Введение к работе
доктор медицинских наук профессор А.М.Лила
Актуальность темы
Ревматоидный артрит (РА) является важной медицинской и социальной проблемой, он встречается у лиц трудоспособного возраста и ведет к быстрой инвалидизации и уменьшению продолжительности жизни больных (Насонов Е.Л., 2004; Мазуров В.И., 2005).
Основными в лечении РА являются базисные противовоспалительные препараты, действие которых направлено на подавление иммуновоспалительного процесса и предотвращение деструкции суставов. Однако в ряде случаев эти препараты малоэффективны, вызывают непереносимость или развитие побочных эффектов. Данное положение служит поводом к дальнейшему поиску новых методов и принципов лечения ревматоидного артрита (Мазуров В.И., 2001).
Принципы интенсификации лечения РА с использованием пульс-терапии цитостатиками и глюкокортикоидами разработаны недостаточно, у 30% больных не удается достичь значимого снижения активности заболевания (Насонов Е.Л., 1996; Мазуров В.И., 2001; . et al., 2006).
В последние годы в лечении РА стали применяться моноклональные антитела против фактора некроза опухоли- (Насонов Е.Л., 2005). Внедрение этих лекарственных средств в клиническую практику позволило по-новому сформулировать стандарты фармакотерапии РА. Вместе с тем, сведения о показаниях и длительности данной терапии, а также о формировании резистентности к данной группе препаратов достаточно противоречивы (Насонов Е.Л., 2002; . et al., 2000).
Сведения в литературе о проведении сравнительного анализа влияния пульс-терапии и биологических агентов на течение РА единичны. Приведенные положения свидетельствуют о необходимости дальнейших исследований по выбору тактики ведения больных РА с использованием программ интенсификации лечения и моноклональных антител, а также прогнозирования побочных эффектов при их применении.
Цель исследования
Изучить влияние пульс-терапии циклофосфаном в сочетании с метилпреднизолоном и инфликсимаба в комбинации с метотрексатом на клинико-иммунологические показатели у больных ревматоидным артритом.
Задачи:
-
Изучить влияние стандартной базисной терапии метотрексатом на клинико-иммунологические показатели у больных РА.
-
Оценить влияние пульс-терапии циклофосфаном в сочетании с метилпреднизолоном на клинико-иммунологические показатели у больных РА.
-
Исследовать влияние инфликсимаба в комбинации с метотрексатом на клинико-иммунологические показатели у больных РА.
-
Провести сравнительный анализ влияния пульс-терапии циклофосфаном в сочетании с метилпреднизолоном и инфликсимаба в комбинации с метотрексатом на клинико-иммунологические показатели у больных РА.
-
Определить частоту побочных эффектов пульс-терапии циклофосфаном в сочетании с метилпреднизолоном и инфликсимаба в комбинации с метотрексатом.
-
Разработать показания к назначению инфликсимаба больным РА.
Положения, выносимые на защиту:
-
Пульс-терапия циклофосфаном в сочетании с метилпреднизолоном и инфликсимаб в комбинации с метотрексатом снижают клинико-лабораторные показатели активности РА.
-
Пульс-терапия циклофосфаном и метилпреднизолоном снижает уровни провоспалительных цитокинов, что сопровождается улучшением показателей суставного синдрома и течения заболевания (согласно критериям Американской коллегии ревматологов) через 2 месяца от начала терапии. Через 3 месяца наблюдения отмечено нарастание активности заболевания, что сопровождается повышением уровней цитокинов в периферической крови (IL-6, IL-8, ФНО-) и ухудшением показателей суставного синдрома.
-
Терапия инфликсимабом в комбинации с метотрексатом ведет к более выраженному и продолжительному снижению клинико-лабораторных показателей активности РА по сравнению с пульс-терапией циклофосфаном и метилпреднизолоном, что проявляется улучшением показателей суставного синдрома, снижением уровней провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-8, ФНО-) в периферической крови в течение 6 месяцев наблюдения.
-
Частота развития побочных эффектов у больных, получавших пульс-терапию циклофосфаном и метилпреднизолоном выше, чем у больных, получавших инфликсимаб в комбинации с метотрексатом.
Научная новизна
Впервые проведено сравнительное исследование оценки влияния пульс-терапии циклофосфаном с метилпреднизолоном и инфликсимаба в комбинации с метотрексатом на клинико-иммунологические показатели у больных РА.
Показано, что через 6 месяцев лечения инфликсимабом в комбинации с метотрексатом наблюдалось более значимое и продолжительное снижение показателей иммуновоспалительного процесса, что выражалось в снижении уровней провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-8, ФНО-) в периферической крови, улучшении показателей суставного синдрома и течения заболевания по сравнению с пульс-терапией циклофосфаном и метилпреднизолоном.
Впервые показано, что у больных РА, получавших инфликсимаб в комбинации с метотрексатом, к 6-му месяцу лечения наблюдалось снижение эффективности терапии, что сопровождалось выявлением высоких титров антител к инфликсимабу.
Практическая значимость работы
Установлено, что инфликсимаб в комбинации с метотрексатом более выраженно и длительно подавляет иммуновоспалительный процесс и улучшает функциональную способность суставов у больных РА, чем пульс-терапия циклофосфаном и метилпреднизолоном. Побочные эффекты у больных, получавших пульс-терапию циклофосфаном и метилпреднизолоном, встречаются чаще, чем у больных получавших инфликсимаб в комбинации с метотрексатом. Появление антител к инфликсимабу в периферической крови сопровождается ухудшением течения РА и развитием резистентности к проводимой терапии. Уточнены показания к назначению инфликсимаба больным РА.
Вклад автора в проведенное исследование
Автор лично участвовала в получении научных результатов, изложенных в диссертации, отбирала, вела и обследовала больных РА, участвовала в проведении иммунологических исследований, выполняла научный и статистический анализ результатов.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования использованы в практической деятельности ревматологического и терапевтического отделений ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и ревматологического отделения ФГУ «Северо-Западный окружной медицинский центр Росздрава», а также внедрены в педагогический и научно-исследовательский процессы кафедры терапии № 1 с курсом ревматологии имени Э.Э. Эйхвальда СПбМАПО.
Апробация и практическая реализация работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на IV съезде ревматологов России (Казань, 2005 г.), на IX Всероссийском научном форуме им. акад. В.И.Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», 2005 г., на V Северо-Западной конференции по ревматологии (Санкт-Петербург, 2005 г.), на VI Северо-Западной конференции по ревматологии (Петрозаводск, 2006 г.), на научно-практической конференции по ревматологии Институтата ревматологии РАМН (Москва, 2006 г.), на XI Всероссийском научном форуме им. акад. В.И.Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», 2007 г., на Президиуме сессии РАМН (Москва, 2008 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением клинической характеристики пациентов, использованных методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 200 источников, из них 165 иностранные. Диссертация иллюстрирована 16 таблицами и 14 рисунками.
![Артериальная гипертензия и другие факторы кардиоваскулярного риска у лиц с различным статусом потребления алкоголя (клинико-популяционное исследование) [Электронный ресурс]](/i/i/4496/184127.png "Артериальная гипертензия и другие факторы кардиоваскулярного риска у лиц с различным статусом потребления алкоголя (клинико-популяционное исследование) [Электронный ресурс] Комарова Наталья Александровна")
![Коррекция суправентрикулярных нарушений ритма у больных ишемической болезнью сердца нибентаном (клинико-экспериментальное исследование) [Электронный ресурс]](/i/i/4344/201135.png "Коррекция суправентрикулярных нарушений ритма у больных ишемической болезнью сердца нибентаном (клинико-экспериментальное исследование) [Электронный ресурс] Гайфуллина Раушания Фаритовна")