоступность - 60-70%. Периндоприл относится к препаратам длительного действия, обеспечивает круглосуточный контроль уровня АД, имеет длительный период полувыведения и поэтому применяется раз в сутки [177]. Периндоприл является пролекарством, для образования его активных метаболитов требуется биотрансформация в печени. В процессе метаболизма 20% периндоприла трансформируется в периндоприлат - активный метаболит; остальное количество — в пять неактивных соединений. Основной путь элиминации активных и неактивных метаболитов периндоприла - почечная экскреция [146]. Препарат не кумулирует. Около 70% периндоприлата экскретируется почечным путем [223, 269]. Показания к применению: артериальная гипертензия и хроническая сердечная недостаточность.
Периндоприлу характерны следующие эффекты: гипотензивный эффект: периндоприл обладает высокой антигипертензивной активностью [55, 87, 123, 195]. Оказывает благоприятное влияние на циркадный ритм АД [98]. И-АПФ воздействуют практически на все компоненты патогенеза АГ [44]. Выраженный гипотензивный эффект периндоприла обусловлен его высоким сродством к эндотелиальному АПФ, преимущественно снижением ОПСС, торможением деградации брадикинина [57, 63, 98].
Метаболические эффекты: хороший гипотензивный эффект периндоприла сопровождается улучшением показателей углеводного обмена [123, 194]. Периндоприл улучшает липидный обмен (приводит к достоверному снижению уровня ТГ, повышению липопротеидов высокой плотности и вызывает тенденцию к снижению ХС) [123, 127]. Хотя имеются данные литературы, указывающие нейтральное действие и-АПФ на липидный обмен [14]. Позитивный эффект на липидный профиль, можно объяснить повышением чувствительности тканей к инсулину, снижением ГИ и гипергликемии, которые напрямую задействованы в липидном обмене [124]. Периндоприл повышает чувствительность периферических тканей к инсулину, что является ключевым компонентом эффективной терапии метаболических нарушений [123, 124, 127, 184, 194]. Обладает способностью уменьшать тканевую РТР скелетных мышц [206]. Снижение ИР, возможно, связано с прямым действием и-АПФ - снижать концентрацию ангиотензина и повышать уровень кининов [247]. Учитывая положительное влияние периндоприла на основные факторы риска ССЗ (дислипидемия и гипергликемия), его можно считать средством выбора для лечения больных АГ в сочетании с нарушением углеводного и липидного обменов [124].
Орнанопротективное действие: уменьшает МАУ [55] и ГМЛЖ [123]. В ряде крупных исследований препарат продемонстрировал хорошую переносимость [195, 210]. Выбор периндоприла, в качестве и-АПФ, во многом определяют такие его особенности как высокая эффективность, безопасность и возможность одноразового приема, что неоднократно подтверждено несколькими крупными исследованиями [87, 149, 179].
Динамика уровня артериального давления и показателей различных метаболических процессов после курсового приема периндоприла
Средний возраст больных АГ, принимавших теллтсартан, составил 43,9 лет. В группе телмисартана до приема терапии зафиксированы повышенные цифры САД и ДАД в утренние и вечерние часы. После курса лечения наблюдалось их достоверное снижение. В среднем, САД утром снизилось на 19 мм рт. ст., вечером - на 24 мм рт. ст. ДАД утром снизилось на 10 мм рт. ст., вечером - на 11 мм рт. ст.
Исходно общий и ионизированный кальций в плазме крови был снижен. После проведенного курса лечения его уровень достоверно увеличился. Исходно содержание ионов магния в плазме крови было достоверно повышено (Р 0,01); после курсового лечения их уровень снизился до величин нормы, однако данное изменение было недостоверно (Р 0,05).
До приема курса терапии концентрация ионов калия изменялась в пределах нормы и была достоверно несколько выше, чем в группе контроля (Р 0,02). После проведения курса лечения телмисартаном содержание ионов К+ в плазме крови достоверно выросло, не превысив верхнюю границу нормы.
Уровень ионов натрия в плазме крови исходно был в пределах нормы и существенно не отличался от величин в контрольной группе. После приема телмисартана наблюдалось достоверное уменьшение концентраций ионов натрия в плазме крови (Р 0,01).
Уровень ионов хлора не отличался от величин контрольной группы (Р 0,05). После курса приема телмисартана содержание ионов хлора в плазме крови достоверно увеличилось (Р 0,001).
В группе больных, принимавших телмисартан, исходно уровень ХС в плазме крови был достоверно повышен (Р 0,0001); после курса терапии его концентрация практически не изменилась (Р 0,05). Уровень ТГ в плазме крови исходно был в пределах нормы, но достоверно превышал их содержание в контрольной группе (Р 0,0001). На фоне приема препарата отмечалось достоверное снижение концентрации ТГ в плазме крови (Р 0,02). Содержание глюкозы и гликозилир. Нв в плазме крови до проведения терапии изменялось в пределах нормальных величин; после приема препарата наступало достоверное уменьшение их концентраций (Р 0,001 и Р 0,05 соответственно).
При анализе трансаминаз и показателей обмена азотистых соединений, в группе больных принимавших телмисартан, мы наблюдали следующие изменения: уровень ALT и AST до приема курса терапии колебался в пределах нормальных величин и был несколько выше по сравнению с группой контроля (Р 0,05). После проведения курсового лечения выявилось достоверное повышение содержаний ALT и AST в плазме крови.
Исследование показателей обмена азотистых соединений в группе телмисартана показало, что концентрация креатинина исходно не отличалась от величин в контрольной группе и колебалась в пределах нормы; после курсового лечения наблюдалось небольшое снижение ее уровня (Р 0,05). Содержание мочевины в плазме крови также колебалось в пределах нормы и достоверно было выше по сравнению с группой контроля, после приема телмисартана наблюдалось дальнейшее повышение ее уровня (Р 0,02). Концентрация общего билирубина в плазме крови первоначально была в пределах нормальных величин и существенно не отличалась от величин в контрольной группе (Р 0,05), после приема телмисартана отмечалось ее достоверное повышение в пределах нормы (Р 0,01). В группе больных АГ, получавших бисопролол наблюдались следующие изменения уровня АД и показателей метаболических процессов (табл. 10). Средний возраст больных АГ, принимавших бысопролол составил 44,8 лет. В группе бисопролола отмечались исходно повышенные цифры САД и ДАД в утренние и вечерние часы. После курса терапии наблюдалось их достоверное снижение. В среднем САД утром и вечером снизилось на 18 и 22 мм рт. ст., а ДАД снизилось на 10 и 11 мм рт. ст. соответственно. До приема курсового лечения уровень общего и ионизированного кальция в плазме крови был снижен, после приема курса терапии он достоверно увеличился и восстановился до нормальных величин (Р 0,0001). Исходно концентрация ионов магния в плазме крови была достоверно повышена (Р 0,0001); после приема препарата она снизилась до нормальных величин (Р 0,0001). Концентрация ионов калия до проведения курсового лечения изменялась в пределах нормальных величин и была достоверно выше по сравнению с группой контроля (Р 0,0001). После терапии бисопрололом уровень ионов калия несколько увеличился, однако данные изменения были недостоверны. Исходно содержание ионов натрия в плазме крови было в пределах нормы и не отличалось от величин в контрольной группе (Р 0,05). Лечение бисопрололом привело к уменьшению концентраций ионов натрия в плазме крови, хотя эти результаты не оказались достоверными (Р 0,05). Уровень ионов хлора не отличался от величин в группе контроля (Р 0,05). После терапии бисопрололом содержание ионов хлора в плазме крови достоверно увеличилось (Р 0,0001). До приема курсового лечения отмечался достоверно повышенный уровень ХС в плазме крови (Р 0,0001), после приема бисопролола содержание ХС увеличилось, но недостоверно (Р 0,05). Концентрация ТГ исходно изменялась в пределах нормы и достоверно превышала величины группы контроля, а после проведения курса терапии она оставалась неизменной (Р 0,05). Содержание глюкозы в плазме крови первоначально было в пределах нормы; после приема препарата оно достоверно несколько увеличилось (Р 0,05), но данное изменение не выходило за пределы нормальных величин. Концентрация гликозилир. Нв до приема бисопролола изменялось в пределах нормы (Р 0,01) и после приема терапии осталась прежней (Р 0,05). Анализируя содержание трансаминаз и показателей обмена азотистых соединений, в группе больных принимавших бисопролол (таблица № 3), нами выявлено: концентрация ALT и AST до приема препарата колебалась в пределах нормальных величин и достоверно превышала их уровень контрольной группы. После приема курсового лечения уровень ALT вырос, достигнув верхней границы нормы (Р 0,02). Колебание AST также повысилось, но осталось в пределах нормы (Р 0,05). Концентрация креатинина колебалась в пределах нормы и достоверно была ниже величин контрольной группы; после приема бисопролола она увеличилась, превысив верхнюю границу нормы (Р 0,0001). Исходно уровень мочевины колебался в пределах нормальных величин и был достоверно выше по сравнению с группой контроля; после приема курса терапии наблюдалось его дальнейшее повышение (Р 0,02). Уровень общего билирубина в плазме крови исходно был в пределах нормы и не отличался от величин в контрольной группе (Р 0,05), после приема бисопролола наблюдалось его достоверное увеличение (Р 0,0001).
Сравнение средних величин изучаемых показателей между группами больных АГ, принимавших телмисартан и периндоприл
Анализ распределения контрольной и опытной группы по полу и возрасту показал, что группы были достоверно сопоставимы по полу и возрасту.
Результаты проведенного исследования позволили установить, что исследуемые препараты обладают антигипертензивнои активностью. Анализируя уровни САД и ДАД в утренние и вечерние часы отдельно по группам больных АГ, принимавших исследуемые препараты, нами установлено, что лечение периндоприлом, телмисартаном и бисопрололом достоверно снизило исходно повышенное САД и ДАД (Р 0,05) на 10% и более, что свидетельствует по данным Г.Д. Абрамовой с соавт. (2006), об эффективности проведенной антигипертензивнои терапии. Сравнительный анализ между группами больных АГ после терапии периндоприлом, телмисартаном и бисопрололом не выявил достоверных различий по уровням САД и ДАД в утренние и вечерние часы. При проведении дисперсионного анализа, нами было обнаружено, что периндоприл более эффективно снижал повышенное утреннее САД, а телмисартан - вечернее САД. При этом бисопролол оказался наименее эффективным в плане снижения и утреннего и вечернего САД. Повышенное утреннее и вечернее ДАД все изучаемые препараты снижали одинаково. Выполненный нами корреляционный анализ выявил сильные корреляционные связи между утренними САД и ДАД до и после приема периндоприла, телмисартана и бисопролола и между вечерними САД и ДАД до и после приема указанных АП. Результаты нашего исследования по изучению антигипертензивнои активности периндоприла подтверждают представления В.И. Маколкина с соавт. (2001); И.Е. Чазовой (2002); М.А. Гуревича (2005); Ю.М. Лопатина (2006); В.Б. Мычка с соавт. (2007), Д.Д. Иванова (2008). Полученные данные в ходе нашего исследования об антигипертензивной активности телмисартана согласуются с проведенным крупным исследованием ONTARGET (the ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) (2007), а также работами отечественных и зарубежных авторов О.В. Иванова с соавт. (2002); В.Б. Мычка с соавт. (2006); Г. Макинесс с соавт. (2007); О. Мазуренко (2008); Ж.Д. Кобалава (2008); D.B. Matchar с соавт. (2008); Т. Унгер (2008). Помимо этого, В. Williams et al. (2006) сообщили, что телмисартан приводит к снижению АД не менее эффективно, чем антигипертензивные препараты других классов.
Полученные результаты в ходе нашего исследования по изучению антигипертензивной активности бисопролола признаются Е.Л. Васюк с соавт. (2007); В.Б. Мычка с соавт. (2008); В.Б. Мычка (2009); и О.Б. Полосьянц (2009).
Наряду с изучением влияния периндоприла, телмисартана и бисопролола на уровень АД, нами были изучены их метаболические эффекты. Значимость изучения метаболических эффектов антигипертензивной терапии признается в новых Европейских рекомендациях по лечению больных AT European Society of Hypertension - European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension (2007). По мнению Д.В. Небиеридзе (2007) данный раздел призывает по-новому оценить возможности антигипертензивной терапии в долгосрочной перспективе. Согласно работам Р.Г. Оганова с соавт. (2002) наиболее значимыми метаболическими эффектами в настоящее время следует считать влияние АП на липиды, сахара крови, ИР и дисфункцию эндотелия. В ходе проведения нашего исследования мы изучили и другие показатели метаболических процессов, в том числе и показатели электролитного обмена, о которых речь пойдет далее. Анализ данных литературы А.Р. Антонов и соавт. (2006) и собственных исследований свидетельствует о том, что нарушение баланса электролитов играет значительную роль в патогенезе и прогрессировании АГ. В отечественной и зарубежной литературе наибольшее число работ посвящено исследованию роли избытка натрия и дефицита калия в организме больных АГ. По мнению В.А. Люсова с соавт. (1982) менее исследовано значение изменений обмена кальция и магния, а также других микроэлементов. Крайне мало изучено влияние различных АП на показатели электролитного обмена. Это и послужило основанием для данного диссертационного исследования. Учитывая важную роль в патогенезе АГ нарушения баланса кальция и магния, натрия и калия мы предположили, что назначение антигипертензивной терапии должно приводить к восстановлению их уровней.
В результате исследования было обнаружено, что исходно в плазме крови у больных АГ достоверно снижен уровень общего и ионизированного кальция (Р 0,0001). Полученные данные согласуются с работами отечественных и зарубежных ученых В.В. Коломиеца с соавт. (1990); Н.А. Оглоблиной с соавт. (2007) и P.G. Masse et al. (2006). Монотерапия в течение трех месяцев периндоприлом, телмисартаном и бисопрололом достоверно увеличила концентрацию общего и ионизированного кальция в плазме крови. Сравнительный анализ между группами больных АГ, принимавших исследуемые препараты выявил, что курсовой прием периндоприла и бисопролола достоверно отличается от телмисатарна, а именно, он восстановил до нормальных величин уровень общего и ионизированного кальция в плазме крови. Проведенный дисперсионный анализ показал, что более выраженное влияние на этот показатель среди всех изучаемых препаратов оказал бисопролол (Р 0,0001), что подтверждается работами А.Я. Ивлевой с соавт. (2003) и A.M. Шилова (2006). Данное влияние можно обосновать, по мнению М.А. Гуревича (2006); В.Г. Кукеса с соавт. (2007); и В. Williams (2007), двойным кальцийблокирующим эффектом бисопролола. При проведении корреляционного анализа между показателями электролитного обмена до и после терапии периндоприлом и бисопрололом нами обнаружено, что содержание общего Са2+ сильно коррелирует с содержанием ионизированного Са2+. В группе телмисартана сильная взаимосвязь между содержанием общего и ионизированного Са"+ отмечалась только после курсового лечения. Курс приема телмисартана, в отличие от периндоприла и бисопролола, согласно дисперсионного анализа и сравнительного анализа между группами больных АГ, принимавших исследуемые препараты, достоверно в меньшей степени повысил уровень общего и ионизированного Са + в плазме крови и не достиг его нормальных величин.
