Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор использованной литературы
1.1 Связь ЧСС с риском развития сердечно-сосудистых осложнений.
1.2 Значение артериальной жесткости 15
1.2.1 Характеристика пульсовой волны 16
1.2.2 Основные показатели артериальной жесткости 18
1.2.3 Методы измерения артериальной жесткости 22
1.3 Физиология и патофизиология диастолы 24
1.4 Ассоциация жесткости артериальной стенки и жесткости миокарда левого желудочка.
1.5 Влияние лекарственных препаратов на ЧСС 30
1.6 Целевой уровень снижения ЧСС 34
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования
2.1 Критерии отбора участников исследования. Характеристика групп наблюдения
2.2 Общеклиническое обследование 39
2.3 Оценка жесткости артериальной стенки
2.4 Оценка параметров центрального давления 43
2.5 Оценка диастолической функции и сердечно-сосудистого сопряжения 44
2.6 Оценка качества жизни. 46
ГЛАВА 3. Результаты
3.1 Характеристика пациентов, включенных в исследование 50
3.2 Связь ЧСС с другими изучаемыми параметрами . 51
3.3 Оценка параметров, определяющих центральное и периферическое давление.
3.4 Влияние терапии верапамилом и бисопрололом на изучаемые показатели.
3.4.1Характеристика больных по группам 61
3.4.2 Влияние терапии бисопрололом и верапамилом на показатели периферического и центрального давления, ЧСС 62
3.4.3 Сравнение динамики периферического и центрального давления, ЧСС на разных видах терапии 65
3.4.4 Факторы, определяющие центральное давление 67
3.4.5 Динамика показателей диастолической функции, сердечно-сосудистого сопряжения и Тей-индекса на терапии бисопрололом и верапамилом 72
3.4.6 Динамика показателей жесткости артериальной стенки 75
3.4.7 Сравнение данных полученных в группах сравнения при изучении жесткости артериальной стенки 76
3.4.8 Динамика лабораторных показателей на терапии бисопрололом и верапамилом 78
3.4.9 Динамика показателей качества жизни на различных видах терапии 79
ГЛАВА 4. Обсуждение 81
Выводы 94
Практические рекомендации. 96
Список используемой литературы
- Характеристика пульсовой волны
- Оценка жесткости артериальной стенки
- Связь ЧСС с другими изучаемыми параметрами
- Сравнение данных полученных в группах сравнения при изучении жесткости артериальной стенки
Характеристика пульсовой волны
Увеличение скорости пульсовой волны (СПВ) параллельно росту ЧСС было продемонстрировано при длительном наблюдении за больными. По результатам исследования BEAUTIFUL ЧСС70 уд/мин. у больных ИБС является независимым предиктором острого инфаркта миокарда (ОИМ) и других сердечно-сосудистых осложнений (ССО). ЧСС 75 уд/мин и более была ассоциирована с неблагоприятным прогнозом у больных ИБС в исследовании GISSI-Prevenzione [129]. Во Фрамингемском исследовании показано, что ЧСС является независимым предиктором развития сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) у лиц от 35 до 75 лет [93]. Однако с другой стороны, в литературе имеются данные, что медикаментозное урежение ЧСС может способствовать повышению центрального АД [195].
У пациентов с артериальной гипертонией часто выявляются нарушения диастолической функции (ДФ) левого желудочка, которые являются предикторами развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений и, в первую очередь, сердечной недостаточности. В норме диастолическое наполнение сердца регулируется сложными взаимодействиями множества факторов. А именно: жесткостью камеры желудочка, давлением в предсердии и его сократительной способностью, преднагрузкой и постнагрузкой на желудочек, ЧСС, состоянием перикарда.
Существует несколько классов препаратов, влияющих на состояние магистральных сосудов, диастолическую дисфункцию. Основываясь на результатах клинических исследований, представляется наиболее интересным изучить влияние препаратов с ритмурежающим эффектом. В данном исследовании предполагается сравнить эффекты -блокатора бисопролола и блокатора кальциевых каналов недигидропиридинового ряда верапамила.
Говоря о влиянии на состояние магистральных сосудов, необходимо отметить, что в литературе имеются отдельные публикации о снижении артериальной жесткости на фоне терапии -блокаторами. Большинство же сравнительных исследований окончилось не в пользу лекарственных средств из этой группы. Однако в качестве препарата сравнения в большинстве из них принимал участие атенолол, один из наиболее давних представителей этого класса с невысокой селективностью. Известные различия между -блокаторами в их свойствах не позволяют напрямую переносить результаты работ, полученные с атенололом, на другие препараты этой группы. В связи с вышеизложенным, представляется интересным изучить эффекты более селективного препарата бисопролола на жесткость артериальной стенки и диастолическую функцию левого желудочка.
К настоящему времени имеются только единичные работы, изучавшие влияние недигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов на жесткость магистральных сосудов. При этом существует достаточно оснований полагать, что производные дифенилалкиламина, снижая тонус гладкомышечного компонента сосудистой стенки и препятствуя прогрессированию атеросклероза, будут способствовать повышению эластичности магистральных сосудов. В проспективном исследовании VHAS с участием 498 больных с артериальной гипертензией (АГ) ультразвуковое исследование выявило благоприятное влияние верапамила на показатель толщины интима-медиа сонных артерий (замедление скорости прогрессирования атеросклеротического процесса) [200].
После получения результатов исследования ASCOT отсутствие снижения давления в аорте или даже его повышение на фоне терапии -блокаторами связывают с их отрицательным хронотропным действием. Однако влияние верапамила на центральную гемодинамику не изучалось и прямых сравнений этих двух классов гипотензивных препаратов с отрицательным хронотропным действием не проводилось. При этом есть основания полагать, что могут существовать механизмы влияния на свойства магистральных сосудов, независимые от изменений АД и ЧСС.
Эффективность блокаторов кальциевых каналов при диастолических расстройствах доказана у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией (ГКМП), существуют данные и относительно пациентов с АГ. Эффективность -адреноблокаторов при диастолических расстройствах может показаться парадоксальной, поскольку уменьшение симпатического влияния сопровождается ухудшением процесса активной релаксации миокарда. Однако те положительные эффекты -адреноблокаторов, которые связаны с урежением ЧСС и, самое главное, с уменьшением гипертрофии левого желудочка (ЛЖ), перевешивают их возможное негативное влияние на расслабление миокарда, что проявляется в конечном итоге улучшением общей структуры диастолического наполнения сердца. Существуют доказательства того, что -блокаторы повышают диастолический резерв сердца (резерв преднагрузки) за счет повышения сократительной способности предсердий [16]. Таким образом, несмотря на возможное негативное влияние на релаксацию миокарда, -адреноблокаторы могут эффективно использоваться в лечении диастолических расстройств, особенно у больных артериальной гипертонией, когда требуется коррекция тахиаритмии.
Под «сердечно-сосудистым сопряжением» (ССС) понимают взаимодействие левого желудочка сердца с артериальной системой [21]. ССС является одним из параметров, отражающих эффективность насосной функции сердца. Однако пока существуют только единичные работы, демонстрирующие связь ССС с развитием осложнений и усугублением симптоматики сердечно-сосудистых заболеваний [50,22,80]. Тем не менее, уже сейчас оценка ССС может быть полезна при выборе и титрации лекарственных препаратов у пожилых пациентов, особенно при наличии выраженной гипертонической реакции на нагрузку или ортостатических коллапсах, а также у больных с сердечной недостаточностью.
Оценка жесткости артериальной стенки
Дополнительно объемная сфигмография позволяет автоматически определять лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ), отражающий степень стеноза или окклюзии артерий нижних конечностей при атеросклеротическом поражении. ЛПИ вычисляется по формуле: ЛПИ=САД на лодыжке/САД на плече. Измерение ЛПИ дает возможность в автоматическом режиме исключить из анализа «ложно заниженную» СПВпл у пациентов с подозрением на наличие стеноза в артериях нижних конечностей (ЛПИ 0,9). Традиционно ориентируются на худший (более низкий) показатель.
СПВ на каротидно-феморальном участке вычислялась по стандартной методике методом «footo-foot» с определением временной разницы между началом подъема пульсовой волны на каротидной и феморальной артериях (Dt). Расстояние (D), которое проходит пульсовая волна, принималось за расстояние между двумя точками регистрации. СПВ вычислялась как отношение расстояния D (в метрах) ко времени прохождения волной этого расстояния Dt (в секундах): СПВ = D/Dt. На использованном в нашей работе приборе SphygmoCor (AtCor Medical, Австралия) пульсовые волны регистрировались последовательно высокоточным аппланационным тонометром (Millar Insrtuments), который накладывается на проксимальную – сонную, и, последовательно, на дистальную -бедренную артерии (в области паховой складки), с одномоментной регистрацией ЭКГ. Время прохождения пульсовой волны между точками регистрации определялось с помощью зубца R на ЭКГ, для чего определялось время между зубцом R на ЭКГ и возникновением пульсации в точках регистрации сигналов [38]. Расстояние D высчитывалось от точки регистрации на сонной артерии до точки регистрации на бедренной артерией, с умножением на поправочный коэффициент (0.8) [186]. 2.4 Оценка параметров центрального давления
Для изучения параметров центральной гемодинамики: центральное систолическое, пульсовое и диастолическое АД, индекс аугментации использовался метод аппланационной тонометрии (SphygmoCor, Atcor Medical, Australia).
Аппланационная тонометрия осуществлялась с целью определения центрального АД и контурного анализа пульсовых волн. Сначала с помощью датчика регистрировалась пульсовая волна на лучевой артерии, затем методом инверсированной трансферной функции прибором “выстраивалась” пульсовая волна в восходящем отделе аорты. Калибровка и получение показателей центрального АД проводилась в автоматическом режиме по данным измеренного на плечевой артерии АД классическим способом (методом Короткова). По форме пульсовой волны определялись показатели центральной гемодинамики: центральные виды давления (мм.рт.ст.): среднее АД, систолическое АД (цСАД), пульсовое АД, диастолическое АД (цДАД), индекс аугментации, индекс аугментации с поправкой на ЧСС=75 уд/мин (ИА%75) (рисунок 2.3).
Контурный анализ пульсовой волны, где As систола, Ad диастола, Sp систолическое давление, Mp среднее давление, Dp диастолическое давление, ED продолжительность выброса, ESp конечносистолическое давление, AugP давление прироста, T1 время до первого систолического пика, T2 время до второго систолического пика, P1 давление выброса, PP пульсовое давление, Tr время отражённой волны
Оценка диастолической функции и сердечно-сосудистого сопряжения Оценка диастолической функции левого желудочка проводилась на ультразвуковом приборе iE-33 («Phillips»). Принципы работы прибора изложены в соответствующих руководствах. Рассчитывались показатели Е/А как отношение раннего наполнения левого желудочка (Е) к позднему (А), рассчитанному в стандартной четырёх камерной позиции, через митральный клапан, в центре, в режиме импульсно-волновой доплерографии. Е/Е вычислялось как отношение раннего наполнения Е, рассчитанного в режиме импульсноволновой доплерографии к показателю Е`, раннего наполнения, рассчитанного в режиме тканевой доплерографии. Периоды наполнения, изгнания, и продолжительность сердечного цикла рассчитывались в стандартной четырёх камерной позиции, через митральный клапан, в центре, в режиме импульсно-волновой доплерографии [11,15], Тей-индекс, был рассчитан как отношение разности периоды наполнения, изгнания, и продолжительность сердечного цикла, к периоду изгнания, измерения проводились в режиме импульсно-волновой доплерографии [94] (рисунок 2.4). где a - продолжительность сердечного цикла, b - продолжительность выброса (ПВ), ИВС - изоволюмическое сокращение, ИВР - изоволюмическое расслабление Для оценки ССС вычисляли отношение эффективной артериальной жесткости (Ea) к конечно-систолической жесткости левого желудочка (Es), используя анализ кривой объем-давление ЛЖ ССС=Еа/Еs (рисунок 2.5). Ea характеризует эластическое сопротивление артериальной системы. Этот показатель рассчитывается по следующей формуле Еа = КСД / УО, где КСД - конечно-систолическое давление в ЛЖ, УО – ударный объём ЛЖ. КСД оценивался по формуле (2х систолическое АД + диастолическое АД)/3, где систолическое и диастолическое давление оценивалось на плечевой артерии. Es рассчитывался как КСД / (КСО - V0), где КСО - конечный систолический объем, V0 - это условная точка пересечения наклонной Еs с осью Х, (представляли, что V00), итоговая формула расчета ССС представляла в виде: VVC=Еа/Еs = КСО/УО [82].
Связь ЧСС с другими изучаемыми параметрами
В течение последних десятилетий опубликован целый ряд эпидемиологических исследований, которые подтверждают, что увеличение ЧСС в состоянии покоя является независимым фактором риска развития сердечнососудистых заболеваний и смерти [61,93,185]. В рамках Фрамингемского исследования был проведен анализ зависимости ЧСС и смертности у 4530 больных, страдающих АГ. Длительность наблюдения достигала 36 лет. В ходе исследования выявлена достоверная прямая связь между уровнем ЧСС и сердечно-сосудистой и общей смертностью [72]. В исследованиях ONTARGET и TRANSCEND, риск ССС был выше на 41% и 58% (в зависимости от факторов, на которые проводилась поправка) у пациентов с исходной ЧСС70 уд/мин и на 77% при ЧСС 78 уд/мин [121]. Анализ результатов длительного наблюдения за пациентами с АГ в исследовании VELUE показал, что динамика ЧСС является независимым предиктором развития сердечно-сосудистых осложнений [90]. В ряде исследований прослежена прямая зависимость вероятности развития и прогрессирования АГ от величины ЧСС [151,84]. Повышенный уровень ЧСС у пациентов с АГ Iст. ассоциируется с потребностью в более интенсивной гипотензивной терапии [151]. J.Morcet и соавторы [135] показали, что средний уровень ЧСС у не леченых больных с АГ был на 6 уд/мин выше, чем в здоровой популяции. При этом связь повышенной ЧСС с АГ сохраняется даже при коррекции по возрасту, ИМТ и другими метаболическими показателями [150,149]. Высокая ЧСС в покое (80уд/мин) у лиц с "предгипертонией" ассоциировалась с 1,5-кратным увеличением смертности от всех причин даже после поправки на другие факторы риска. Однако необходимо отметить, что в настоящее время данных о положительном влиянии медикаментозного снижения ЧСС на прогноз пациентов с АГ не получено. Тем не менее, во многих работах показана прямая связь ЧСС с выраженностью эмоционального стресса [98] и положительное влияние ритмурежающей терапии на КЖ у этой категории больных [177]. В результате успешных крупных рандомизированных клинических исследований с оценкой жестких конечных точек пульсурежающие препараты из группы -блокаторов и антагонистов кальция вошли в перечень основных средств лечения пациентов с АГ [126].
В настоящем исследовании скринингу было подвергнуто 112 пациентов с артериальной гипертонией I-II ст. Из них отобрано 60 человек в возрасте 35-75 лет с ЧСС 75 уд/мин или с ЧСС 70 уд/мин и более при наличии жалоб на сердцебиение. Отобранные пациенты не имели нарушений ритма сердца и расценивали как сердцебиение синусовый ритм. Вероятно, именно беспокойство, связанное с ощущением сердцебиения, обуславливало наличие достоверной корреляции между частотой сердечного ритма при включении и показателями качества жизни наших пациентов.
В нашем исследовании ЧСС при включении превышала 80 ударов в минуту. Анализ результатов эпидемиологических и клинических исследований свидетельствует о существенном росте частоты осложнений ССЗ у пациентов с уровнем ЧСС в покое более 70-75 уд/мин. При этом есть основание полагать, что ЧСС на фоне лечения имеет большую предсказательную ценность, чем исходные значения этого показателя. Как показано в исследовании INVEST ассоциация между ЧСС и осложнениями ССЗ может носить J-образный характер. Так каждые 5 уд/мин прироста ЧСС в покое соответствовали увеличению риска неблагоприятного исхода на 6%. Однако при низких значениях ЧСС (ниже 59 уд/мин), отмечалась тенденция к увеличению риска осложнений [103].
Оба использованных в нашей работе препарата снижали ЧСС. На фоне 3-х месячной терапии бисопрололом ЧСС снизилась с 81,1 до 68,7 уд/мин (р 0,001), верапамила ЧСС снизилось с 80,9±4,2 до 69,8±6,4 уд/мин (р 0,001)
При сравнении результатов, не было достигнуто достоверной разницы в уровне снижения ЧСС. Таким образом, можно сказать, что изучаемые препараты в низких дозах обладают сравнимой ритмурежающей активностью. Подобные результаты наблюдали и другие авторы [184,173]. Указания на различное действие антигипертензивных препаратов на уровень периферического и центрального давления имеются в оригинальных исследованиях и мета-анализах [128,141]. В нашей работе была выявлена прямая корреляционная связь между ЧСС и систолическим давлением на плечевой артерии (r=0,25, р=0,044) и обратная зависимость ЧСС и систолического давления в аорте (r=-0,18, р=0,048), а также с ИА% (r=-0,34, р=0,039). Эти данные подтверждают предположения, что использование для контроля АД лекарственных средств с отрицательным хронотропным действием, способствуя снижению периферического давления, могут маскировать отсутствие значимой динамики центрального давления. Более того, выявленная отрицательная связь между исходными значениями ЧСС и цСАД, ЧСС и ИА% позволило предположить, что снижение ЧСС может способствовать даже повышению центрального давления. Ударная волна, проходящая по эластическому сосуду (крупная артерия) с многочисленными ответвлениями, прогрессивно усиливается в результате многочисленных отражений. Волны отражаются в большом количестве на различном расстоянии от сердца, суммируясь, формируют единую волну отражения. Складываясь между собой, ударная волна и волна отражения формируют пульсовую волну. Конечная амплитуда и форма регистрируемой пульсовой волны зависят от времени прохождения прямой и отраженной волн. Форма регистрируемой пульсовой волны, определяется СПВ и расстоянием, которое эти волны должны пройти до места её регистрации [105]. Считается, что при урежении ЧСС удлиняется систола, и волна отражения приходит раньше начала диастолы и попадает в позднюю систолу. Это увеличивает ИА%, систолическое и пульсовое АД в аорте.
Сравнение данных полученных в группах сравнения при изучении жесткости артериальной стенки
Сердечно-сосудистое сопряжение является одним из параметров, отражающих эффективность насосной функции сердца. Однако пока существуют только единичные работы, демонстрирующие связь ССС с развитием осложнений и усугублением симптоматики сердечно-сосудистых заболеваний [50,22,80]. Тем не менее, уже сейчас оценка ССС может быть полезна при выборе и титрации лекарственных препаратов у пожилых пациентов, особенно при наличии выраженной гипертонической реакции на нагрузку или ортостатических коллапсах, а также у больных с сердечной недостаточностью. В нескольких исследованиях изучали влияние АГ на Еa/Es. Saba и соавторы [165] обнаружили, что пациенты с АГ демонстрировали более высокие значения Еa и Es на 23 и 29% соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. В нескольких опубликованных исследованиях была продемонстрирована принципиальная возможность коррекции ССС [48,31], в том числе и на фоне дозированных физических тренировок [161]. Более того в работе Chen C.H. и соавторов было показано, что сочетанное снижение жесткости сердца и сосудов при острой пробе с верапамилом имеет преимущества перед снижением одного из компонентов ССС по влиянию на переносимость физической нагрузки [50]. В отношении -блокаторов имеются достаточно противоречивые данные. Пропранолол уменьшая Es, увеличивал Ea, и в результате не приводил к улучшению переносимости нагрузок [63]. В тоже время Shah N.K. и соавторы сообщают, что другой неселективный -блокатор с дополнительным вазодилатирущим действием карведилол улучшает ССС [169]. В нашей работе на фоне трехмесячной терапии верапамилом и бисопрололом достоверной динамики ССС не отмечалось..
Качество жизни определяется как удовлетворённость человека своим физическим, психологическим и социальным состоянием. КЖ является важной целью любого лечения, так как настроение, устойчивость к стрессу, физическая работоспособность обладают влиянием на приверженность к лечению и эффективность лекарственной терапии [17]. Атериальная гипертония, как длительно протекающее заболевание, причиняет человеку кроме физической болезни, ещё и психологический дискомфорт [8,115]. Дискомфорт проявляется не только повышенными цифрами АД и связанного с ними ухудшением самочувствия [115], но и необходимости постоянно принимать лекарства. Так как при артериальной гипертензии лекарственные средства принимаются непределённо долго, чаще всего пожизненно, то, очень важно, чтобы подобранный способ лечения не только эффективно стабилизировал АД, но и не ухудшал КЖ больного, а по возможности, и улучшал его [5].
Для оценки проведенного лечения в нашей программе использовался опросник SF-36. Через 3 месяца после проведённого лечения пациенты обеих групп должны были отметить изменения психической и физической составляющей качества их жизни. Пациенты отмечали улучшение общего самочувствия, снижение цифр АД, отсутствие перебоев в работе сердца или сердцебиений. Также стоит отметить, что постоянный приём лекарственного средства (бисопролол или верапамил) в основном не вызывал неприятных ощущений для больного, а если вызывал, то они были непродолжительные или не выражены, и не приводили к изменению образа жизни пациента. Улучшение качества жизни в группе бисопролола было статистически достоверным (ПКЖ увеличился с 42.8±10.6 до 45.8±6.2, ФКЖ с 36.2±7.8 до 40.8±6.2), а в группе верапамила носило характера тенденции и не достигло статистической значимости.
Влияния верапамила и пропраналола на качество жизни 94 пациентов с АГ изучалось в рандомизированном исследовании, проведённом в Великобритании. Было показано, что верапамил улучшал индексы активности и здоровья в отличие от пропраналола [64]. При этом стоит отметить, что пропраналол относится, в отличие от бисопролола, к неселективным -блокаторам короткого действия.
Ограничения. В нашей работе сравнивались два препарата, обладающие антигипертензивным и ритмурежающим свойствами, но имеющие разные механизмы действия: -блокаторы не обладают периферическим вазодилатирующими свойствами в отличие от блокаторов кальциевых каналов. К сожалению, в нашей работе не были изучены характеристики периферического кровотока. Хотя из литературы известно, что индекс аугментации в значительной степени зависит не только от жесткости магистральных артерий и скорости пульса, но и от периферического сопротивления сосудов. Выводы представленного исследования ограничиваются оценкой влияния антигипертензивных препаратов с отрицательным хронотропным действием на уровень центрального давления, опосредованного через разнонаправленные изменения СПВ и ИА%.
1. Частота сердечных сокращений у пациентов с артериальной гипертензией была статистически значимо ассоциирована с систолическим артериальным давлением, центральным систолическим артериальным давлением, индексом аугментации, скоростью пульсовой волны. При этом связь частоты сердечных сокращений и систолического артериального давления на плечевой артерии была прямой (r=0,25, p=0,044), а частоты сердечных сокращений и центрального систолического давления обратной (r=-0,18, p=0,048).
2. Терапия и бисопрололом, и верапамилом приводила к достоверному снижению показателей артериального давления на плечевой артерии. При этом, только при лечении бисопрололом достоверно понизились центральное систолическое давление и центральное пульсовое, несмотря на повышение индекса аугментации (р=0,014). В группе верапамила, в отсутствие значимой динамики индекса аугментации (р=0,404), достоверное снижение центрального систолического давления (р=0,010) не сопровождалось статистически значимым изменением центрального пульсового давления (р=0,169).
3. Снижение показателей артериальной жесткости к окончанию трехмесячной терапии имело место в обеих группах. При этом каротидно-феморальная скорость пульсовой волны снижалась в большей степени на терапии бисопрололом по сравнению с верапамилом (р=0,049). Назначение бисопролола увеличивало шанс снижения каротидно-феморальной скорости пульсовой волны на 1 м/с в 3,29 раза даже после введения поправок на динамику частоты сердечных сокращений и систолического артериального давления.
4. Трехмесячная терапия антигипертензивными препаратами с ритмурежающим эффектом бисопрололом и верапамилом не привела к статистически значимым изменениям показателей диастолической функции левого желудочка, сердечнососудистого сопряжения и Тей-индекса. 5. Терапия бисопрололом приводила к достоверному улучшению показателей психического (р=0,048) и физического компонентов (р=0,023) качества жизни. При приёме верапамила положительная динамика этих параметров не достигала критериев достоверности.
