Введение к работе
Актуальность проблемы
Проблемы этиологии и патогенеза гестоза остаются актуальными в современном акушерстве, поскольку эта форма патологии относится к наиболее распространенным и тяжелым осложнениям беременности. Гестоз является одной из основных причин материнской смертности и во многом определяет уровень перинатальной заболеваемости и смертности (Кулаков В.И., 1994; Репина М.А. и соавт., 1999; Стрижаков А.Н. и соавт., 2000; Пестри-кова Т.Ю. и соавт., 20О5).
Актуальность изучения проблем этиологии, патогенеза, разработки эффективных принципов терапии гестоза обусловлена в ряде случаев и развитием осложнений не только в период беременности и родов, но и в отдаленный период наблюдения. У большинства женщин, перенесших гестоз, формируются хроническая патология почек, гипертоническая болезнь, эндокринные нарушения (Кулаков В.И., Мурашко Л.Е., 1998).
Отечественной медициной достигнуты определенные успехи в разработке методов комплексной терапии гестоза Так, современные принципы терапии гестоза предполагают создание лечебно-охранительного режима, комплексную гипотензивную терапию с использованием сульфата магния, периферических вазодилататоров, симпатолитиков, блокаторов кальциевых каналов, а также икфузионную терапию с целью коррекции гиповолемии, нормализации реологических и коагуляционных свойств крови, коллоидно-осмотического и он-котического давления крови (Серов В.Н., 1997; Кулаков В.И., 1998; Илюхина Л.И., Стрижо-ва Н.В., Подтетенев АД, 2005; Макаров О.В., Николаев Н.Н., Волкова Е.В., 2005; Бахтина Т.П., 2006). К обязательным лечебным мероприятиям относят коррекцию водно-солевого обмена и маточно-плацентарного кровообращения, быстрое и бережное родоразрешение (Стрижаков А.Н. и соавт., 2000; Марусов А.П., 2005; Чернова Л.И., Мукашова Г.А., Свинцо-ва СЮ и соавт., 2005; Данилова О.В., 2006). Однако существующая в настоящее время комплексная терапия гестоза носит зачастую симптоматический характер и далеко не всегда характеризуется высокой эффективностью, особенно при тяжелых формах патологии.
Вышеизложенное определяет необходимость дальнейшей детализации представлений об инициирующих механизмах развития гестоза и патогенетических факторах, включающихся по мере формирования основных клинических проявлений гестоза - гипертен-зивного, отечно-протеинурического синдромов, расстройств коагуляционного потенциала крови, регионарного кровотока, микроциркуляции.
По мнению ряда исследователей, в основе инициирующих механизмов развития ги-пертензивного синдрома, нарушений реологических свойств и коагуляционного потенциала крови, определяющих расстройства регионарного кровотока и микроциркуляции при гесто-зе, лежит эвдотелиальная дисфункция (Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 2001; Мозговая Е.В. и соавт., 2003; Gallery E.D., 1995; Pouta А.М., 1998; Zafirovsb K.G., 1999; Chembess J.C.,2001; РштаМ.С.,2001).
В связи с этим очеаидна значимость изучения инициирующих механизмов развития эндотелиальной дисфункции и ее роли в нарушениях тонуса сосудов, антитромбогенной активности сосудистой стенки, сдвигах сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного механизмов системы гемостаза и фибринолиза, расстройствах гемодинамики.
До настоящего момента остается в значительной степени не выясненной взаимосвязь эвдотелиальной дисфункции, нарушений коагуляционного потенциала крови и расстройств микроциркуляции в системе «мать-плацента-плод» при гсстозе.
Вышеизложенное убедительно свидетельствует о необходимости дальнейшего изучения патогенеза гемодинамических сдвигов при гестозе и совершенствования принципов ком-
плексной патогенетически обоснованной терапии, а также методов ранней диагаостики и прогнозирования исхода указанного тяжелого осложнения беременности.
Цель работы
Установить патогенетическую взаимосвязь нарушений сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного звеньев системы гемостаза и фибринолиза, определить их роль в механизмах расстройств маточно-плацентарного кровотока, микроциркуляции в плаценте при гес-тозе различной степени тяжести; патогенетически обосновать новые принципы оценки эффективности комплексной терапии гестоза на основе мониторинга интегративных показателей гемостатического потенциала крови, системных метаболических расстройств.
Задачи исследования
-
Изучить роль нарушений тромборезистентносги сосудистой стенки в механизмах расстройств тромбогенного потенциала крови при гестозе различной степени тяжести по ин-тегративным показателям состояния антиагрегациошгой, антикоагулянтной и фибриноли-тической активности эндотелия сосудов.
-
Исследовать изменения качественных и количественных показателей тромбоцитов периферической крови, роль нарушений их агрегационной способности в механизмах расстройств микроциркуляции при гестозе различной степени тяжести.
-
Установить характер нарушений коагуляционного механизма гемостаза и системы фибринолиза, а также определить значение сдвигов коагуляционного потенциала крови в механизмах расстройств регионарного и системного кровотока при гестозе различной степени тяжести.
-
Выявить патогенетическую взаимосвязь расстройств сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного механизмов системы гемостаза и нарушений гемодинамики по данным допплерометрии маточно-плацентарного кровотока, состояния микроциркуляции в плаценте при гестозе различной степени тяжести.
-
Установить наиболее чувствительные информативные показатели изменений сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза и фибринолиза, коррелирующие с расстройствами метаболического статуса и тяжестью клинических проявлений гестоза, для патогенетического обоснования мониторинга диагностических и прогностических критериев развития прогрессирующих форм гестоза, оценки эффективности комплексной терапии.
-
Патогенетически обосновать дополнительные принципы медикаментозной коррекции нарушений сосудисто- тромбоцитарного, коагуляционного механизмов системы гемостаза и фибринолиза у беременных с гестозом различной степени тяжести. Провести оценку эффективности влияния препарата, относящегося к классу гликозоаминогликанов, - суло-дексида - на состояние коагуляционного и сосудисто- тромбоцитарного звеньев системы гемостаза, а также маточно-плацентарный кровоток при гестозе.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Наиболее ранними признаками легкого течения гестоза, наряду с возникновением отеков, протеинурии, повышением артериального давления, являются метаболические сдвиги в виде гипоальбуминемии, гипер-сіі - глобулинемии, а также развитие лимфопении. Одновременно возникает повышение систоло-диастолического отношения в маточных артериях и артериях пуповины, что свидетельствует о нарушении кровообращения в системе «мать-плацента-плод» и начальных признаках гипоксии плода. Оценка состояния плода ме-
тодом кардиотокографии при легком течении гестоза по шкале Фишера составляет в среднем 7,6 ± 0,5 балла.
-
Нарушения кровотока в системе «мать-плацента-плод» опережают во времени сдвиги изучаемых показателей антикоагулянтной и фибринолитической активности сосудистой стенки при легком течении гестоза В то же время возникают незначительные изменения со стороны микроциркуляторного механизма гемостаза, характеризующиеся увеличением максимальной степени АДФ-индуцированной агрегации и максимальной скорости агрегации тромбоцитов при отсутствии существенных сдвигов параметров кривой средневзвешенного радиуса тромбоцитов. Указанные расстройства сосудисто-тромбоцитарного звена не приводят к серьезным нарушениям коагуляционного механизма гемостаза, о чем свидетельствуют отсутствие изменений времени свертывания цельной крови, фибринолиза, протромбинового индекса, активированного парциального тромбопластинового времени.
-
Прогрессирующая недостаточность маточно-плацентарного и плодового кровотока, нарастание гипоксии плода при среднетяжелом и тяжелом течении гестоза коррелируют с недостаточностью антиагрегационной, антикоагулянтной и фибринолитической активности сосудистой стенки, резкой активацией агрёгационной функции тромбоцитов, развитием ги-перкоагуляционных сдвигов. Одновременно усиливаются и системные метаболические сдвиги в виде гипопротеинемии, гипоальбуминемии, гипер-сі|. аг-, Р- и у-глобулинемии, повышения активности сывороточных трансаминаз - интегративных показателей синдрома цитолиза При этом отмечены ускорение СОЭ, развитие лимфопении, тромбоцитопении, повышение количества мегалотромбоцитов, увеличение показателя гематокрита
-
Использование в комплексной терапии гестоза средней степени тяжести сулодексида - препарата с антитромботическим, фибринолитическим действием и антиоксидантной активностью обеспечивает нормализацию индексов антиагрегационной, антикоагулянтной и фибринолитической активности сосудистой стенки, времени фибринолиза, активированного парциального тромбопластинового времени, частичную нормачизацию агрёгационной функции тромбоцитой. Одновременно возникает усиление маточно-гагацентарного и плодового кровотока, о чем свидетельствуют увеличение конечной диастолической скорости кровотока и, соответственно, нормализация систоло-диастолического отношения.
-
В качестве дополнительных диагностических и прогностических критериев тяжести течения гестоза и оценки эффективности терапии могут быть использованы показатели ан-титромбогенной активности сосудистой стенки (индексы антиагрегационной, антикоагулянтной и фибринолшической активности), показатели агрёгационной функции тромбоцитов (максиматьная степень и максимальная скорость агрегации тромбоцитов, максимальный размер тромбоцитарных агрегатов и максимальная скорость образования наибольших тром-боцитарных агрегатов), ннтегративные показатели состояния коагуляционного гемостаза, систолического и диастолнческого кровотоков в маточных артериях и артериях пуповины, а также белкового спектра и клеточного состава периферической крови.
Научная новизна
При сравнительной оценке показателен антитромбогенного потенциала сосудистой стенки, агрёгационной ф)іікции тромбоцитов, коагуляционного гемостаза и состояния маточно-плацентарного, плодового кровотока при гестозе впервые обнаружено, что снижение конечной диастолической скорости кровотока, возрастание систоло-диастолического отношения в маточных и пуповинных артериях возникают уже при легком течении гестоза, сочетаясь с активацией афегационнай способности тромбоцитов.
Выраженное снижение антиагрегационной, антикоагулянтной и фибринолитической активности сосудистой сгеики, активация агрёгационной функции тромбоцитов и развитие
гиперкоагуляционных сдвигов возникают при среднетяжелом и тяжелом течении гестоза, коррелируя с системными метаболическими сдвигами и расстройствами гемодинамики в системе «мать-плацента-плод».
На основе результатов диссертационного исследования впервые разработан алгоритм дополнительных диагностических и прогностических критериев развития гестоза, оценки эффективности его комплексной терапии, расширены принципы классификации степени тяжести гестоза.
Результаты диссертационного исследования позволили рекомендовать включение в комплексную терапию гестоза средней степени тяжести препарата сулодексид, обладающего высокой эффективностью в регуляции сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного звеньев системы гемостаза и фибринолиза, а также маточно-плацентарного и плодового кровотока.
Практическая значимость
Уточнение современных представлений о патогенезе расстройств коагуляционного потенциала крови, тромборезистентности сосудистой стенки, клеточного состава крови при гестозе различной степени тяжести позволило дополнить существующие диагностические и прогностические критерии оценки тяжести течения гестоза, эффективности терапии за счет мониторинга интегративных показателей состояния сосудисто- тромбоцитарного звена системы гемостаза, агрегационной способности тромбоцитов, прокоагулянтной и фибрино-литической активности крови в сочетании с показателями метаболического статуса и клеточного состава периферической крови.
Высокочувствительными критериями оценки тяжести клинических проявлений гестоза являются показатели систолической и диастолической скорости кровотока, определяемые методом допплерометрии. Увеличение систоло-диастолического отношения в маточных артериях и артериях пуповины, коррелирующее с развитием фазных нарушений коагуляционного потенциала крови, является плохим прогностическим признаком.
В работе впервые показано, что использование в комплексной терапии гестоза средней степени тяжести сулодексида - препарата, относящегося к классу гликозоаминогликанов, повышает эффективность лечения гестоза, что проявляется уменьшением выраженности клинических проявлений гестоза, а также определенной нормализацией сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев системы гемостаза и фибринолиза, улучшением маточно-плацентарного и плодового кровотока.
Апробация работы и внедрение в практику ее результатов
Материалы работы доложены и/или представлены на 67-й межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием (Саратов, 2006); VIII Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2006); 68-й научно-практической конференции молодых ученых СГМУ «Молодые ученые - здравоохранению региона» (Саратов, 2007); Всероссийской конференции «Методы исследования регионарного кровообращения и микроциркуляции в клинике» (Санкт-Петербург, 2007); Международной научно-практической Интернет-конференции «Современные направления теоретических и прикладных исследований, 2008» (Одесса, 2008); Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: Современные подходы к диагностике и лечению» (Москва, 2008).
Работа доложена и обсуждена на совместном заседании кафедр патологической физиологии, акушерства и гинекологии педиатрического факультета и нормальной физиологии ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Роздрава в 2009 г.
Предложенный в работе метод прогнозирования клинического течения гестоза по оценке состояния регионарного кровотока, процессов микроциркуляции, тромборезистент-ности сосудистой стенки, нарушений агрегациониой способности тромбоцитов, прокоагу-лянтной и фибринолитичсской активности крови, а также принципы патогенетической терапии гестоза с включением препарата из группы гликозсаминогликанов апробированы в отделении патологии беременности МУЗ ГКБ №8, г. Саратов, а также родильного отделения «Перинатальный центр», г. Энгельс.
Результаты исследований используются в процессе обучения студентов и ординаторов на кафедре акушерства и гинекологии педиатрического факультета и кафедре акушерства и гинекологии ФПК и ППС ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава.
Публикации
Основные результаты работы изложены в 17 публикациях, в том числе в двух работах в журналах, рекомендованных ВАК іМинобрнауки России.
Объем и структура диссертации
Работа изложена на 241 странице текста и состоит из введения, обзора литературы, описания объектов и методов исследований, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, состоящего из 164 отечественных и 135 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 46 таблицами и 19 рисунками.
