Введение к работе
Актуальность темы
В настоящее время достаточно широко освещен вопрос генетически детерминированного Т-клеточного иммунного ответа как основополагающего механизма развития ревматоидного воспаления [Быковская С.Н., Насонов Е.Л., 2005; Насонов Е.Л., Насонова В.А., 2008; Cantagrel А., 1997; Davidson A., Diamond В., 2001;], однако исследования по изучению фагоцитарного иммунитета при ревматоидном артрите (РА) немногочисленны.
Учитывая тот факт, что неспецифический воспалительный и иммунный ответ при остром и хроническом, в т.ч. аутоиммунном воспалении действуют синергично, дисбаланс в любом из этих процессов часто приводит к повышенной восприимчивости при действии патогенных агентов. Клинически это проявляется в виде рецидивирующих, трудноизлечимых инфекционных болезней или в виде оппортунистических инфекций, актуальность которых при РА, в настоящее время неоспорима [Белов Б.С., Балабанова P.M., Манукян С.Г., 2006; Doran M.F., Crowson C.S., 2002; Kroesen S., Widmer A.F., 2003, Hughes L.B., Criswell L.A., 2004].
He вызывает сомнения, что больные РА нуждаются в патогенетическом лечении, которое не только уменьшает активность заболевания, но и замедляет прогрессирование деструктивных изменений суставов. Однако особую проблему на современном этапе фармакологического вмешательства при РА представляют инфекционные осложнения базисной терапии. Как синтетические, так и генно-инженерные биологические базисные препараты (ГИББП) способны изменять иммунную защиту организма и повышать его восприимчивость к различным инфекциям [Насонов Е.Л., Козлов Р.С., Якушин СБ., 2006; Лукина Г.В., Сигидин Я.А., и др. 2007; Doran M.F., Crowson C.S., Pond G.R. 2002; Kroesen S., Widmer A.F., Tyndall A., 2003; Kroesen S., Widmer A.F., Tyndall A. 2008], и не последнюю роль в данном аспекте играют нарушения фагоцитарной активности нейтрофилов. Рассматриваются многочисленные теории нейтрофильного участия в развитии инфекционных осложнений базисной терапии: от подавления пролиферации стволовых клеток в костном мозге, до реакции сывороточных антител с препаратом в виде антигена, абсорбированном на нейтрофиле [Насонов Е.Л., Соловьев С.К., 2000; Насонов Е.Л., ЧичасоваН.В., 2004, Speling R., 1992].
При этом до сих пор нет четких представлений о механизмах воздействия противоревматических лекарственных средств на процессы окислительного метаболизма мембран нейтрофилов, наряду с отсутствием оценки изменений мембранных параметров как возможного предиктора дисфункции фагоцитарной активности клеток, и, как, следствия - возникновения нежелательных инфекционных осложнений базисного лечения
Таким образом, настоящая работа, посвященная изучению активности перекисного окисления липидов, состояния антиоксидантной защиты клеточных мембран и показателей фагоцитоза нейтрофилов в динамике базис-
ной терапии, представляется весьма актуальным исследованием и будет способствовать расширению представлений о мембранопатологических механизмах патогенеза ревматоидного воспаления, более глубокому пониманию нарушений иммунорегуляции при медикаментозном лечении данного заболевания, что определило цели и задачи исследования.
Цель исследования
На основании изучения клинических и метаболических эффектов небиологических (метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин) и генно-инженерных биологических (инфликсимаб. ритуксимаб) базисных препаратов усовершенствовать оценку эффективности и переносимости патогенетической терапии у больных ревматоидным артритом.
Задачи исследования
-
Дать комплексную характеристику процессов перекисного окисления липидов, активности антиоксидантной защиты, удельного веса фосфо-липидов и холестерина в мембранах нейтрофилов периферической крови у больных ранним ревматоидным артритом.
-
Исследовать показатели фагоцитарной активности нейтрофилов у больных ранним ревматоидным артритом и установить их взаимосвязь с параметрами окислительного метаболизма клеточных мембран.
-
Изучить эффективность и переносимость небиологических (метотрексат, сульфасалазин, лефлуномид) базисных препаратов с оценкой активности реакций липопероксидации в клеточных мембранах и функциональной активности нейтрофилов периферической крови в динамике терапии.
-
Исследовать клиническую эффективность и безопасность генно-инженерных биологических препаратов (ритуксимаба, инфликсимаба) с оценкой динамики процессов окислительного метаболизма клеточных мембран и фагоцитарной активности нейтрофилов периферической крови в период базисной терапии.
Научная новизна
Впервые показано, что угнетение фагоцитарной активности нейтрофилов периферической крови у больных ревматоидным артритом опосредовано гипероксидацией липидов клеточных мембран с накоплением высокотоксичных метаболитов перекисного окисления липидов, несостоятельностью антиоксидантной защиты, увеличением мембранного коэффициента ОХ/ОФЛ. Получены новые данные о дальнейшей интенсификации процессов окислительного метаболизма в клеточных мембранах, усугублении фагоцитарной недостаточности нейтрофилов, обусловливающих развитие частых инфекционных осложнений патогенетической терапии синтетическими (метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин) и генно-инженерными биологическими (инфликсимаб, ритуксимаб) базисными препаратами.
Практическая значимость работы
Подученные результаты расширяют представления о патогенетической роли нарушений фагоцитарной активности нейтрофилов в формировании неспецифического иммунного ответа при ревматоидном воспалении и позволят в дальнейшем разработать оптимальное комплексное лечение больных РА.
Параметры Ілипопероксидации мембран нейтрофилов: уровень диеновых конъюгат, оснований Шиффа, а-токоферола и коэффициента ОХ/ОФЛ предложены в виде дополнительных критериев диагностики нарушений фагоцитарной активности нейтрофилов у больных РА.
В качестве дополнительных диагностических критериев безопасности патогенетической терапии синтетическими и генно-инженерными биологическими препаратами у больных РА предложены показатели функциональной активности нейтрофилов периферической крови: НСТ-тест, фагоцитарная активность, фагоцитарное число и индекс завершенности фагоцитоза.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
В период манифестации ревматоидного артрита наблюдается снижение фагоцитарной активности нейтрофилов периферической крови, ассоциированное с гипероксидацией липидов клеточных мембран и активностью воспалительного процесса.
-
В динамике терапии синтетическими базисными препаратами - метот-рексатом и дефлуномидом наряду с выраженным противовоспалительным эффектом регистрируются частые инфекционные осложнения терапии, спряженные с дальнейшим накоплением гидроперекисей клеточных мембран и угнетением фагоцитарной активности нейтрофилов периферической кро зи.
-
Генно-инженерные биологические базисные препараты - инфликсимаб и ритуксимаб оказывают более значимый противовоспалительный эффект у больных РА, резистентных к синтетическим базисным средствам. В динамике терапии инфликсимабом отмечаются частые инфекционные осложнения, ассоциированные с интенсификацией перекисного окисления липидов в мембранах нейтрофилов и снижением фагоцитарной активности клеток.
Внедрение в практику
Методы комплексной оценки состояния нейтрофильного звена фагоцитоза с исследованием окислительного метаболизма мембран и фагоцитарной активности нейтрофилов периферической крови в динамике базисной терапии у больных РА, обоснованные автором в данном исследовании, используются в практике работы ревматологического отделения Тюменской областной клинической больницы. Материалы диссертации внедрены в учебный процесс и научно-исследовательскую работу кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии ГОУ ВПО Тюменской государственной академии
Росздрава, представлены ревматологам г. Тюмени на заседаниях Тюменского общества ревматологов.
Апробация диссертации
Апробация работы состоялась 20 ноября 2009 года на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса» в Тюменской государственной медицинской академии. Основные положения работы доложены на I съезде ревматологов Урала «Новое в ревматологии», Тюмень, 2006г; научно-практической конференции «Новое в ревматологии», Тюмень, 2008г.
Публикации
Основные положения диссертации изложены в 8 печатных работах, в том числе 2 в рецензируемом ВАК журнале «Медицинская наука и образование Урала» №1, №2,2009г.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 108 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследования, трех глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиографический указатель включает 193 литературных источника, в том числе 87 отечественных и 106 иностранных. Диссертация иллюстрирована 19 таблицами, 15 рисунками.
![Патогенетическое обоснование локальной терапии экспериментального адъювантного артрита препаратом гиалуроната натрия [Электронный ресурс]](/i/i/4390/181262.png "Патогенетическое обоснование локальной терапии экспериментального адъювантного артрита препаратом гиалуроната натрия [Электронный ресурс] Блинникова Вероника Валерьевна")
