Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Характеристика больных и методы исследования 24
1.1. Характеристика больных 24
1.2. Приготовление анализируемых образцов крови 25
1.3. Лабораторные методы исследования 26
1.4. Статистическая обработка материала 30
Глава 2. Проблемы «искусственной гемофилии» и ее нейтрализации в кардиохирургии 32
2.1. Тактика и мониторинг «искусственной гемофилии» при операциях в условиях искусственного кровообращения 32
2.2. Тактика и мониторинг нейтрализации антикоагуляции после операций в условиях искусственного кровообращения 43
2.3. Феномен рикошетного эффекта гепарина 51
2.4. Осложнения, связанные с введение протамина 55
2.5. Альтернативные средства и методы нейтрализации гепарина 58
Глава 3. Состояние системы гемостаза при операциях с искусственным кровообращением 61
3.1. Влияние состава первичного объема заполнения аппарата искусственного кровообращения 61
3.2.Влияние температурньк режимов искусственного кровообращения на систему гемостаза 64
3.3. Влияние технических характеристик экстракорпоральных контуров на тромбоцитарный гемостаз 69
3.4. Влияние технических характеристик экстракорпоральных контуров и условий искусственного кровообращения на систему фибринолиза 74
3.5. Влияние условий искусственного кровообращения на изменение факторов плазменного звена гемостаза 79
3.6. Влияние условий искусственного кровообращения на эндогенные антикоагулянты 90
3.6.1. Влияние длительности и температурных режимов искусственного кровообращения 90
3.6.2. Влияние специального покрытия экстракорпорального контура 92
3.7. Влияние миниэкстракорпоральных контуров на систему гемостаза 94
Глава 4. Состояние гемостаза при кардиохирургических операциях без искусственного кровообращения 101
4.1. Состояние гемостаза при операциях аортокоронарного шунтирования без искусственного кровообращения 101
4.2. Состояние гемостаза при операциях на аорте без искусственного кровообращения 105
Глава 5. Причины и прогноз повышенной кровоточивости после кардиохирургических операций 112
5.1. Роль нарушений плазменного звена гемостаза в генезе повышенной послеоперационной кровоточивости 113
5.2. Нарушения тромбоцитарного звена гемостаза как причина повышенной кровоточивости 120
5.3. Роль системы фибринолиза в генезе повышенной кровоточивости 127
5.4. Феномен "heparin-rebound" 132
5.5. Структура повышенной послеоперационной кровоточивости 134
5.6. Прогноз послеоперационной кровопотери 135
Глава 6. Фармакологическая профилактика и коррекция нарушений гемостаза при операциях на сердце и аорте 13 8
6.1. Антифибринолитические препараты 13 8
6.1.1. Апротинин 138
6.1.1.1. Влияние апротинина на систему гемостаза 139
6.1.1.2. Использование больших (6 млн. ЕИК) доз апротинина при операциях с искусственным кровообращением 142
6.1.1.3. Использование низких (2 млн. ЕИК) доз апротинина при операциях с искусственным кровообращением 144
6.1.1.4. Использование апротинина при операциях на аорте 147
6.1.1.5. Осложнения, возникающие при использовании апротинина 150
6.1.2. Аминокапроновая кислота 151
6.1.3. Сравнительная оценка эффективности апротинина и е-аминокапроновой кислоты в снижении кровопотери после операций с искусственным кровообращением 152
6.2. Рекомбинантный активированный фактор свертывания VII в лечении массивных кровотечений нехирургического генеза во время и после кардиохирургических операций 156
6.2.1. Эффективность и безопасность применения рекомбинантного активированного фактора VII 158
6.2.2. Состояние системы гемостаза при терапии рекомбинантным активированным фактором VII 161
6.2.2.1. Плазменное звено гемостаза 161
6.2.2.2. Система естественных антикоагулянтов 166
6.2.2.3. Тромбоцитарное звено гемостаза 167
6.2.2.4. Система фибринолиза 168
6.2.3. Использование рекомбинантного активированного фактора VII при остром синдроме ДВС 172
6.2.4. Использование рекомбинантного активированного фактора VII при обходе левого желудочка 174
6.2.5. Влияние рекомбинантного активированного фактора VII на объем гемотрансфузий 177
Заключение 181
Выводы 194
Практические рекомендации 197
Литература 199
- Лабораторные методы исследования
- Тактика и мониторинг «искусственной гемофилии» при операциях в условиях искусственного кровообращения
- Влияние состава первичного объема заполнения аппарата искусственного кровообращения
- Состояние гемостаза при операциях аортокоронарного шунтирования без искусственного кровообращения
Введение к работе
Актуальность проблемы. Кровотечение является одним из наиболее частых и опасных осложнений при операциях на сердце и аорте [9, 42]. При операциях в условиях искусственного кровообращения (ИК) повышенная кровоточивость встречается в 5-25% случаев [13, 34, 216]. При реторакотомиях, выполняемых для остановки кровотечений, хирургический источник выявляется только в 75% случаев [17]. В остальных наблюдениях причинами повышенной кровопотери могут служить нарушения в различных звеньях системы свертывания крови [167,220].
Обширная хирургическая травма, сопровождающаяся выбросом активных веществ из поврежденных тканей, длительный контакт крови с чужеродной поверхностью аппарата ИК, большие дозы гепарина, гипотермия являются причинами послеоперационной коагулопатии, вызывающей повышенную кровоточивость [216]. Массивная трансфузия приводит к разбавлению факторов свертывания, уменьшению количества тромбоцитов и ухудшению их функции [36]. Значительные инфузии препаратов донорской крови опасны развитием полиорганной недостаточности в раннем послеоперационном периоде, осложняющей его течение и влияющей на рост летальности [7, 9]. Геморрагические осложнения после кардиохирургических операций во многом определяют увеличение сроков госпитализации и стоимости лечения [147].
В настоящее время имеются разные мнения о воздействии ИК на систему гемостаза. Это может быть объяснено различиями в хирургической технике, методиках и режимах проведения искусственного кровообращения. Неоднозначно оценивается и роль нарушений звеньев свертывающей системы крови в генезе геморрагических осложнений. Риск развития повышенной кровоточивости во многом зависит от вида, длительности и температурного режима операции, степени разведения плазменных факторов свертывания, а также нарушений тромбоцитарного звена гемостаза и активации фибринолиза [19, 23]. Нарушения в системе естественных антикоагулянтов, феномен рикошетного гепарина и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови также могут являться причинами геморрагии. Поэтому понимание изменений в системе гемостаза во время кардиохирургических операций, в том числе проводящихся в условиях ИК, является очень важным при выработке новых стратегий для предотвращения развития интра- и послеоперационных кровотечений [167]. Большое значение принадлежит и правильному выбору фармакологической поддержки, которая должна способствовать профилактике и лечению повышенной кровоточивости.
Целью настоящей работы явилось изучение патогенетических механизмов нарушений системы гемостаза при кардиохирургических операциях и их вклада в возникновение повышенной кровоточивости.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
1. Проанализировать тактику создания «искусственной гемофилии» и последующей ее нейтрализации при кардиохирургических операциях.
2. Изучить изменения свертывающей системы крови при операциях на сердце с и без использования искусственного кровообращения.
3. Исследовать влияние различных условий искусственного кровообращения (длительность и температурный режим, состав первичного заполнения, технические характеристики экстракорпоральных контуров) на показатели системы гемостаза
4. Оценить роль нарушений различных звеньев свертывающей системы крови в генезе повышенной кровоточивости после кардиохирургических вмешательств.
5. Оптимизировать выбор методов фармакологической защиты и коррекции патологии гемостаза.
6. Разработать математическую модель прогноза повышенной послеоперационной кровоточивости
Научная новизна. Проведено комплексное изучение изменений показателей системы гемостаза при кардиохирургических операциях. Выявлено, что основной причиной гепаринрезистентности при операциях с искусственным кровообращением у взрослых является приобретенный дефицит антитромбина III. Продемонстрировано, что минимизация доз протамина сульфата для нейтрализации гепарина является одним из методов предупреждения послеоперационной тромбоцитарной дисфункции. Показано, что продолжительность и температурный режим искусственного кровообращения оказывают существенное влияние на тромбоцитарное звено свертывающей системы крови. Установлено, что перфузия продолжительностью менее 90 мин не зависимо от температуры не влияет на активацию системы фибринолиза. Определено, что длительное нормотермическое искусственное кровообращение в отличие от гипотермической перфузии приводит к росту фибринолитической активности. Доказано, что активность основных плазменных факторов не зависимо от времени и температуры перфузии не снижается ниже уровня, необходимого для нормального гемостаза. Продемонстрировано, что изолированное уменьшение активности фактора XIII способствует развитию повышенной кровоточивости даже на фоне отсутствия нарушений тромбоцитарного звена и активации фибринолиза. Показано, что на снижение активности антитромбина III в большей степени влияет температурный режим, тогда как на протеин С - и температура, и длительность искусственного кровообращения. Выявлено, что использование экстракорпоральных контуров со специальным внутренним покрытием способствует снижению негативного влияния искусственного кровообращения на гемостаз. Установлено, что преимуществом применения минимизированных экстракорпоральных контуров является то, что они препятствуют активации тромбоцитов, но при этом не оказывают положительного влияния на плазменное звено системы гемостаза и на величину послеоперационной кровопотери.
Определено, что при операциях на аорте без искусственного кровообращения характер изменений системы фибринолиза зависит от уровня наложения зажима на аорту. Гиперфибринолиз, регистрируемый при надчревном пережатии аорты, сопровождается более высокой послеоперационной кровоточивостью.
Продемонстрировано, что при операциях мини-инвазивного аортокоронарного шунтирования наблюдается гиперагрегация тромбоцитов, угнетение системы естественных антикоагулянтов, компенсаторное усиление генерации тромбина, в ответ на которое происходит активация фибринолиза.
Показано, что в отсутствие хирургического источника кровотечения основными причинами послеоперационных геморрагии в первую очередь являются различные нарушения тромбоцитарного звена, во вторую - гиперфибринолиз и в третью - нарушения плазменного звена системы гемостаза. Доказано, что интраоперационное пролонгированное использование апротинина или е-аминокапроновой кислоты способствует снижению кровопотери после операции. Установлено, что применение апротинина более действенно при обширных хирургических вмешательствах в условиях длительной гипотермической перфузии.
Теоретическая и практическая значимость состоит в том, что проведенные исследования позволили выявить основные патогенетические механизмы нарушений системы гемостаза при кардиохирургических операциях, в том числе и в условиях искусственного кровообращения. Показана роль условий операций в развитии патологии свертывающей системы крови. Определена структура причин повышенной кровоточивости после операций с искусственным кровообращением. Разработана математическая модель прогноза величины послеоперационной кровопотери.
Установлена роль протамина сульфата в развитии тромбоцитарной дисфункции и предложен способ оптимизации подбора его дозы на основе определения анти-Ха-активности плазмы.
Доказана эффективность интраоперационного применения антифибринолитических препаратов в снижении послеоперационной кровопотери.
Продемонстрировано преимущество использования апротинина в дозе 2 млн. ЕИК при обширных хирургических вмешательствах, проводящихся в условиях длительного гипотермического искусственного кровообращения. Обосновано применение апротинина при операциях на аорте в условиях левопредсердно-бедренного обхода, а также при глубокой гипотермии и циркуляторном арресте. Уточнен механизм действия рекомбинантного активированного фактора VII у кардиохирургических больньи, показана его безопасность и эффективность при терапии массивных рефрактерных кровотечений.
Лабораторные методы исследования
Кровь для исследования забирали из центрального катетера, установленного в w. jugulans, carotis communis, subclavia в пластиковую или силиконизированную стеклянную пробирку, содержащую 3,8% раствор трехзамещенного натрия лимоннокислого; соотношение объемов крови и цитрата натрия - 9:1.
Для определения количества и агрегации тромбоцитов использовали богатую тромбоцитами плазму, для чего кровь центрифугировали при 1000 об/мин (240 g) в течение 7-9 минут.
Для остальных исследований кровь центрифугировали при 3000 - 4000 об/мин (1200 g) в течение 15 минут. В результате получали бедную тромбоцитами плазму, необходимую для проведения анализа. Центрифугирование проводили непосредственно сразу после взятия крови, а отбор плазмы на исследование - сразу же после центрифугирования. Анализ плазмы, содержащей сгустки или с признаками гемолиза, не проводился. Обычно, дооперационный лабораторный скрининг гемостаза может быть очень простым, но достаточным для получения адекватной информации. Однако для кардиохирургических больных, которым предстоит операция в условиях ИК, такого объема исследования, как правило, бывает недостаточно [69]. Таким пациентам необходимо проведение тестов, позволяющих выявлять дефекты гемостаза. Если исходные патологические изменения свертывающей системы крови сочетаются с ее нарушениями, возникающими при проведении ИК, последствия могут быть катастрофическими. Но это может быть предотвращено за счет правильного дооперационного лабораторного скрининга пациента. В большинстве случаев предоперационное исследование гемостаза включает в себя только определение протромбинового времени (ПТВ), активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и количества тромбоцитов. Хотя эти простые тесты позволяют выявить наличие большинства проблем с белками свертывания и тромбоцитопению, но они не дают никакой информации о сосудистой или тромбоцитарной функции, а также не отражают состояние системы фибринолиза [62]. Если в анамнезе пациента есть указания на кровотечение нетравматической этиологии или на массивную геморрагию после незначительной травмы или хирургического вмешательства (при отсутствии заболеваний печени или почек), тромбоэмболические эпизоды, то в таком случае показано расширение спектра предоперационных коагулологических исследований для установления их причины (например, определение отдельных факторов свертывания, концентрации AT III, исследование системы фибринолиза). Выявленные отклонения от нормы в этих исследованиях часто ассоциируются с тенденцией к повышенной кровоточивости, которая обусловлена такими патологическими состояниями как хронические заболевания печени, почек, гиперспленизм, заболевания костного мозга. Большинство нехирургических кровотечений при операциях на сердце связано с дисфункцией тромбоцитов; гораздо реже они возникают из-за нарушений плазменного или сосудистого звеньев гемостаза. Так, проведенное до хирургического вмешательства определение стандартного времени кровотечения дает возможность оценить адекватность сосудистого и тромбоцитарного звеньев гемостаза, но эта оценка не всегда бывает достоверной [55]. Результаты анализа могут быть неадекватными, если количество тромбоцитов ниже 100 тыс/мкл. Для пациентов, которым предстоит операция в условиях ИК, необходимо определение тромбинового времени (ТВ) [53]. Нормальное ТВ гарантирует отсутствие значимой гипофибриногенемии, дисфибриногенемии, фибринолиза и увеличения ПДФ. Как часть дооперационного обследования, этот тест имеет низкую себестоимость и требует малых временных затрат для его проведения, но позволяет получить дополнительную информацию, которая недоступна при определении ПТВ, АЧТВ или числа тромбоцитов. Если пациенту предстоит гипотермическая перфузия, то в план дооперационного обследования рекомендуется включить определение криоглобулинов и холодовой агглютинации [248]. Таким образом, предоперационное лабораторное исследование гемостаза у кардиохирургических пациентов должно включать в себя комплекс тестов, дающих наиболее полную картину состояния системы гемостаза: [62] 1. Время свертывания крови (ВСК) - основной показатель сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Увеличение времени свертывания крови при нормальном количестве тромбоцитов указывает на нарушение их функции. Метод не выявляет патологии коагуляционного гемостаза и не отражает состояние системы гемостаза в целом. Нормальное значение - 6-9 минут. 2. АЧТВ позволяет оценить внутренний путь свертывания крови (факторы XII, XI, IX, VIII) и факторы общего пути (X, V, И, I). Помимо диагностики нарушений системы гемостаза, метод широко применяется для контроля за адекватностью гепаринотерапии. В норме АЧТВ составляет 28-37 сек. 3. ПТВ позволяет оценить внешний путь свертывания крови (фактор VII) и факторы общего пути (X, V, II, I). Определение ПТВ широко используется для контроля адекватности доз оральных антикоагулянтов. Для достижения более точного контроля при лечении непрямыми антикоагулянтами и обеспечения сравнимости межлабораторных данных ВОЗ рекомендует использовать Международное Нормализованное Отношение (MHO), которое рассчитывается как MHO = (ПТВ больного / ПТВ стандартной плазмы)мич, где МИЧ - международный индекс чувствительности, соотносящий активность тканевого фактора из животных источников со стандартом тканевого фактора у человека (указывается производителем реактивов). 4. ТВ характеризует конечный этап свертывания крови. Тест предназначен для дифференциальной диагностики коагулопатий, связанных с ингибированием активности тромбина, снижением уровня Фг, недостаточностью полимеризации фибрина и для наблюдения за результатами проводимого лечения. Нормальное значение - 9-12 сек. 5. Определение концентрации Фг, повышенное содержание которого является независимым фактором тромбогенного риска. Нормальное значение - 2,0-4,0 г/л.
Тактика и мониторинг «искусственной гемофилии» при операциях в условиях искусственного кровообращения
Из рисунка 2 видно, что «Actalyke XL» наименее чувствителен к уровню гематокрита, особенно при низких его значениях (менее 20%), что является большим преимуществом по сравнению с другими способами. Это может быть объяснено наличием двух полупроводниковых датчиков регистрации, что значительно повышает чувствительность прибора.
Toffaletti Ю., McDonnell Е. (2002) провели сравнительное изучение определения ВАС с помощью приборов «Hemochron 801» и «Actalyke XL» [179]. Исследование проводили на образцах крови, взятых у больных при операциях на сердце в условиях ИК, вспомогательном кровообращении и катетеризации сердца. Авторы заключили, что точность результатов была выше при использовании «Actalyke XL», чем «Hemochron 801», особенно при высоких дозах гепарина. Полученные на «Actalyke XL» результаты ВАС были короче, чем данные, измеренные на «Hemochron 801». Это может быть связано с наличием в тест-системе «Actalyke XL» трех активаторов свертывания, а не одного как в «Hemochron 801».
Появление на рынке медицинской техники ЭК с гепариновым покрытием послужило толчком к проведению ряда исследований, в том числе и по уменьшению дозы гепарина [193].
Ovrum Е. и соавт. (2003) считают, что использование ЭК с гепариновым покрытием дает возможность снизить дозу вводимого гепарина и способствует уменьшению послеоперационной кровоточивости [211]. Большой интерес представляет сообщение Sawai Т. и соавт. (2003), которым удалось минимизировать дозу гепарина для создания адекватной гипокоагуляции при ИК с ЭК с гепариновым покрытием у пациента с тяжелой формой пищевой аллергии, в том числе и на рыбу. Такая тактика позволила авторам отказаться от применения протамина сульфата для нейтрализации гепарина и снизить объем гемотрансфузий у этого больного [243] Мониторинг ВАС, проводимый при использовании «классических» доз гепарина во время ИК, имеет существенное значение для безопасности кардиохирургических операций. Фармакокинетика гепарина является гетерогенной, зависит от уровня эндогенных кофакторов и особенно чувствительна к активности и уровню AT III. Все время повышается число пациентов с гепарин-резистентностью, что результируется в потребности более высоких, чем обычно, гепариновых дозах или другом методе антикоагулянтной терапии [177, 204]. Клинические ситуации, связанные с гепарин-резистентностью, могут быть обусловлены дефицитом AT III, тромбоцитозом и септицемией [146]. Мы изучили взаимосвязь между активностью AT III и адекватностью гепаринизации во время ИК у 37 кардиохирургических больных, которые были разделены на группы: группа 1-18 человек, которым не потребовалось дополнительное введение гепарина в период перфузии; группа 2-19 больных с дополнительным (средняя доза 1,76±0,37 мг/кг веса) введением гепарина. Группы 1 и 2 достоверно не отличались между собой по продолжительности и температурному режиму ИК (77,1 ±6,1 и 89,7±8,9 мин и 32,9±0,6 и 33,3±0,5С, соответственно для групп 1 и 2). Исходная активность AT III в группе 1 была недостоверно выше, чем в группе 2 (77,0±4,2 и 68,2±4,0%, соответственно). В конце операции активность AT III достоверно снижалась в обеих группах по сравнению с исходом (57,3±4,5 и 50,0±5,1%, р=0,03 и р=0,04, соответственно для групп 1 и 2). Через 6 часов после операции активность AT III в обеих группах увеличивалась, при этом она была достоверно выше в группе 1 (74,6±5,4 и 61,2±4,0% соответственно; р 0,05). Указанная тенденция сохранялась и на 1 сутки после операции: в группе 1 активность AT III достигала диапазона допустимых значений, тогда как в группе 2 она оставалась по-прежнему уменьшенной (86,2±4,8 и 67,3±3,2%, соответственно, р=0,002). По нашим данным у 53% больных группы 2, которым во время ИК для поддержания адекватного уровня гипокоагуляции потребовалось неоднократное дополнительное введение гепарина (средняя доза 0,92±0,12 мг/кг веса), после операции активность AT III была значительно снижена (39,9±1,9%) по сравнению с пациентами, у которых во время ИК была лишь однократная дополнительная добавка гепарина (средняя доза 0,48±0,12 мг/кг веса; р 0,05; активность AT III 65,8±2,3%; р 0,05). Так как степень гемодилюции во время ИК у всех больных была одинаковой, такое снижение активности AT III могло быть обусловлено не только гемодилюцией, но и значительно большим объемом введенного гепарина на фоне увеличения потребления AT III и активации липопротеидлипазы [25]. Активация гемостаза во время ИК у пациентов с гепарин-резистентностью является результатом стимуляции тканевого фактора даже при использовании высоких концентраций НФГ. По мнению Dietrich W. и соавт. (2001) сниженная дооперационная активность AT III является основной причиной гепарин-резистентности у взрослых кардиохирургических пациентов, тогда как у детей в возрасте до 1 года низкая активность AT III не влияет на чувствительность к гепарину [107]. У больных с гепарин-резистентностью тактика антикоагуляции во время ИК при использовании НФГ должна сочетаться или с введением экзогенного AT III [144], или применением ингибиторов тромбина или ингибиторов гликопротеина ПЬ/Ша короткого действия [168]. Во время ИК концентрация гепарина снижается, тогда как ВАС увеличивается [104]. Это несоответствие требует помимо измерения ВАС определения концентрации гепарина в крови. Ряд приборов кроме величины ВАС позволяют определять и тромбиновое время при высоких дозах гепарина (High-dose thrombin time - HDTT). HDTT - более специфический показатель для измерения эффекта гепарина по уровню тромбина и менее подвержен искажениям из вне [295]. Преимуществом определения HDTT является то, что этот метод может использоваться для мониторирования высоких доз гепарина и на него не влияет применение апротинина, гемодилюция или гипотермия, тем не менее, этот тест не может быть использован как единственный для оценки адекватности гепаринизации. Во время ИК HDTT снижается параллельно уменьшению концентрации гепарина в противовес ВАС, которое повышается. На него не действует терапия апротинином [270], однако результаты теста могут быть менее точными, чем при анализе на приборе Нерсоп («Медтроник», США), измеряющем содержание гепарина, особенно при снижении его концентрации ниже 4,8 МЕ/мл [86]. HDTT в меньшей степени, чем ВАС, отражает резистентность к гепарину [256].
Влияние состава первичного объема заполнения аппарата искусственного кровообращения
Протамин - это чужеродный белок, поэтому он может запускать выработку антител с развитием аллергических реакций. Несмотря на то, что Panos А. и соавт. (2003) считают, что анафилактоидные реакции на протамин при кардиохирургических операциях очень редки [215], Трекова Н.А. и соавт. (2000) приводят данные, что такие реакции по частоте развития стоят на втором месте и составляют 12,1% [33]. Сходные результаты (12,9%) приводят и Kimmel SE. и соавт. (1998) [165].
При анализе осложнений, развившихся при 653.621 операции с ИК, оказалось, что наиболее часто возникали отрицательные реакции (1 на 783 операции) на введение протамина [191]. Kimmel SE. и соавт. (1998) выявили три основных (р 0,05) фактора риска возникновения побочных эффектов после инфузии протамина: использование протамина в анамнезе, аллергия на рыбу, лекарственная аллергия [164]. По этим данным 39% кардиохирургических пациентов имеют один или более факторов риска. Кроме того, Porsche R. и Brenner ZR. (1999) относят к факторам риска вазэктомию в анамнезе, инсулинзависимый сахарный диабет, а также скорость введения протамина [222].
Morgan MR. и соавт. (2000) в экспериментальной работе на собаках изучали гемодинамические эффекты при быстром (10 мг/мин) и медленном (5 мг/мин) введении протамина через v. cephalica или v. jugularis [200]. Оказалось, что наименьшее число гемодинамических реакций возникало при медленном введении протамина через v. cephalica. Поэтому авторы заключили, что инфузия протамина через периферические вены является наиболее безопасной. В противовес этому, Comunale ME. и соавт. (2003) не выявили различий в частоте развития легочной вазоконстрикции, связанной с введением протамина через центральные или периферические вены [92]. По мнению авторов использование протамина в анамнезе также ассоциировалось с большей частотой (р 0,01) развития легочных осложнений.
Ишемия миокарда, связанная со спазмом коронарных сосудов и их тромбозом, наиболее часто наблюдается в конце операции и в раннем послеоперационном периоде. Причиной этого могут быть изменения в системе гемостаза во время ИК, значительное повреждение эндотелия коронарных сосудов в результате кардиоплегического арреста и последующей реперфузии. Вазоспазм и тромбоз могут также развиваться из-за введения протамина [154]. Это подтверждается описанным Lee S. и соавт. (2005) клиническим наблюдением случая спазма коронарных артерий как следствие анафилактической реакции, возникшей при введении протамина [176]. Авторы особо подчеркивают, что при этом не отмечали каких-либо кожных проявлений или бронхоспазма. Однако через 30 минут после инфузии протамина Belboul А. и al-Khaja N. (1997) регистрировали достоверное снижение микроциркуляторного кровотока в эпикарде левого желудочка у больных с протезированием клапанов сердца и кровотока по шунтам у больных после АКІЩ51].
Протамин как иммунологически активный препарат может быть причиной нарушений механики легких после операций с ИК. Подъем среднего давления в легочной артерии на фоне введения протамина связан как с активным спазмом сосудов легких, так и с их пассивной обструкцией вследствие агрегации тромбоцитов. Это подтверждается одновременным измерением давления в легочной артерии, давления в левом желудочке и давления заклинивания легочных капилляров [149]. Давление в легочной артерии и давление заклинивания легочных капилляров при введении протамина повышалось, а давление в левом желудочке не изменялось. Бьшо высказано предположение, что пассивная обструкция сосудов легких агрегированными тромбоцитами снижает давление в легочной вене, поэтому наиболее важным моментом в повышении сопротивления сосудов легких принадлежит активной вазоконстрикции. Некардиогенный отек легких как реакция на введение протамина по данным Brooks JC. (1999) встречается в 0,2% случаев после операций с ИК и сопровождается высокой смертностью (около 30%) [81]. Этот же автор описывает случай развития отека легких у 74-летнего больного при болюсном введении 250 мг протамина после ИК. Аналогичный случай развития некардиогенного отека легких и легочной вазоконстрикции при инфузии протамина у больного после АКШ приводят Urdaneto F. и соавт. (1999) [283]. В обзоре по токсичности протамина Horrow JC. (1985) приводит данные исследований на животных о влиянии дозы и скорости введения протамина на системное кровообращение [149]. Так было показано, что снижение системного артериального давления у собак до 30 мм.рт.ст. происходило через 30 минут после введения препарата в дозе 5-Ю мг/кг. Затем отмечался «рефрактерный» период в 4-6 часов, в течение которого та же доза протамина, введенного с той же скоростью, не вызвала у собаки гипотензии. Скорость инъекции при этом являлась очень важным фактором: если дозу протамина вводили в течение 4 минут, то особых изменений системного артериального давления она не вызывала, тогда как та же доза, вводимая за 15 секунд, приводила к его резкому падению. В другой экспериментальной работе при постоянном мониторинге системной гемодинамики было установлено, что системное артериальное давление у животных падает после введения протамина, причем возникновение эффекта не зависело от пути введения препарата: внутривенно, внутримышечно, в центральные или периферические сосуды. Также было отмечено повышение давления в портальной системе. В работе Welsby IJ. и соавт. (2005) анализировалась взаимосвязь гемодинамических реакций на введение протамина с частотой послеоперационной летальности. Было показано, что системная гипотензия (артериальное давление менее 100 мм.рт.ст.) и легочная гипертензия (давление в легочной артерии более 30 мм.рт.ст.), возникающие в течение 30 минут после инфузии препарата достоверно (р 0,001) ассоциировались с увеличением летальности после операции АКШ [298]. При ретроспективной оценке летальности у кардиохирургических больных Kimmel SE. и соавт. (2002) выявили, что послеоперационная летальность прямо коррелировала с частотой развития побочных эффектов на введение протамина [163]. Авторы подчеркивают, что профилактика осложнений, связанных с протамином, а также поиск альтернативных средств для нейтрализации гепарина в будущем позволит снизить госпитальную летальность. Такого же мнения придерживаются и Seifer НА. и соавт. (2003) [247].
Состояние гемостаза при операциях аортокоронарного шунтирования без искусственного кровообращения
При проведении корреляционного анализа между условиями ИК и активностью эндогенных антикоагулянтов была получена достоверная отрицательная взаимосвязь (г = -0,41; р 0,05) между температурой перфузии и активностью AT III.
При проведении многофакторного анализа Ranucci М. и соавт. показали, что длительность ИК и гипотермический режим перфузии, наряду с возрастом больного, исходными уровнями AT III и Het являются предикторами дефицита AT III в послеоперационном периоде [229]. Методом дискриминантного анализа нами было выявлено, что на степень снижения активности AT III у кардиохирургических больных влияли исходный уровень AT III (р=0,0003), температура перфузии (р=0,015), длительность ишемии миокарда (р=0,009), величина интраоперационнои кровопотери (р=0,277), возраст больного (р=0,293).
Значительное снижение уровня эндогенных антикоагулянтов во время и после обширных хирургических вмешательств, по мнению некоторых авторов, может явиться фактором риска последующего венозного тромбоза [128, 264]. Несмотря на то, что в наших исследованиях у больных с низкой активностью AT III в послеоперационном периоде не отмечалось каких-либо признаков тромботических осложнений, тем не менее, у этих пациентов снижение AT III ассоциировалось с достоверно более высокой кровопотерей в послеоперационном периоде [23]. Boldt J. и соавт. (1995) не выявили влияния длительности ИК на изменение активности ПрС у кардиохирургических больных [77]. Однако в дальнейшем эти же авторы (1996) при исследовании зависимости уровня эндогенных антикоагулянтов от температурного режима ИК показали, что активность ПрС достоверно снижалась при гипотермической перфузии по сравнению с операциями, проводимыми в условиях нормотермии, что было обусловлено более выраженной эндотелиальной дисфункцией [75]. Несмотря на то, что в нашем исследовании мы не обнаружили взаимосвязи между условиями ИК и активностью ПрС, при проведении дискриминантного анализа было определено, что на степень изменения этого естественного антикоагулянта влияют следующие факторы: исходная активность ПрС (р=0,019), величина интраоперационной кровопотери (р=0,42), длительность ИК (р=0,232), температура перфузии (р=0,238). 3.6.2. Влияние специального покрытия экстракорпоральных контуров Для анализа влияния покрытия ЭК на изменение активности естественных антикоагулянтов все больные были разделены на 2 группы. Группу 29 (п= 51) составили пациенты, у которых для проведения ИК использовали ЭК со специальными покрытиями («Quadrox», Германия; «Spiral Gold», США), группу 30 (п=40) - ЭК без покрытия («D-703», Италия). По длительности и температурному режиму перфузии группы между собой значимо не отличались. В конце ИК в обеих группах отмечалось достоверное снижение активности AT III по сравнению с исходными значениями. У пациентов группы 29 активность AT НІ на этом этапе операции была достоверно выше, чем в группе 30 (61,1+2,4 и 40,6+4,9% соответственно, р 0,05). На основании полученных данных можно предположить, что использование ЭК со специальным покрытием уменьшает потребление AT III во время перфузии. Тем не менее, проведенные исследования не выявили преимущества между белковым (ЭК «Quadrox») и гепариновым (ЭК «Spiral Gold») покрытием ЭК по влиянию на активность AT III (64,0+3,0 и 62,1 ±1,8% соответственно, р 0,05). После ИК активность ПрС в группе 29 не изменялась по сравнению с исходной. В группе 30 после ИК активность ПрС возрастала до 1,36±0,11 НО, что было достоверно выше исходных данных (1,11±0,05 НО, р 0,05) и в группе 29 на этом этапе (1,06+0,08 НО, р 0,05). Активация свертывающей системы крови сопровождается повышением генерации тромбина. В процессе свертывания крови фХа, фУа и ионы кальция образуют на фосфолипидной поверхности тромбоцитов комплекс, который осуществляет превращение протромбина в тромбин. Способность тромбина активировать фУ и расщеплять Фг снижается, если он связан с тромбомодулином - кофактором ПрС. Таким образом, тромбин-тромбомодулиновый комплекс проявляет свою антикоагулянтную активность по двум направлениям: снижает коагуляционную активность тромбина и активирует ПрС [29]. Наши данные подтверждают, что наличие специального покрытия на внутренней поверхности ЭК ведет к уменьшению контактной активации гемокоагуляции, и это результируется в снижении генерации тромбина и отсутствии активации системы ПрС. Влияние миниэкстракорпоральных контуров на систему гемостаза
Развитие перфузиологической техники привело к созданию миниэкстракорпорального контура (МЭКК), отличающегося от обычного ЭК тем, что является полностью закрытой системой, в которой отсутствует кардиотомический и венозный резервуары. Наличие коротких трубок позволяет уменьшить заправочный объем до 800 мл, что в значительной мере уменьшает гемодилюцию, и ограничить площадь контакта крови с инородной поверхностью. Специальное двухкомпонентное (альбумин и гепарин) покрытие внутренней поверхности всех компонентов МЭКК препятствует адсорбции плазменных белков, активации тромбоцитов, коагуляционного каскада и системы комплемента. Новый тип оксигенатора МЭКК «Quadrox-D» отличается от мембранных оксигенаторов отсутствием феномена интерфазы. Кислород диффундирует в кровоток через полупроницаемую мембрану в виде молекул и ионов и тут же связывается с гемоглобином. Кроме того, перепад давления на входе и выходе оксигенатора МЭКК минимален. Первые сообщения об успешном использовании МЭКК были опубликованы в Германии и Франции. Позже эта методика стала широко применяться в Америке и в Азии. Впервые в России МЭКК был применен в ГУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН 1 марта 2004 на операции реваскуляризации миокарда у пациента с ишемической болезнью сердца [14]. С тех пор в нашем центре выполнено более 20 подобных операций.
