Введение к работе
Актуальность темы
Среди сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), занимающих ведущее место в структуре заболеваемости и смертности населения во всём мире, наибольшую значимость и распространённость имеет артериальная гипертензия (АГ) (Попов В.В. с соавт., 2012). В течение последних 20 лет Россия занимает лидирующее положение по уровню смертности от ССЗ среди европейских стран. По данным ВОЗ в нашей стране около 39,2% мужчин и 41,1% женщин до 50 лет страдают АГ, при этом заболеваемость достоверно увеличивается с возрастом, а у лиц старше 80 лет этот показатель достигает 80% (Мартынов А.И. с соавт., 2001, Маколкин В.И., 2009). Несмотря на прогресс в лечении данного заболевания, растёт число лиц с неконтролируемой или резистентной АГ, также существует проблема низкой приверженности пациентов к лечению (Чукаева И.И., 2012). Всё это говорит о том, что АГ является медико-социальной проблемой мирового масштаба (Тожиев М.С. с соавт., 2007; Волков В.С. с соавт., 2009), которая, по мнению Е.И. Чазова (2008), является одной из основных причин преждевременной инвалидности, смертности, а также фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО), терапия которых требует значительных затрат. По данным Федеральной целевой программы 2009 года в России только 59,4% нуждающихся в терапии больных получают антигипертензивные препараты и только 21,5% эффективно лечатся (Шальнова С. А. с соавт., 2006). По данным российских рекомендаций по диагностике и лечению АГ (четвертый пересмотр, 2010) неадекватное снижение артериального давления (АД) является проблемой всех пациентов с АГ, но особую значимость приобретает у людей с высоким риском развития осложнений.
Наряду с этим, в последние годы наблюдается неуклонный рост числа новых случаев терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН): увеличение почти в три раза с 1982 по 1995 гг. (Преображенский Д.В. с соавт., 2000). Одной из наиболее частых причин возникновения которой является АГ (Виллевальде С.В. с соавт., 2010), при этом распространенность микроальбуминурии (МАУ) у больных АГ до 60 лет, получающих адекватную медикаментозную терапию, практически не отличается от таковой в общей популяции и составляет 5,8% (Ritz E. С соавт., 2004). Показано, что при нелеченой АГ первой и второй степени снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) может достигать 10–12 мл/мин/год; таким образом, в течение нескольких лет у пациентов даже с исходно сохранной функцией почек (при уровнях СКФ более 90 мл/мин) может развиться терминальная стадия ХПН (Perico N. et al., 2005; Thomas S.M. et al., 2005). Помимо снижения АД большое значение для предупреждения нефросклероза (как первичного, так и вторичного) имеет устранение внутриклубочковой гипертензии, где основной упор делается на блокаду ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), медиаторы которой оказывают непосредственное негативное влияние на паренхиму почек (Pimenta E. et al., 2009). Во многих исследованиях наблюдается прогрессирование ХБП несмотря на терапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА). Возможно, недостаточная нефропротективная эффективность последних связана с сохраняющейся на фоне их приема активностью внутрипочечной РААС, перспективным альтернативным путем блокады которой является прямое ингибирование ренина (Виллевальде С.В. с соавт., 2010). Первым препаратом этой группы, эффективность которого была подтверждена в контролируемых клинических исследованиях, является алискирен. По данным,
описанным в мировой литературе, все исследования по его нефропротекции были проведены с участием больных сахарным диабетом (СД) 2 типа, который является независимым фактором риска развития ХБП. Соответственно, данных о нефропротективном действии алискирена у больных АГ и поражении почек как органа-мишени без СД недостаточно, что делает особо актуальными исследования в данной группе пациентов.
Артериальная гипертензия является одним из основных факторов риска развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) и по данным Фремингемского исследования предшествует более чем 90 процентам случаев её развития, а в нашей стране 80 % (Карпов Ю.А., 2004) Так, по данным Российского эпидемиологического исследования ЭПОХА–О–ХСН, доля амбулаторных больных с ХСН и сохранной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) (более 45 %) превышает 80 % (Агеев Ф.Т.с соавт., 2004). Это связывают не с увеличением числа пожилых лиц, как в Европе, а с широким распространением и неэффективным лечением АГ. Современное представление о ведении больных АГ и ХСН предусматривает многофакторный метод лечения, направленный не на один или несколько, а на все существующие факторы риска у конкретного пациента. Так как у больных с ХСН нарушен весь нейрогормональный профиль, в том числе увеличена и активность ренина (Арутюнов Г.П. с соавт., 2011), изучение влияния алискирена на динамику течения ХСН является актуальным.
Актуальными задачами антигипертензивной терапии в настоящее время являются: улучшение контроля уровня АД и комплаентности, а также снижение риска ССО (в том числе защита органов-мишеней), уменьшение структурных и функциональных, ассоциированных с АГ (Шляхто Е.В., 2003; Чазов Е.И. с соавт., 2005; Шляхто Е.В. с соавт., 2007; Арутюнов Г.П., 2009; Остроумова О. Д. с соавт., 2011). В связи с особой ролью в патогенезе артериальной гипертензии РААС, таковая остаётся важнейшей мишенью для разработки новых гипотензивных средств, которые отвечали бы основным требованиям к идеальному гипотензивному препарату (Попов В.В. с соавт., 2012; Wu K.C. et. al., 2010), поэтому интерес к разработке препаратов, влияющих на ее активность, чрезвычайно высок. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и БРА по механизму обратной связи могут повышать активность ренина и проренина в плазме крови, что напрямую связано с увеличением риска ССЗ как у пациентов с нормальным АД, так и у больных АГ. Следовательно, это определяет необходимость использования препаратов, подавляющих активность ренина, в результате чего должно быть достигнуто более полное снижение интегративного кардио-васкулярного риска (Weber M.A. et. al., 2006). Все выше перечисленное делает актуальным проведение исследования по изучению влияния первого, применяемого в клинической практике, селективного ингибитора ренина - алискирена на уровень АД и состояние органов-мишеней (сердца и почек), особенно при их одновременной вовлеченности в данный патологический процесс.
Цель исследования: изучить антигипертензивную эффективность и органопротективные свойства прямого ингибитора ренина - алискирена в терапии больных артериальной гипертензией.
Задачи исследования:
1. Оценить антигипертензивную эффективность алискирена у больных артериальной гипертензией с признаками поражения органов-мишеней (одновременно сердца и почек) и без них.
2. Изучить кардио- и нефропротективный эффекты алискирена у больных артериальной гипертензией 2-3 степени с поражением органов-мишеней за двенадцать месяцев наблюдения.
3. Определить влияние терапии алискиреном на концентрацию ренина плазмы у больных артериальной гипертензией 2-3 степени с поражением органов-мишеней за двенадцать месяцев наблюдения.
4. Определить взаимосвязь между степенью изменения изучаемых показателей на фоне антигипертензивной терапии алискиреном у больных артериальной гипертензией 3 степени и хронической сердечной недостаточностью II-III функциональных классов по NYHA.
Научная новизна
Комбинированная терапия с алискиреном больных артериальной гипертензией 1-3 степени с поражением органов-мишеней и без него, показала его более высокую эффективность в плане достижения и поддержания целевых цифр артериального давления в течение всего периода наблюдения, который составил 12 месяцев, чем комбинированная базовая терапия бета-адреноблокаторами, диуретиками и сартанами без алискирена. Впервые в России были получены такие данные у пациентов без сахарного диабета в динамике за двенадцать месяцев, разделённых на группы: больные артериальной гипертензией 1-2 степени без поражения органов-мишеней (в первой группе); с артериальной гипертензией 2-3 степени с признаками поражения органов-мишеней - гипертрофия миокарда левого желудочка (ГЛЖ) и микроальбуминурия (МАУ) со скоростью клубочковой фильтрации не менее 60 мл/мин/1,73м2 (во второй группе); с артериальной гипертензией 2-3 степени, хронической сердечной недостаточностью II-III функциональных классов по NYHA (фракция выброса левого желудочка не ниже 35%), микроальбуминурией и скоростью клубочковой фильтрации не ниже 60 мл/мин/1,73 м2 (в третьей группе).
Впервые в России на фоне двенадцатимесячной терапии изучены и проанализированы органопротективные свойства алискирена у больных артериальной гипертензией с одновременным поражением двух органов-мишеней - сердца и почек.
Впервые в России зафиксировано и проанализировано влияние терапии алискиреном на концентрацию ренина плазмы за шесть и двенадцать месяцев терапии. Все выше перечисленное отличает настоящее исследование от выполненных по этой проблеме ранее.
Практическая значимость работы
Терапия больных артериальной гипертензией 1-3 степени с включением прямого ингибитора ренина – алискирена обеспечивает более быстрый и стойкий контроль артериального давления по сравнению с лечением таких больных бета-адреноблокаторами в комбинации с диуретиками и сартанами. При оценке морфометрических показателей сердца, показано, что включение в терапию прямого ингибитора ренина – алискирена приводит к достоверному уменьшению размеров левого предсердия, размеров и объёмов левого желудочка, регрессу признаков ГЛЖ, а у больных хронической сердечной недостаточностью к увеличению фракции выброса и уменьшению проявлений тяжести хронической сердечной недостаточности по тесту 6-минутной ходьбы. Параллельно с этим улучшается функциональная способность почек (увеличивается скорость клубочковой фильтрации и уменьшается микроальбуминурия).
Положения, выносимые на защиту:
-
Антигипертензивная терапия больных артериальной гипертензией прямым ингибитором ренина – алискиреном в комбинированной терапии с бета-адреноблокаторами и диуретиками усиливает гипотензивный эффект этих препаратов, способствуя более быстрому достижению и поддержанию целевых цифр артериального давления.
-
Шести и тем более двенадцатимесячная терапия алискиреном у больных артериальной гипертензией 2-3 степени и наличием признаков поражения органов-мишеней улучшает морфометрические показатели сердца и функциональную способность почек способствует регрессу гипертрофии левого желудочка, уменьшению микроальбуминурии и увеличению скорости клубочковой фильтрации.
-
Применение алискирена в терапии больных артериальной гипертензией 3 степени и хронической сердечной недостаточностью II-III ФК по NYHA в течение шести и двенадцати месяцев корригирует сердечную дисфункцию, что выражается в улучшении систолической функции левого желудочка.
-
Улучшение показателей систолической функции левого желудочка у больных артериальной гипертензией 3 степени и хронической сердечной недостаточностью на фоне терапии алискиреном имеет прямые ассоциативные связи с улучшением функциональной способности почек, подтверждая тем самым его кардио- и нефропротективные свойства.
Апробация работы
Результаты работы доложены в форме устных докладов: на X научной конференции молодых учёных и студентов «Современное решение актуальных научных проблем в медицине», Нижний Новгород, 2011 г., на 15-ом международном конгрессе по Приполярной медицине, США, Аляска, Фейрбенкс, 2012 г., на конкурсе молодых ученых в рамках VII Национального конгресса терапевтов, где доклад награждён специальной грамотой, Москва, 2012 г.; в форме стендовых докладов: на III-ем Съезде геронтологов и гериатров России, Новосибирск, 2012 г., на Конгрессе EuroPrevent, Рим, апрель 2013 г., на 12th European Congress of Internal Medicine, Прага, октябрь 2013 г.
Внедрение результатов работы
Результаты исследования используются в работе врачей-кардиологов и терапевтов Городской клинической больницы скорой медицинской помощи №2 г. Новосибирска, в лекционном курсе на кафедре неотложной терапии с эндокринологией и профпатологией ГБОУ ВПО Новосибирского Государственного медицинского университета Минздрава РФ. Результаты работы включены также в лекционный курс и практические занятия дисциплины: «Эпидемиология хронических неинфекционных заболевания» на кафедре фундаментальной медицины медицинского факультета ГБОУ ВПО Новосибирского Государственного университета, учебно-методические пособия «Выявление и ранняя диагностика артериальной гипертонии», 2012г., «Генетические факторы в возникновении и развитии артериальной гипертонии и её осложнений», 2012 г., «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний», 2013г.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 3 статьи – в ведущих рецензируемых ВАК научных журналах.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, который представлен 242 источниками, из них 70 отечественных и 172 зарубежных. Работа иллюстрирована 22 рисунками и 15 таблицами.
Личный вклад автора
Соискателем самостоятельно был проведен подбор пациентов по критериям включения/исключения, весь материал комплексных исследований по основным разделам диссертационной работы собран, обработан и проанализирован лично автором.
