Введение к работе
Актуальность проблемы. Как известно, артериальная гипертензия (АГ) является наиболее частым и мощным фактором риска развития ишемической болезни сердца, ассоциируется нередко с цереброваску-лярной болезнью мозга, кардиоренальным синдромом, а также метаболическими нарушениями. Огромная медико-социальная значимость проблемы АГ связана с пандемическим характером распространения, высокой частотой сердечно-сосудистых и мозговых осложнений, способствующих инвалидизации и смертности взрослого населения во всем мире [Чазов Е. И., 2005; Ощепкова Е. В., 2009; Gifford R. V. et al., 2000; Chobanian A.V. et al., 2003].
Современная тактика антигипертензивной терапии предполагает широкое применение комбинаций различных классов антигипертензив-ных препаратов, что позволяет добиться быстрого и оптимального снижения артериального давления [Кобалава Ж. Д., 2009; Frishman W. Н. et al., 2006]. Несмотря на большой арсенал лекарственных препаратов, остается актуальным поиск принципиально новых и рациональных комбинаций антигипертензивных препаратов. Такая потребность также продиктована необходимостью широкого применения комбинированной терапии, частота которой составляет более 80 % [Маколкин В. И., 2007; Danhlof В., 2005].
Класс антагонистов кальция является одним из наиболее перспективных лекарственных препаратов, применяемых в лечении кардиологических больных [Карпов Ю. А., 2007; Agabiti-Rosei Е., 2005]. Так, в крупном многоцентровом клиническом исследовании ALLHAT (2002) у больных АГ антагонисты кальция достоверно уменьшали риск сердечно-сосудистых осложнений на 28 %, инсульта - на 39 % и сердечнососудистой смертности - на 28 %, что сопоставимо с результатами клинических исследований бета-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ.
Известно, что кардиоваскулярные эффекты антагонистов кальция связаны с блокированием медленных потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа, расположенных в мембранах гладкомышечных клеток сосудистой стенки и кардиомиоцитов [Преображенский Д. В. с соавт., 2000; Angeli F. et al., 2004]. Необходимо отметить, что антагонисты кальция являются гетерогенной группой лекарств не только по их химической структуре; дигидропиридиновые и недигидропиридиновые производные различаются по терапевтическим эффектам [Шилов А. М. с соавт., 2007; Baranda А. В. et al., 2005], что определяется кардио- и вазо-селективностью этих препаратов и разными механизмами гипотензивного действия [Кукес В. Г. с соавт., 2006; Black Н. R. et al., 2003]. Поэтому
показания и противопоказания к применению, характер побочных действий разных производных антагонистов кальция принципиально отличаются [Лукина Ю. В. с соавт., 2008; Grossman Е. et al., 2004].
Эти обстоятельства позволяют рассматривать возможность и целесообразность комбинации дигидропиридиновых и недигидропиридино-вых производных с целью потенцирования терапевтического эффекта и улучшения переносимости лечения; комбинация данных групп препаратов впервые предложена в качестве возможно рациональных двух-компонентных комбинаций антигипертензивных препаратов в рекомендациях «Диагностика и лечение артериальной гипертензии» (ВНОК, 2008).
В то же время многоцентровых клинических исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности различных комбинаций дигидропиридиновых и недигидропиридиновых антагонистов кальция, не проводилось. Проводились единичные исследования, которые были посвящены изучению в основном гипотензивной эффективности и безопасности комбинации различных препаратов антагонистов кальция [Чазова И. Е. с соавт., 2004].
Кроме того, комбинированная антигипертензивная терапия обладает выраженным органопротективным эффектом, хорошей переносимостью и выгодными фармакоэкономическими характеристиками, что способствует повышению приверженности больных к лечению [Маколкин В. И., 2007; Сидоренкова Н. Б. с соавт., 2007; Воего R. et al., 2003]. Эти эффекты свойственны, в первую очередь, для рациональных комбинаций препаратов, имеющих высокую терапевтическую эффективность и минимальные побочные действия [Hasebe N., 2005; Lindgren P. et al., 2008].
Цель исследования: клиническое обоснование возможности комбинированного применения дигидропиридиновых и недигидропиридиновых антагонистов кальция в лечении больных артериальной гипер-тензией, а также оптимизация их эффективности с учетом типа кровообращения, циркадного ритма артериального давления и кальций-регулирующей функции паращитовидных желез.
Задачи исследования:
провести сравнительную оценку кардиогемодинамических эффектов амлодипина и верапамила ретард и их комбинации в зависимости от типов кровообращения и структурно-геометрического ремодели-рования левого желудочка;
изучить влияние амлодипина и верапамила ретард и их комбинации на показатели трансмитрального диастолического потока при различных типах диастолической дисфункции левого желудочка;
определить антигипертензивный эффект амлодипина и верапамила ретард и их комбинации в зависимости от типов суточного профиля артериального давления;
изучить кардиопротективные и электрофизиологические эффекты амлодипина и верапамила ретард и их комбинации у больных артериальной гипертензией;
определить противоишемическую эффективность комбинации амлодипина и верапамила ретард при различных типах ремоделирова-ния левого желудочка, суточного профиля АД с учетом достигнутого антигипертензивного эффекта;
провести сравнительную оценку частоты и характера нежелательных побочных действий верапамила ретард и амлодипина при мо-но- и комбинированной терапии;
оценить корреляционные связи кальций-регулирующей функции паращитовидных желез со структурным ремоделированием и диасто-лической дисфункцией левого желудочка, суточным профилем АД;
определить антигипертензивную, кардио- и вазопротективную эффективность комбинации амлодипина и верапамила ретард с учетом уровня паратиреоидного гормона в крови, а также влияние антагонистов кальция на кальций-регулирующую функцию паращитовидных желез.
Научная новизна. Доказано, что комбинация верапамила ретард и амлодипина обладает потенцирующим антигипертензивным эффектом независимо от гемодинамического профиля артериальной гипертензии, типа ремоделирования сердца и суточного профиля АД. На фоне комбинированной терапии ответная реакция на лечение составила 100 %, нормализация АД в различных группах - 85,6-94,5 %.
Установлено, что верапамил ретард по сравнению с амлодипином является наиболее эффективным антигипертензивным препаратом при патологических типах суточного профиля АД нон-диппер и найт-пикер, достоверно увеличивает степень ночного снижения АД и снижает величину утреннего повышения АД. Комбинированная терапия амлодипином и верапамилом ретард в 82,4 % случаев нормализует патологический циркадный ритм АД и надежно контролирует нормальный уровень АД в течение суток (индекс t/p составляет 76-83 %).
Показано, что комбинированная терапия амлодипином и верапамилом ретард обладает выраженным противоишемическим эффектом при болевой и безболевой ишемии миокарда. Суммарная продолжительность и максимальная депрессия сегмента ST прямо коррелирует с индексом массы миокарда левого желудочка и индексом времени нагрузки гипертензией, обратно - с показателями степени ночного снижения АД и эндо-телийзависимой вазодилатацией.
Выявлено, что комбинация амлодипина и верапамила ретард у больных гипертензивной гипертрофией левого желудочка способствует оптимизации электрической стабильности сердца - достоверно уменьшает длительность и дисперсию интервала QT, увеличивает вариабельность сердечного ритма. Кроме того, комбинированная терапия в эффективных и переносимых дозах препаратов не вызывает аритмоген-ных эффектов - угнетения синоатриального, атриовентрикулярного и внутрижелудочкового проведения.
Выявлена достоверная корреляционная связь уровня паратиреоид-ного гормона (ПТГ) в крови с показателями структурно-функционального ремоделирования левого желудочка и плечевой артерии. При субклинической гиперфункции паращитовидных желез индекс массы миокарда левого желудочка достоверно выше и величина эндотелийзави-симой вазодилатации, наоборот, достоверно ниже, чем при нижней границе нормы ПТГ. Показано, что антигипертензивный эффект и кардио-васкулярная протекция комбинированной терапии амлодипином и ве-рапамилом ретард прямо коррелируют с содержанием ПТГ в крови.
Практическая значимость. Показана важность выбора дифференцированной тактики терапии антагонистами кальция с учетом различий фармакодинамических механизмов амлодипина и верапамила ретард у больных АГ. Амлодипин обладает наиболее выраженным терапевтическим эффектом при гипо- и эукинетическом типах кровообращения, псевдонормальной и рестриктивной диастолической дисфункции левого желудочка. Верапамил ретард имеет преобладающий клинический эффект при гиперкинетическом типе кровообращения, диастолической дисфункции, вызванной аномальной релаксацией левого желудочка, и циркадном ритме АД типа нон-диппер и найт-пикер.
Комбинация верапамила ретард и амлодипина по сравнению с монотерапией этими препаратами обладает выраженным противоишеми-ческим эффектом у больных АГ в сочетании со стабильной стенокардией напряжения, что объясняется сочетанием блокады нейрогуморальной регуляции сердечно-сосудистой системы и коронарной вазодилатации. Комбинированная терапия амлодипином и верапамилом ретард одинаково эффективна как при болевой ишемии миокарда (антиангинальный эффект), так и безболевой ишемии (противоишемический эффект).
Выявлено, что уровень ПТГ в крови прямо коррелирует с выраженностью диастолической дисфункции левого желудочка и эндотели-альной дисфункции сосудистой стенки, а также патологическими типами суточного профиля АД. При наличии субклинической гиперфункции паращитовидных желез антигипертензивный, кардио- и вазопро-тективный эффекты антагонистов кальция наиболее выражены.
Возможность раздельного титрования доз амлодипина и верапами-ла ретард позволяет добиться потенцирования терапевтического эффекта при использовании субоптимальных доз компонентов терапии, что способствует уменьшению частоты различных побочных действий в 2-4 раза по сравнению с монотерапией этими препаратами.
Научные положения, выносимые на защиту:
Комбинация амлодипина и верапамила ретард благодаря различиям их кардио- и гемодинамических механизмов обладает потенцирующим антигипертензивным эффектом независимо от типов кровообращения и суточного профиля АД.
Комбинация амлодипина и верапамила ретард оптимизирует показатели трансмитрального диастолического потока при различных типах диастолической дисфункции левого желудочка независимо от наличия гипертензивной гипертрофии миокарда.
За счет взаимодополняющих кардиоваскулярных эффектов амлодипина и верапамила ретард их комбинация обладает выраженным про-тивоишемическим действием при сопутствующей ишемической болезни сердца, который прямо коррелирует с выраженностью антигипер-тензивного эффекта и регрессом гипертрофии левого желудочка.
Комбинация амлодипина и верапамила ретард в разных дозировках компонентов, особенно у больных с ремоделированием левого желудочка, вызывает достоверное уменьшение длительности и дисперсии интервала QT и повышение вариабельности сердечного ритма (SDNN).
Антигипертензивный эффект и кардиоваскулярная протекция комбинированной терапии амлодипином и верапамилом ретард прямо коррелируют с уровнем паратиреоидного гормона в крови.
-Комбинации амлодипина и верапамила ретард в индивидуально подобранных дозах уменьшают частоту различных нежелательных побочных эффектов, характерных для компонентов терапии, в 2-4 раза.
Внедрение результатов исследования в практику
Практические рекомендации, составленные на основании собственных исследований, внедрены в практическую деятельность Ульяновского областного кардиологического диспансера и кардиологических отделений лечебно-профилактических учреждений г. Пензы -МУЗ «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи им. Г. А. Захарьина»; МУЗ «Пензенская городская клиническая больница № 4»; Федеральное государственное учреждение здравоохранения «Медико-санитарная часть № 59» Федерального медико-биологического агентства России; НУЗ «Отделенческая клиническая больница на станции Пенза» ОАО «РЖД». Результаты исследования внедрены в
учебный процесс последипломного образования врачей на кафедре терапии, кардиологии и функциональной диагностики ГОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены: на национальном Конгрессе кардиологов России (Москва, 2006); I Приволжском кардиологическом форуме (Пенза, 2007); XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); IV Всероссийской научно-практической конференции «Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертонии» (Москва, 2008); Ежегодной научной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2008); VIII научно-практической конференции «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (Москва, 2009); научно-практической конференции Пензенского института усовершенствования врачей (Пенза, 2009) и Всероссийском научно-образовательном форуме «Профилактическая кардиология 2010» (Москва, 2010).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 52 научные работы, в том числе 1 учебное пособие для врачей, 13 статей в изданиях, рекомендованных ВАК.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 289 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и метода исследования, шести глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический список включает 356 источников, из них 181 - отечественных и 175 - зарубежных. Диссертация содержит 76 таблиц и 39 рисунков.
![Индекс гипотонии и качество жизни у больных артериальной гипертензией пожилого возраста при терапии антагонистами кальция [Электронный ресурс]](/i/i/4253/197622.png "Индекс гипотонии и качество жизни у больных артериальной гипертензией пожилого возраста при терапии антагонистами кальция [Электронный ресурс] Барыкина Ирина Николаевна")
![Клинико-гемодинамическая эффективность и переносимость комбинированной терапии антагонистами кальция дигидропиридинового и недигидропиридинового ряда у больных артериальной гипертонией [Электронный ресурс]](/i/i/4364/192904.png "Клинико-гемодинамическая эффективность и переносимость комбинированной терапии антагонистами кальция дигидропиридинового и недигидропиридинового ряда у больных артериальной гипертонией [Электронный ресурс] Бурмистрова Лариса Федоровна")
![Роль ранней клинико-функциональной и лабораторной диагностики метаболического синдрома в повышении эффективности его комбинированной терапии ингибаторами АПФ, высокоселективными [В] - блокаторами, пря](/i/i/4429/482211.png "Роль ранней клинико-функциональной и лабораторной диагностики метаболического синдрома в повышении эффективности его комбинированной терапии ингибаторами АПФ, высокоселективными [В] - блокаторами, пря Трофименко, Ольга Сергеевна")
