Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы: 11
1.1. Изменения в организме женщины, связанные с развитием менопаузы .11
1.2. Особенности патогенеза артериальной гипертензии у женщин в период менопаузы 12
1.3. Роль нарушений тромбоцитарно-сосудистого звена системы гемостаза при артериальной гипертензии у женщин в период постменопаузы 15
1.4. Основные маркеры, отражающие нарушения в работе системы гемостаза и фибринолиза при артериальной гипертензии 2Г
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 29
2.1. Общая характеристика и материал исследования 29
2.2 Лабораторные методы исследования системы гемостаза у пациенток с эссенциальной АГ 36
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 511
3.1. Показатели системы гемостаза, полученные до лечения 51
3.1.1 Исследование коагуляционного звена системы гемостаза (оценка фаз коагуляционного гемостаза) 51
3.1.2. Исследование тромбоцитарно-сосудистого звена системы гемостаза 53
3.1.3. Исследование антикоагуляционного звена системы гемостаза 56
3.1.4. Исследование фибринолитического звена системы гемостаза 57
3.2.1. Коагуляционноезвено системы гемостаза (оценка фаз коагуляционного гемостаза) на фонелечения с применением АСК 60
3.2.2. Коагуляционное звено системы гемостаза (оценка фаз коагуляционного гемостаза) на фоне лечения с применением клопидогреля 62
3.2.3. Исследование тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза на фоне лечения с применением АСК 65
3.2.4. Исследование тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза на фоне лечения с применением клопидогреля 67
3.2.5. Исследование антикоагулянтного звена системы гемостаза на фоне лечения с применением АСК 74
3.2.6. Исследование антикоагулянтного звена системы гемостаза на фоне лечения с применением клопидогреля 75
3.2.7. Исследование системы фибринолиза на фоне лечения с применением АСК 77
3.2.8. Исследование системы фибринолиза на фоне лечения с применением клопидогреля 79
Резюме 83
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов 84
Резюме 103
Выводы 105
Практические рекомендации 107
Список использованной литературы 108
- Особенности патогенеза артериальной гипертензии у женщин в период менопаузы
- Общая характеристика и материал исследования
- Исследование тромбоцитарно-сосудистого звена системы гемостаза
- Исследование тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза на фоне лечения с применением клопидогреля
Введение к работе
Артериальная гипертензия (АГ) - одна из наиболее актуальных и изучаемых проблем современной кардиологии (Шулутко Б.И., 2001). АГ в настоящее время является одним из самых распространенных заболеваний. Высокая заболеваемость, значительная распространенность, частота осложнений, приводящих к длительной госпитализации, ранней инвалидизации и преждевременной смерти больных, объясняет большую социальную значимость АГ и тот интерес, который проявляют к ееизучению, как представители теоретических дисциплин, так и клиницистов (Гогин Е.Е., 2004). Проблема неэффективного лечения АГ в популяции, остается ведущей на сегодняшний день (Васькина Е. А., Демин А.А., 2003).
Менопауза усугубляет АГ, а также ускоряет развитие других сердечнососудистых факторов риска, таких как инсулинрезистентность, дислипидемия и ожирение (Rossi R. et al., 2002). На фоне дефицита эстрогеновшовышается резорбция костной ткани, нарушается гомеостаз кальция; который в настоящее время признан одним, из пусковых механизмов в развитии не только остеопороза, но и других патологий пожилого' и старческого возраста, к которым относятся атеросклероз, АГ. Неблагоприятное влияние менопаузы на.риск развития-сердечно-сосудистых заболеваний, в частности ИБС и АГ, можног объяснить. происходящими в этот период жизни женщины-многообразными метаболическими нарушениями, развивающимися в, условиях дефицита эстрогенов, и в первую очередь атерогенными изменениями липидного спектра крови, (Hemelaar М. et al., 2005). Прогрессирующая частота АГ у женщин после 50' лет при незначительном изменении этого показателя у мужчин' указывает на возможную роль дефицита половых гормонов, как дополнительного фактора риска развития АГ и нарушений функции эндотелия.
Особая роль в патогенезе АГ принадлежит нарушениям тромбоцитарного звена системы гемостаза. Тромбоциты, кроме того, что являются одним из основных компонентов «питания» эндотелиоцитов, они транспортируют и секретируют значительную часть эндотелиоцит-регулирующих факторов. Поэтому нарушение тромбоцитарного звена системы гемостаза оказывает существенную роль в развитии нарушения функции эндотелия не только при АГ, но и при существенных гормональных перестройках, каковой является менопауза (Nadar S.K. et al., 2005; Islim I. et al., 1995).
Запускающиеся в ответ на тромбообразование процессы антикоагуляции и эндогенного фибринолиза в условиях АГ могут также быть изменены в сторону уменьшения их активности, что еще больше усугубляет течение АГ и ведет к росту риска развития осложнений со стороны сердечнососудистой системы.
Это и послужило' основой для определения целей И' задач данного
„ исследования.
Цель исследования: выявить характер функционирования системы гемостаза у женщин в период постменопаузы, страдающих эссенциальной АГ и ИБС, и на фоне комплексной терапии с применением антиагрегантов.
Особенности патогенеза артериальной гипертензии у женщин в период менопаузы
Тромбоциты являются главными клетками, принимающими участие в осуществлении процессов клеточного гемостаза и тромбообразования (Hoak: J:C, 1988); Взаимодействие тромбоцитов с эндотелием сосуда, которые всегда совместно активируются в условиях АГ, и их последующий" вклад в; развитие тромбоза, является одним из важнейших элементов этиологии и патогенеза пораженияшериферических, коронарных и церебральных.сосудов а равно; и развития тромботических осложнений AT (White J:G., 1994). Более: того, некоторые авторы склонны связывать генез основных осложнений AF, таких как инфаркт миокарда и инсульт, с т.н. «тромботическим (Бирмингемским) парадоксом», что при АГ выражается в многократно большей частоте тромботических осложнений; нежели геморрагических (Lip G;Y.Hi,.2003):.
Ведущая роль, в- осуществлении тромбоцитарного- гемостаза принадлежит адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов: Чаще всего? пусковым фактором в этом процессе является повреждение стенок сосудов с. обнажением субэндотелия; вследствие чего тромбоциты получают возможность вступить с ним в контакт и адгезируют к поврежденному участку эндотелия.
В современных условиях повреждение сосуда трактуется достаточно широко: в качестве инициаторов тромбообразования теперь рассматривается не только прямое механическое повреждение стенки сосуда и нарушение целостности его эндотелиальной выстилки, но и все формы активации эндотелия сигнальными молекулами с последующей экспрессией на нем молекул клеточной адгезии (Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., 2001).
У пациентов с нестабильной стенокардией и ИБС одним из таких инициаторов» тромбообразования считают циркулирующий тканевый фактор (Kaikita К et al., 1997), повышенные уровни которого являются предиктором возможных последствий со стороны ССС (Rauch U. et al., 2001).
На этапе адгезии тромбоцитов к участку поврежденного эндотелия важнейшими плазменными кофакторами являются ионы кальция и синтезируемый в эндотелии белок — ФВ, а со стороны тромбоцитов — взаимодействующий с ФВ гликопротеин lb на поверхности тромбоцитарной мембраны.
Фактор- Виллебранда (ФВ) представляет собой мультимерный гликопротеид, образующийся в эндотелиальных клетках и-мегакариоцитах, и состоящий из четырёх различных групп элементов,- которые повторяются в. молекуле от двух и более раз каждый, (Nachman R. et al., 1977).- В плазме ФВ, также известный как ристоцетин-кофактор, существует как гетерогенная популяция крупных полимеров, с которыми VIII фактор связан нековалентными связями (Kasper С. К., 2005). Роль ФВ в процессах гемостаза обеспечена не только его мультимерным строением, но и тем, что в каждой из его субъединиц есть, строго определенный домен связывания с коллагеном, поверхностными рецепторами тромбоцитарной мембраны GP lb и GP Ilb/IIIa, фактором VIII и гепариноподобными гликозаминогликанами (Furlan- М., 1996).
Непосредственно участвуя в процессах гемостаза, ФВ выполняет в них несколько функций. Во-первых, он является белком-носителем для прокоагулянта фактора VIII, обеспечивая его стабильность в крови и необходимую концентрацию в местах повреждения для формирования тромбов (Баркаган З.С., 1988). Фактически, ФВ представляет около 98-99% всей массы комплекса факторов УШ/ФВ. Во-вторых, наиболее существенна его посредническая функция в сосудисто-тромбоцитарном взаимодействии на этапах адгезии, распластывания и агрегации тромбоцитов (Ruggeri Z.M., Ware J., 1992). В этих реакциях ФВ играет роль связующего звена между субэндотелиальными структурами поврежденной сосудистой стенки и тромбоцитами, а также между отдельными тромбоцитами. Данный механизм реализуется посредством связывания субъединиц ФВ с гликопротеидными рецепторами тромбоцитарной мембраны GP lb, GP ПЬ/Ша и субэндотелиальной соединительной ткани, что ведет к прикреплению тромбоцитов к стенке-поврежденного сосуда (Jager A. et al, 2000). Этот вид взаимодействия ФВ, тромбоцитов и субэндотелиальных структур, таких как коллаген и гликозаминогликаны, играет одну из важнейших ролей в. процессах повреждения эндотелия сосудов.
Синтез ФВ в эндотелии осуществляется с некоторым запасом: частично он поступает в плазму, где образует комплекс с фактором VIII, а те молекулы ФВ, что не принимают участие в выполнении физиологических функций, накапливаются во внутриклеточных органеллах эндотелиальных клеток - тельцах Weibel-Palade (Wagner D.D., Marder V.J., 1984), откуда ФВ может быстро поступить в плазму путем экзоцитоза (Galbusera М. et al., 1997).
Выделяют два типа продукции ФВ: поддерживающую и быструю. Стимулами быстрого выброса являются-такие вещества, как гемостатические факторы (фибрин, тромбин, плазмин, АДФ) и факторы воспаления: гистамин, компоненты комплемента С5а и С5Ь-С9, лейкотриены, супероксид-анионы, ИЛ-1, фактор некроза опухоли (Hamilton К.К. et al, 1987; Ribes J.A. et al., 1987). Также, быстрое кратковременное увеличение уровня ФВ может быть вызвано введением адреналина, вазопрессина, десмопрессина, физической нагрузкой, гипогликемией и венозной окклюзией. Медленный и длительный выброс наблюдается при острых коронарных синдромах, циррозе печени, в послеоперационном периоде, онкологических заболеваниях, беременности, диабете, гемолитической анемии (Sadler J.E., 1991).
Являясь в настоящий момент общепризнанным маркером повреждения эндотелия, ФВ впервые был использован в данном качестве Boneu В. и др. (1975), которые отметили повышение концентрации ФВ у больных с шдемическими поражениями конечностей или сепсисом, степень выраженности которого соответствовала тяжести клинической ситуации.
В результате многолетних наблюдений ФВ описывается как фактор, влияющий на процесс торможения кровотечения, он признан новым гемостатическим фактором риска болезней, развивающихся на фоне атеросклероза, повреждения артерий, который тесно связан с процессом тромбоза (Ястржембска М., 2002).
Повышение уровня ФВ в плазме крови при АГ было отмечено Ferri С. et al. (1996).- Кроме того, отмечено достоверное превышение содержания ФВ при АГ с гипертрофией левого желудочка, причем как в контрольной группе, -так и у пациентов без изменений миокарда (Smith D.H. et al., 1993; Lip G.Y.H. et al., 1997). Была отмечена связь повышенных концентраций ФВ с микроальбуминурией - еще одним маркером ЭД, у пациентов с эссенциальной AT (Pedrinelli R. et al., 1994; Kario К. et al., 1996).
Общая характеристика и материал исследования
В использовавшемся для подсчета количества тромбоцитов с целью определения состояния клеточного механизма коагуляции автоанализаторе Micros 60 ОТ подсчет клеток основан на кондуктометрическом способе, — методе Культера (Coulter W., 1956).
В отличие от ручных методов исследования крови, при использовании автоматических гематологических анализаторов применяется автоматическое взятие и разведение пробы крови, а также методы предварительной обработки пробы (цитохимическая окраска и дифференциальный лизис клеток). Для подсчета клеток и представления конечных результатов используются специальные компьютерные алгоритмы.
Преимуществами автоматического анализа крови являются: высокая производительность (до 100 и более проб в час), небольшой, объем крови (12 41 50 мкл), оценка более 20 показателей (вместо 10-12 при обычном анализе крови), графическое представление распределения клеток (гистограммы, скетограммы), высокая точность исследования, так как подсчету подвергаются несколько тысяч клеток из одной пробы. Гематологические счетчики, как правило, анализируют около 10 тыс. клеток, что на два порядка превышает возможности ручного подсчета. На основе анализа тысяч клеток гематологические анализаторы способны представлять данные в виде гистограмм - распределений клеток по размерам. Большинство анализаторов, предоставляет в виде гистограмм распределение по-размерам тромбоцитов, эритроцитов и лейкоцитов. На распечатках результатов помещаются комментарии; описывающие возможную патологию, как например: Aniso -анизоцитоз, Micro - микроцитоз, L Shift - смещение влево и т.д. Исследование агрегационной функции тромбоцитов проводилось на лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов LA 220 (производства НПФ «Биола») - микропроцессорном приборе, предназначенном для исследования агрегации кровяных пластинок (тромбоцитов), и других, клеток. Агрегация регистрируется.традиционным турбидиметрическим методом. Турбидиметрический метод, предложенный Born и O Brien (1962), основан на регистрации изменений светопропускания- обогащенной тромбоцитами плазмы (ОТП). Это позволяет исследовать не только процесс агрегации, но и изменение формы тромбоцитов.(Latimer et al., 1977). Прибор имеет два независимых канала, в которых одновременно проводится измерение. Температура и скорость перемешивания также поддерживается встроенным микропроцессором независимо в каждом канале. Анализатор агрегации имеет выходы для подключения внешнего самописца, Centronics-совместимого принтера и разъем RS-232 для соединения с компьютером. Прилагаемое программное обеспечение выполняется на х86-совместимом компьютере под управлением операционной системы семейства Windows. Светопропускание плазмы выражается в процентах, причем начальное светопропускание обогащенной тромбоцитами плазмы (ОТП) принимается за. 0%, а светопропускание бедной тромбоцитами плазмы (БТП) за 100%. Калибровка: Для предоставления результатов в стандартном- виде необходимо для каждого образца обогащенной тромбоцитами плазмы осуществить калибровку. При этом светопропускание ОТП принимается за 0%,,а светопропускание БТП за 100%. Светопропускание БТП не измеряется непосредственно в ходе калибровки. Вместо этого вначале измеряется светопропускание ОТП, а затем измеряется светопропускание смеси, состоящей из, ОТП и БТП в соотношении1 1:1. Далее микропроцессор анализатора вычисляет светопропускание чистой БТП. Приготовление ОТП и БТП: в качестве антикоагулянта используется 130 мМ раствор цитрата натрия; рН доводится до 7,4 титрованием 150 мМ HG1. Соотношение кровь-антикоагулянт определяется по гематокриту. Для приготовления ОТП цельная кровь центрифугируется при 200g в течение 7 мин. Из каждой пробирки осторожно отбирается по 2,5 мл супернатантной плазмы. БТП получают повторным центрифугированием при 2000g в течение 15 мин. Супернатант содержит обычно менее 500 клеток/мкл, и используется для разведения аутологичной ОТП. Для исследования-агрегации тромбоцитов рекомендуется доводить концентрацию тромбоцитов в ОТП до 200 тыс./мкл. Для определения концентрации тромбоцитов может использоваться автоматический счетчик клеток, - гемоцитометр. Приготовление индукторов агрегации (аденозиндифосфат): при использовании в качестве индуктора агрегации аденозиндифосфата (АДФ), готовится раствор АДФ в концентрации 155 мкМ. Для АДФ фирмы "Sigma" с М = 529 берется навеска 8,26 мг на 100 мл физиологического раствора. Отливаются аликвоты по 0,2 мл и замораживаются. В день исследования в пробирки 1 и 2 наливаются по 0,9 мл и 0,4 мл физиологического раствора. Размораживается одна аликвота, и 0,1 мкл ее содержимого добавляется в пробирку 1. После перемешивания, 0,1 мл содержимого пробирки 1 переносится в пробирку 2. В образцы ОТП объемом 0,3 мл добавляется по 10 мкл раствора АДФ из пробирок 2, 1 и маточного разведения, для получения конечной концентрации 0,1 мкМ, 0,5 мкМ и 5 мкМ соответственно. Спонтанную- агрегацию тромбоцитов (без использования индукторов агрегации) рекомендуется определять через. 3-5 минут после начала перемешивания.
Исследование тромбоцитарно-сосудистого звена системы гемостаза
Концентрация1 ФВ в плазме крови групп исследования превышала контрольные значения в среднем на 18% (Р 0,05) у пациенток 1-ой группы и в среднем на 31% (Р 0,05) у пациенток 2-ой группы. Среди групп сравнения в 3-ей группе разница с контролем была недостоверной (Р 0,05), а наибольшие плазменные концентрации ФВ зафиксированы в 4-ой группе -превышение контрольных величин составило 24% (Р 0,05). Отмеченное увеличение содержания ФВ в плазме крови говорит о наличии повреждения сосудистого эндотелия у пациенток групп исследования и сравнения.
Сопоставив полученные в группах исследования средние значения ФВ с таковыми в группах сравнения, были найдены достоверно значимые отличия: во всех группах исследования превышение ФВ в сравнении с соответствующими им по степени эссенциальной АГ группами сравнения составило в среднем 11% (Р 0,05). При этом средняя величина ФВ во 2-ой группе исследования превышала таковую в 1-ой на 16% (Р 0,05) (табл.3.2.).
Уровень ПФ-4 в плазме крови пациенток также превышал контрольные значения: в 1-ой группе - на 17,5% (Р 0,05), а во 2-ой группе - на 27,5% (Р 0,05). Различия между этими двумя группами также оказались статистически значимыми (Р 0,05) (табл.3.2.). Среди групп сравнения наибольший рост концентрации по сравнению с контролем вновь отмечался в 4-ой группе, и составил 13,5% (Р 0,05).
При сопоставлении средних значений, полученных в 1-ой группе, со средними величинами концентрации ПФ-4 в плазме крови,3-ей,группы были получены статистически достоверные различия между этими- двумя группами; составившие 12% (Р 0,05). При сравнении12-ойь группы с 4-ой группой различие составило 16% (Р 0,05). При этом средняя величина ПФ-4 во 2-ой группе исследования превышала таковую в 1-ой на 12% (Р 0,05).
Концентрация р-ТГ в плазме крови 1-ой группе была выше контрольных величин на 17,5% (Р 0,05), а во 2-ой группе - на 27,5% (Р 0,05). В- ходе проведенного до лечения сравнения: плазменных концентраций р-ТГ между 1-ой и 2-ой группами было установлено, что средняя величина Р-ТГ во 2-ой группе исследования до лечения превышала таковую в 1-ой на 12% (Р 0,05) (табл.3.2.). В группах сравнения наибольший рост содержания р-ТГ по сравнению с контролем вновь был отмечен в 4-ой группе, и составил 14% (Р 0,05).
Сравнение средних значений концентраций Р-ТГ, полученных в 1-ой и 3-ей группах со средними величинами концентрации Р-ТГ во 2-ой и 4-ой группах, соответственно степени эссенциальной АГ, выявило статистически достоверные различия лишь между 2-ой и 4-ой группами (Р 0,05).
Данный рост концентраций ПФ-4 и Р-ТГ у пациенток групп исследования и сравнения характеризует развитие необратимой агрегации тромбоцитов, т.к. появление двух данных маркеров тромбоцитарной активности в плазме крови происходит только во время реакции высвобождения содержимого тромбоцитарных гранул, сопровождающей фазу необратимой агрегации тромбоцитов (Баркаган З.С., 1988).
Средние значения индекса ИСА в группах исследования в каждом случае превышали показатели ИСА в группе контроля, в среднем на 48% (Р 0,05), а индексы ИСА в группах сравнения превышали контрольные на 32% и 37% соответственно степени АГ (Р 0,05). В ходе сравнения до лечения индексов ИСА между 1-ой и 2-ой группами статистическая разница между средними значениями-данных групп отсутствовала (Р 0,05). При сравнении величин ИСА между группами исследования и группами сравнения была зафиксирована статистически значимая-разница: величина индекса ИСА в 1-ой группе на 23% (Р 0,05) превышала таковую в 3-ей группе, а величина индекса ИСА во 2-ой группе на 18% (Р 0,05) превышала таковую в 4-ой группе (табл. 3.2).
В ходе анализа полученных результатов АДФ-ИА с индуцирующей дозой АДФ в 5 мкМ/л, значения этого теста в 1-ой группе превышали контрольные на 19% (Р 0,05), а во 2-ой группе - на 18% соответственно-(Р 0,05). В ходе сравнения до лечения величин АДФ-ИА между 1-ой и 2-ой группами статистически значимой разницы не выявлено (Р 0,05) (табл. 3.2).
При сравнении величин АДФ-ИА между группами1 исследования и группами сравнения, средние значения АДФ-ИА в 1-ой группе превышали таковые в 3-ей группе на 14% (Р 0,05), а средние значения АДФ-ИА во 2-ой группе недостоверно превышали таковые в 4-ой группе на 9% (Р 0,05). Полученные значения ИСА и АДФ-ИА говорят о высокой агрегационной активности тромбоцитов у пациенток, страдающих эссенциальной АГ в период постменопаузы. Концентрация АТ-Ш и ПС в плазме крови групп исследования была достоверно ниже полученной в группе контроля. В ходе проведенного сравнения плазменных концентраций АТ-Ш и ПС между 1-ой и 2-ой группами статистически значимых различий установлено не было (табл. 313 .). Сравнение средних значений концентраций АТ-Ш и ПС, полученных в группах исследования, со средними величинами концентрации АТ-Ш и ПС в соответствующих по степени эссенциальной АГ группах сравнения, также не выявило статистически значимых отличий, за исключением достоверных различий в содержании АТ-Ш между группами пациенток с эссенциальной АГ II степени. Абсолютные значения концентраций АТ-Ш и ПС в плазме крови групп исследования демонстрируют снижение относительно нормальных величин, что говорит о потреблении данных компонентов антикоагуляционной системы и, соответственно, возможных предпосылках к развитию хронического внутрисосудистого свертывания крови у пациенток групп исследования.
Исследование тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза на фоне лечения с применением клопидогреля
За последние четверть века наметился качественно новый подход к исследованию АГ, в сторону все большего углубления к этиопатогенетическим основам данного заболевания у лиц различных возрастных и половых групп (Thompson J., Khalil R.A., 2003; BystrovaM:M. et al., 2001).
На сегодняшний день уже достаточно четко установлен тот факт, что одним из ведущих звеньев патогенеза эссенциальной АГ является повреждение эндотелия, а одними из основных причин риска развития-заболеваний ССС у женщин в частности — возрастной фактор и дефицит эстрогенов, закономерно развивающийся после наступления менопаузы, будь то естественной либо хирургической. Достоверно зафиксированы происходящие под влиянием менопаузы изменения в липидном спектре (исследование PROCAM, 1988) по сравнению с пременопаузощ а также увеличение вероятности развития инфаркта миокарда и иных событий со стороны ССС в краткосрочной перспективе (исследование HERS, 1993) под влиянием дисбаланса липидов в организме женщин, находящихся в постменопаузе. Однако происходящие у женщин в периоде постменопаузы изменения затрагивают не только функцию собственно эндотелия, но и многих других систем в организме, и в частности - системы гемостаза, и фибринолиза (Lip G.Y.H. et al., 1997).
Результаты настоящего исследования показали, что данные общеклинических скрининговых тестов системы гемостаза, таких как определение АЧТВ, ПТИ и ТВ у пациенток групп исследования достоверно отличались от группы контроля, хоть и находились в пределах нормативных значений для данных параметров. Результаты данных тестов в настоящем исследовании характеризуют собой запуск гемокоагуляции по внутреннему и внешнему пути свертывания, однако во всех группах исследования можно выделить наличие статистически достоверной гиперфибриногенемии наряду с увеличением протромбинового индекса и достоверным укорочением протромбинового времени, что говорит о гиперкоагуляции преимущественно по внешнему пути свертывания. Сходный рост содержания фибриногена у женщин с наступлением менопаузы был также отмечен в исследовании PROCAM (1988), что дополнительно указывает на появление факторов риска гиперкоагуляции с наступлением менопаузы.
Проведенное для более точного ответа на поставленные задачи изучение маркеров тромбоцитарно-сосудистого гемостаза показало, что у пациенток групп исследования имеются исходно повышенные концентрации такого проадгезивного белка, как ФВ. Так, у пациенток группы исследования с эссенциальной АГ. II степени концентрация ФВ превышала таковую в группе контроля на 18% (Р 0,05), а у пациенток группы исследования с эссенциальной АГ III степени превышение составило 31% (Р 0,05). Одновременно с этим, средние концентрации. ФВ; в группах исследования достоверно превышали таковые в группах сравнения в среднем на 11%, вне зависимости от степени эссенциальной АГ. Отмеченные в группах исследования до лечения стабильно высокие концентрации ФВ в плазме крови пациенток, по-видимому, обусловлены длительным нарушением антикоагулянтной функции, сосудистого эндотелия , связанным. с его, повреждением на фоне1 эстрогендефицита, сформировавшегося при наступлении менопаузы. Известно, что эстрогены обладают способностью улучшать антикоагуляционную функцию эндотелия, снижая продукцию тромбоксана А2, эндотелина-1, фибриногена и при этом стимулировать фибринолиз (Gerhard М. et al., 1998; Koh К.К. et al., 1999). Так как повышенные уровни ФВ в настоящее время общепризнанно являются ч маркером системного атеросклероза, повреждения эндотелия и высокого риска развития тромбозов (Bonetti P.O. et al., 2003), а также являются плохим прогностическим признаком при наличии ССЗ (Lee K.W. et al., 2005; Morange P.E. et al., 2004, Conway D.S. et al., 2003), то это дает возможность предполагать, что в основе роста плазменных концентраций ФВ у пациенток групп исследования лежит именно повреждение эндотелиального слоя с последующим запуском процессов адгезии в ответ на контакт тромбоцитов с субэндотелиальным коллагеном. Для определения вовлеченности в процессы тромбообразования тромбоцитов, как эффекторных клеток системы гемостаза, в работе было проведено определение степени активации- тромбоцитов посредством изучения особенностей изменения плазменных уровней таких индикаторов активации тромбоцитов, как ПФ-4 и Р-ТГ, с целью вьывить возможный вклад активированных тромбоцитов в процессы нарушения функционирования системы гемостаза в период постменопаузы. Поскольку исследование только какого-либо одного из этих двух белков не дает права с полной уверенностью утверждать о факте активации -тромбоцитов in vivo (Kaplan K.L., Owen J., 1981), была проведена сочетанная оценка изменения концентраций Р-ТГ и ПФ-4, что позволяет достаточно уверенно судить об изменениях степени активации тромбоцитов, как о происходивших in vivo. Отмеченные во всех группах исследования повышенные средние величины исходных плазменных концентраций ПФ-4 и р-ТГ до проведения лечения, превышавшие- значения в группах сравнения, свидетельствуют о высокой степени активизации тромбоцитов, а следовательно и о необратимой агрегации тромбоцитов, поскольку появление данных двух маркеров тромбоцитарной активности в плазме крови происходит только во время реакции высвобождения содержимого тромбоцитарных гранул, сопровождающей агрегацию тромбоцитов (Баркаган З.С., 1988). Так, у пациенток групп исследования с эссенциальной АГ II и III степени величины ПФ-4 до лечения превышали таковые в группах сравнения на 12% и 16% соответственно (Р 0,05), а величины Р-ТГ достоверно различались лишь между группами исследования и сравнения, включавшими пациенток с эссенциальной АГ III степени (Р 0,05). Данный факт свидетельствует о большей вовлеченности тромбоцитов в процессы тромбообразования у пациенток с эссенциальной АГ III степени, что сопровождается зафиксированной в работе усиленной дегрануляцией тромбоцитов, с последующим выбросом ПФ-4 и Р-ТГ, у этих пациенток по сравнению с группами, включавшими пациенток с эссенциальной АГ II степени. Одними из первых подобный рост маркеров активации тромбоцитов у пациентов с эссенциальной АГ, наряду с сильной корреляцией между ПФ-4, Р-ТГ и АДФ-индуцированной агрегацией тромбоцитов, отметили Yamanishi J. et al. (1985), a Gomi Т. и соавт. (1988) выдвинули предположение, что подобное нарушение функции тромбоцитов, выражающееся в их избыточной активации на фоне эссенциальной АГ, может стать важным фактором в ходе развития возможных тромботических осложнений. Впоследствии другие авторы также наблюдали рост концентраций таких маркеров/громбоцитарной г» активности, как Р1селектин и Р-ТГ, наряду с изменением размеров и массы самих тромбоцитов, у пациентов с АГ в одном из субисследований в рамках исследования ASCOT (Nadar S.K. et al., 2004). J. Krzysiek и соавт. (2001) был отмечен рост концентраций Р-ТГ у женщин, страдающих АГ и находящихся в постменопаузе.
