Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы
1. Нарушения системы гемостаза при заболеваниях почек 14
а) Особенности гемостатической структуры почечной ткани и системы гемостаза при заболеваниях почек 15
б) Содержание прокоагулянтов, антикоагулянтов и фибринолитических агентов в моче при заболеваниях почек 48
2. Система гемостаза и коагуляционные агенты почечной ткани при экспериментальном нефрите 50
Глава II. Методики и объем исследований
1. Методики исследования 60
2. Экспериментальный модуль 77
Глава III. Патогенетические особенности в изменении агрегатного состояния крови и коагуляционного баланса мочи при гломерулонефрите
1. Система гемостаза и коагуляционные агенты мочи у больных острым гломерулонефритом 84
2. Система гемостаза и коагуляционные агенты мочи при различных формах хронического гломерулонефрита 104
A) Система гемостаза и коагуляционные агенты мочи при смешанной форме хронического нефрита 105
Б) Система гемостаза у больных нефротической формой хронического диффузного гломерулонефрита 131
B) Система гемостаза у больных гематурической формой хронического диффузного гломерулонефрита 140
Г) Система гемостаза у больных гипертонической формой хронического диффузного гломерулонефрита 146
Д) Система гемостаза при латентной форме (латентном течении) хронического гломерулонефрита 165
Глава IV. Патогенетические особенности в изменении агрегатного состояния крови и коагуляционного баланса мочи при пиелонефрите и мочекаменной болезни
1. Система гемостаза и коагуляционные агенты мочи у больных пиелонефритом 159
2. Система гемостаза и коагуляционные агенты мочи у больных нефролитиазом 174
Глава V. Патогенетические особенности в изменении агрегатного состояния крови и коагуляционного баланса мочи при геморрагической лихорадке с почечным синдромом и нефропатии беременных
1. Система гемостаза и коагуляционные агенты мочи у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом 187
2. Система гемостаза и коагуляционные агенты мочи при нефропатии беременных 210
Глава VI. Функциональное состояние локального гемостаза почек при экспериментальном нефрите
1. Локальный гемостаз у кроликов с острым Мазуги-нефритом 220
2. Локальный гемостаз у кроликов с хроническим Мазуги-нефритом 229
Глава VII. Особенности коагуляционного баланса мочи и почечной ткани при экспериментальном нефрите
1. Гемостатическая структура почечной ткани у кроликов при Мазуги-нефрите 240
2. Коагуляционные параметры мочи при остром и хроническом Мазуги-нефрите 244
Глава VIII. Патогенетические особенности регуляции локального гемостаза почек при экспериментальном нефрите
1. Влияние гепарина на локальную систему гемостаза 251
2. Влияние нативной плазмы с повышенным содержанием антитромбина-Ш на локальную систему гемостаза 257
3. Влияние плазмина на систему локального гемостаза 263
4. Влияние гидрокортизона на локальную систему гемостаза 268
5. Влияние фентоламина на локальную систему гемостаза 274
6. Влияние продектина на локальную систему гемостаза 280
Глава IX. К вопросу об обратимости сдвигов в локальном гемостазе почек при комплексном лечении экспериментального нефрита
1. Воздействие комплексного лечения на систему локального гемостаза кроликов с Мазуги-нефритом 288
2. Воздействие комплексного лечения на коагуляционные параметры мочи кроликов с Мазуги-нефритом 298
Глава X. STRONG Новые представления о критериях оценки системы гемостаза при заболеваниях почек (обсуждение
STRONG полученных данных) 304
Заключение 334
Выводы 352
Литература
- Содержание прокоагулянтов, антикоагулянтов и фибринолитических агентов в моче при заболеваниях почек
- Система гемостаза и коагуляционные агенты мочи при различных формах хронического гломерулонефрита
- Система гемостаза и коагуляционные агенты мочи у больных нефролитиазом
- Локальный гемостаз у кроликов с хроническим Мазуги-нефритом
Содержание прокоагулянтов, антикоагулянтов и фибринолитических агентов в моче при заболеваниях почек
Анализ данных литературы показал, что почки относятся к органам, принимающим активное участие в регуляции свертывания крови. Почки не только содержат факторы гемокоагулолизиса (простагландины и кал-ликреин, эритропоэтин), но выделяют эти соединения в кровоток и мочу (J. Williams, 1957; J. Simpson и соавт., 1979; К. Opatrny и соавт., 1998; Б.И. Кузник и Д.В. Васильев, 1981;Т.М. Калишевская, 1982; J.P. Rerolle, 2000; J. Malyszko и соавт., 2002).
Современный уровень знаний о роли почек в физиологии свертывания крови позволяет полагать, что этот орган играет немаловажное значение в изменении системы гемостаза при заболеваниях почек. Воспалительные процессы не могут не изменять коагулябильность крови, прошедшей через больные почки. Однако до настоящего времени в литературе нет работ о свертывающей активности крови, оттекающей от больных почек. Обычно исследуется кровь общего сосудистого русла. Локальные, внутрипочечные изменения гемостаза при нефропатиях до сего времени не изучены. Неизвестно, насколько изменения системы гемостаза в общем кровотоке при нефропатиях соответствуют этим же процессам в сосудистом ложе самих почек. Вся же диагностика и терапия коа-гулогических расстройств при заболеваниях почек основана на изучении показателей коагулограммы общего кровотока. Исходя из того, что в здоровом организме нет соответствия между локальным и общим гемостазом, можно полагать наличие несоответствия и при заболеваниях почек. Вполне вероятно, что воспалительные процессы изменяют прежде всего гемостатический баланс самой почечной ткани, которая в свою очередь оказывает воздействие на протекающую через нее кровь. Механизмы же этого влияния больных почек на систему гемостаза практически не изу 15 чались. Различные заболевания почек сопровождаются тромбогеморра-гическими осложнениями, что обусловливает необходимость исследования локального гемостаза, возможных путей его влияния на кровь общего сосудистого русла, механизмов регуляции и коррекции данных коагу-лопатических состояний.
Диффузные поражения почек, несомненно, приводят к нарушению регуляторных механизмов, обеспечивающих гемокоагуляционное постоянство внутренней среды. Наступают сдвиги в свертывающей системе циркулирующей крови, меняются коагуляционные параметры мочи. Причины этих изменений, к сожалению, до настоящего времени остаются невыясненными, а данные о системе гемостаза при заболеваниях почек очень противоречивы. Представления о влиянии больных почек на свертывание крови получены главным образом на основании тех изменений в коагулограмме, которые наступают при заболеваниях почек. Однако до сих пор неизвестно, какова роль самих почек в изменении коагулологи-ческих свойств крови. В литературе очень мало сведений о тромбоплас-тической, антикоагулянтной и фибринолитической активности почечной паренхимы при гломерулонефрите. Единичные данные по этому вопросу касаются различных форм гломерулонефрита. Триггерные же механизмы, нарушающие гомеостаз в системе гемокоагуляции не выяснены. Какую роль в этом плане играют факторы коагулолизиса воспаленной почечной ткани - неизвестно. а) Особенности гемостатической структуры почечной ткани и системы гемостаза при заболеваниях почек
Путем чрезкожной или открытой ренальной биопсии Т. Bergstein и соавт., (1972), Т. Bergstein, A. Michael (1972) получали кусочки почечной ткани, которые покрывали тонким слоем фибрина. При исследовании почек 91 больного фибринолитическая активность наблюдалась у 74 больных, в том числе у больных с нефротическим синдромом. M. Pandolfl соавт., (1975) при хроническом гломерулонефрите находили даже повышение фибринолитических свойств коркового слоя почек. В то же время U. Hedner (1975); J. P. Rerolle и соавт., (2000) указывают, что в клубочках больных почек фибринолитическая активность отсутствует.
Автор гистохимического метода определения активаторов плазминогена Тодд указывает, что в поврежденных почках фибринолитическая активность в клубочках уменьшается, но сохраняется в корковом веществе, особенно в зонах экссудата хронического воспаления (U. Hedner, 1974).
Ряд авторов исследовали почечную ткань, полученную при пункцио-нальной и операционной биопсии почек больных детей в возрасте от 3 до 14 лет (И.Н. Потапова и З.М. Еникеева, 1974; О локализации..., 1975; Показатели свертывающей..., 1975; В.И. Наумова, 1976; З.М. Еникеева и соавт., 1977; N. Gorgjani, 1998; J. Rerolle, 2000). Обнаружено, что фибринолитическая активность снижается в тех случаях, когда имеются отложения фибрина в капиллярах клубочков, что особенно часто наблюдается при капилляротоксическом нефрите и при смешанной форме гломеру-лонефрита. При гематурической форме нефрита и нефротическом синдроме эти наслоения минимальны или вообще отсутствуют. Фибринолитическая активность почек зависела от длительности заболевания. Авторы делают вывод, что снижение фибринолитической активности почечной ткани способствует образованию отложений фибрина. Л.П. Захарченко (1976) указывает, что нефротическая форма гломерулонефрита у детей характеризуется небольшим угнетением фибринолитической активности почечной ткани. З.М. Еникеева и соавт. (1977) показали, что у детей с «чистым» нефротическим синдромом, фибринолитическая активность почечной ткани была нормальной. У больных же со смешанной формой гломерулонефрита фибринолитическая активность коркового слоя почек незначительно снижалась.
Система гемостаза и коагуляционные агенты мочи при различных формах хронического гломерулонефрита
Установлено, что при остром гломерулонефрите, фибринолиз эугло-булинов в 1-ой серии ускорен, что свидетельствует о наличии активаторов плазминогена в моче. Во 2-ой серии - отмечается выраженное угнетение лизиса эуглобулиновой фракции, что указывает на резкое повышение в моче больных антифибринолитических субстанций. Суммарная фибринолитическая активность мочи повышена, что связано с возросшей активностью неферментативного фибринолиза. Значительно возрастает литическая активность комплекса фибриноген-гепарин, которого в моче здоровых людей не обнаружено.
Фибринолитические свойства комплекса ПГГ и ПГ увеличиваются на 110,6%. В связи с ростом активности комплекса ПГ и подавлением ферментативного фибринолиза, можно полагать, что ПДФ в моче образуются посредством действия на фибрин неферментативного звена. Чрезвычайно интенсивно действует на нестабилизированный фибрин и комплекс АДГ, в моче же здоровых людей его активность мала. Итак, проведенные эксперименты показали, что в моче больных острым гломерулонефритом с сохраненной функцией почек возрастает коагулирующий потенциал, но одновременно с ним повышается уровень гепарина, ЦДФ, АТ-Ш и комплексов гепарина с фибриногеном, адреналином, плазминогеном и плазмином. Из этого следует, что коагуляционные параметры мочи во многом зеркально отражают коагулограмму крови. Следовательно, они могут быть использованы в качестве диагностических методов, а также с профилактической целью, а при терапии заболевания - в качестве контроля эффективности проводимого лечения. Несомненно, что коагуляционные показатели мочи можно использовать не только как дополнительные диагностические методы, но и как более доступные и более приемлемые для самого больного, вместо коагулограммы крови.
Несмотря на проводимые лечебно-профилактические мероприятия, заболеваемость гломерулонефритом пока еще не снижается. Более того, в связи с распространением хронических форм болезни доля гломерулонефрита среди больных почечной недостаточностью, направленных на гемодиализ и трансплантацию, постоянно возрастает (С.И.Рябов, 1982, 1992). В настоящее время хронической гломерулонефрит занимает 2 — 3-е место среди заболеваний почек по распространенности и 2-е — как причина смерти от жителей 36 человек погибает от хронического гломерулонефрита, из которых 60% - лица моложе 40 лет (Б.Б.Бондаренко, 1980; Л.К. Каражано-ва, 1994).
Столь высокая летальность от хронического гломерулонефрита указывает на то, что терапия этого заболевания пока еще мало эффективна, вследствие недостаточной обоснованности патогенетических механизмов данной патологии почек. Самым уязвимым местом в этом процессе является система гемостаза. Находя те или иные нарушения этой системы, исследователи до сих пор не установили ее роли в становлении патологии почек. Наряду с этим сочетание тромботических и геморрагических осложнений при хроническом гломерулонефрите до настоящего времени является актуальной проблемой клинической нефрологии. Патогенетические механизмы данных коагулопатических расстройств не ясны. По-видимому, это обусловлено тем, что до сих пор нет единого мнения о характере нарушений гемокоагуляции даже при одной и той же форме нефрита, который может протекать с преобладанием протеинурии, гематурии, гипертонии и в сочетании этих синдромов. В зависимости от этого, выделяют различные формы хронического диффузного гломерулонефрита: смешанную, нефротическую, гематурическую и гипертоническую.
Изучена система гемостаза и коагуляционный баланс мочи у больных смешанной формой хронического диффузного гломерулонефрита с сохраненной функцией почек и при развитии хронической почечной недостаточности (ХПН). В каждой из групп было обследовано 24 больных, подобранных по возрасту, давности заболевания и другим однородным клиническим признакам. Больные обследованы в первые три дня при поступлении их в клинику. Этому принципу мы придерживались при группировании больных и других форм хронического гломерулонефрита. У 106 3-х больных смешанной формой нефрита были отмечены геморрагические осложнения: причем у 2-х больных они проявлялись носовыми, а у одного - желудочными кровотечениями.
Из данных, представленных в табл. 12 и 13, следует, что при смешанной форме хронического гломерулонефрита изменения в системе гемостаза носят мозаичный характер: повышается не только прокоагулянтная, но и антикоагулянтная активность, за счет гепарина, а также его комплексных соединений с тромбогенными белками плазмы и катехоламинами.
Система гемостаза и коагуляционные агенты мочи у больных нефролитиазом
При ГЛПС содержание фибриназы в моче снижается, а ПДФ - возрастает на 33,3%. Концентрация ПДФ увеличивается, хотя ферментативный фибринолиз при этом заболевании меняется мало. Это является доказательством того, что в образовании ПДФ при ГЛПС непосредственное участие принимает неэнзиматический фибринолиз.
Растворение эуглобулиновой фракции при ГЛПС существенно тормозится не только в 1-ой (где выявляются активаторы), но и во 2-ой серии (где обнаруживаются ингибиторы плазминогена). Это подтверждает то, что при ГЛПС в моче доминирует активность антифибринолитических веществ.
Суммарная фибринолитическая активность несколько снижается, видимо, из-за угнетения ферментативного фибринолиза. Неферментативная литическая активность увеличивается за счет комплекса ФГ, АДГ, а также ПГГ и ПГ.
Проблема токсикозов беременных продолжает оставаться актуальной, несмотря на интенсивные научные исследования в этой области. Моза-ичность коагулопатических расстройств до сих пор затрудняет лечение нефропатии в связи с тем, что патогенез данных нарушений свертывания крови пока еще полностью не расшифрован.
В литературе имеются сообщения об участии синдрома ДВС в возникновении и развитии нефропатии беременных. А.Д.Макацария и А.П. Мельников (1978), Л.С. Персианинов и соавт., (1978), А.Д. Макацария (1981), В.Н. Серов, А.Д. Макацария (1987), А.П. Марусов (2002) пришли к заключению, что по мере прогрессирования позднего токсикоза беременных имеет место постоянное увеличение прокоагулянтной активности крови, снижение числа тромбоцитов и увеличение их адгезии и агрегации. Фаза гиперкоагулемии сменяется гипокоагулемией с усилением ан-тикоагулянтной и фибринолитической активности крови. Авторы подтверждают, что изменение свертываемости крови при нефропатии беременных протекает по механизму ДВС-синдрома.
Изменение гемостатического потенциала при нефропатии приводит к нарушению микроциркуляции в системе мать-плацента-плод. В связи с этим изменения в системе гемостаза при нефропатии могут угрожать не только матери, но и плоду, так как нередко приводят к самопроизвольному аборту или рождению мертвого ребенка. Поэтому методы диагностики этих коагулопатий и лечение данных токсикозов привлекают многих исследователей.
Открытие в лаборатории Б.А. Кудряшова неэнзиматического фибринолиза позволяет выявить новые механизмы, приводящие к нарушению гемокоагуляции при нефропатии беременных. Результаты исследований Л.А. Ляпиной (1982) свидетельствуют, что кровоточивость у рожениц при акушерской патологии в большинстве случаев коррелирует с обильным появлением комплексных соединений гепарина с тромбогенными белками плазмы и катехоламинами, причем, чем выше степень кровопотери, тем больше агентов неферментативного фибринолиза обнаруживается в кровотоке. Эти данные позволяют по-новому взглянуть на патогенез геморрагии при некоторых акушерских осложнениях, в том числе при нефропатии беременных. Однако неферментативный фибринолиз при этой патологии не изучался. Определенный интерес представляет также выявление общности патогенетических механизмов, меняющих гемокоагуляцию при нефропатии беременных и других заболеваний почек. Это позволяет выработать унифицированный подход как в теоретическом плане, так и в лечении коагулопатических расстройств, являющихся постоянными спутниками всей почечной патологии.
Изучение системы гемостаза у 25 женщин с нефропатией средней тяжести показало, что коагулопатические нарушения при этой патологии не могут быть расценены только как гипер- или гипокоагуляционные (табл. 33, рис. 44).
Установлено, что время свертывания крови и время рекальци-фикации плазмы при нефропатии имеет тенденцию к удлинению. Силиконовое время плазмы также несколько удлинено, а каолиновое -укорочено на 9,3% в отличие от таких показателей у женщин с нормальной беременностью. ИДКА отличается наклонностью к увеличению, что свидетельствует о низкой активности факторов контакта при этой патологии почек.
Локальный гемостаз у кроликов с хроническим Мазуги-нефритом
Содержание С3 компонента комплемента в оттекающей от почек крови так же, как и в притекающей - повышается. Это увеличение относительное по сравнению с его содержанием в крови больных животных до лечения. Концентрация этого компонента комплемента не поднимается выше тех уровней, которые имеются у здоровых животных. Следует полагать, что влияние данного соединения (С3 фракции комплемента) на систему гемостаза в общей циркуляции не так уж велико. Однако С3 компонент комплемента может оказывать свое воздействие в почках, когда общее его содержание в крови снижается, а в почках — возрастает. Известно, что он фиксируется на базальной мембране клубочков, участвуя тем самым в патоиммунологических реакциях, ведущих к повреждению этой мембраны.
Под влиянием гидрокортизона концентрация фибриногена и в артериальной, и в венозной крови меняется несущественно. Содержание ПДФ в результате воздействия этого гормона в крови, оттекающей от почек, уменьшается, а в притекающей крови - возрастает. По-видимому, ПДФ не всегда имеют почечное происхождение. При возросшем коагулирующем потенциале общего сосудистого русла может быть отложение фибрина и в других органах.
При введении в организм гидрокортизона уменьшается тромбиновое время плазмы, полученной из почечной вены. Время гепарина также укорачивается. В артериальной крови содержание гепарина несколько повышается. Гидрокортизон может вызывать мобилизацию этого антикоагулянта из его депо. В больных же почках при высоком содержании гепарина в ее паренхиме, видимо, нарушается связь гидрокортизона с гепа-риноцитами. К тому же известно, что этих клеток в почках мало, хотя концентрация гепарина велика. По-видимому, гидрокортизон на структуры поврежденных почек влияет иначе, чем на гепариноциты здоровых органов.
Гидрокортизон как в артериальной, так и в венозной крови, снижает содержание АТ-Ш. Вероятно, этот гормон потенцирует образование про-тромбиназы вследствие резкого угнетения активности антикоагулянтов и, в частности, АТ-Ш - важнейшего инактиватора не только тромбина, но и других активированных факторов свертывания крови. К тому же гепарин без АТ-Ш также не активен.
В крови, оттекающей от почек, растворение эуглобулиновой фракции (после введения в организм животного гидрокортизона) тормозится на 15,9%, а сгустка цельной крови-на 35,3% (табл. 53, рис. 62). Менее значительно угнетение фибринолитической активности под влиянием гормона наблюдается в артериальной крови. Можно думать, что гидрокортизон усиливает выброс из почек антифибринолитических веществ. К тому же содержание в больных почках этих соединений резко увеличено.
Суммарная фибринолитическая активность в артериальной крови под влиянием гидрокортизона увеличивается, а в венозной - снижается. Такая разница определяется тем, что гидрокортизон оказывает различное действие на кровь локальной и общей циркуляции. Так, в артериальной крови он повышает суммарную не ферментативную фибринолитическую активность, в то время как в венозной - эта активность почти не меняется.
На фоне введения больным животным гидрокортизона, литические свойства комплекса ФГ в крови, притекающей к почкам, возрастают, а в оттекающей - снижается, фибринолитические свойства комплекса АДГ меняются мало. Литическая способность комплекса ПГГ и ПГ возрастает, особенно в общем кровотоке. Отметим, что активность комплекса гепарина с плазминогеном и плазмином под действием гидрокортизона увеличивается менее существенно, чем, например, при лечении антитромбином - III. Возросшая активность комплексных соединений, вероятно, отражает повышенную потребность в них в результате стимуляции образования протромбиназы. Видимо, с этим связано и то, что концентрация гепарина в оттекающей от почек крови снижается. Гепарин расходуется на комплексообразование. С одной стороны, это положительная реакция. То, что гидрокортизон уменьшает содержание в почках компонента комплемента и усиливает неферментативный фибринолиз, является хорошим прогностическим фактором.
Однако нужно учесть, что общая неэнзиматическая фибринолитичес-кая активность в сосудистом русле почек не возрастает. Под влиянием гидрокортизона происходит лишь перераспределение компонентов неферментативного фибринолиза: активность ПГГ и ПГ - повышается, а активность других - падает или не меняется. Следовательно, можно говорить об относительном увеличении неферментативного фибринолиза в сосудистом русле почек. Однако это явление нельзя считать отрицательным, ибо гидрокортизон может быть использован для усиления неэнзимати-ческой литической активности отдельных компонентов фибринолиза.
Влияние фентоламина на локальную систему гемостаза Известно, что альфа-адренорецепторам принадлежит важная роль в регуляции выделения факторов свертывания крови из сосудистой стенки и тканей. Также имеются сведения, что выключение-адренорецепторов уменьшает образование фибрина в мальпигиевых капиллярах и способствует лучшей приживаемости пересаженных почек (C.Cortesine,G.NoweIIi, 1968; A. Whitarez, 1974). Роль адренергических рецепторов в регуляции свертывания крови показана в работах В.П.Мищенко (1971,1974), Б.А. Кудряшова (1975), Т.М.Калишевской (1968-1982), Т.М.Калишевской и сотр. (1976-1981). Авторы установили, что выключение альфа-адренорецепто-ров фентоламином приводит к снижению коагулирующего потенциала крови. Однако этот препарат почему-то не привлек внимание нефрологов, хотя в клинической практике он довольно широко используется для лечения кардиологических больных.
Мы попытались выяснить, насколько эффективно действие фентола-мина на локальную систему гемостаза кроликов с Мазуги-нефритом. Для этого животным внутривенно два раза в сутки вводили раствор фентола-мина метансульфоната (из расчета 10 мг на кг массы тела) в течение десяти дней.
Установлено, что фентоламин удлиняет силиконовое и каолиновое время плазмы после лечения этим препаратом животных с острым Мазуги-нефритом (табл. 54, рис. 63). Несколько понижается ИДКА. Значит, выключение альфа-адренорецепторов снижает активность факторов, необходимых для образования протромбиназы. Особенно это проявляется в крови, оттекающей от почек.
Активность факторов, образующих протромбиназу по внутреннему пути, также уменьшается. На это указывает удлинение кефалинового времени плазмы. Следует отметить, что эти изменения в крови, покидающей сосудистое ложе почек, выражены слабее, чем в артериальной крови.
После лечения фентоламином уменьшается скорость образования активного тромбина, причем в артериальной крови в большей мере, чем в венозной. Выключение альфа-адренорецепторов в большей степени блокирует фосфолипидный механизм образования протромбиназы, чем внутренний.
