Введение к работе
Актуальность проблемы. Артериальная гипертензия (АГ) и ишемиче-ская болезнь сердца (ИБС) все еще удерживают лидерство в печальной статистике смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) как в целом по России, так и в городе Новосибирске (Аронов Д М , 2000, Гафаров В В , 2000, Оганов Р Г, 2000) Хотя ИБС и инфаркт миокарда (ИМ) у женщин возникают примерно на 10 лет позже, чем у мужчин (Lerner D L et al, 1986), темпы роста этой болезни у женщин более высокие (Беленков Ю Н, 2002, Кобалава Ж Д, 2004, 2006, Мазур Н А, 2006, Balady G , 2000, Nequm N D , 2000, Rapisarda A , 2002, Kumru S , 2005, Vural P, 2005)
Большинство исследователей связывают эти неблагоприятные тенденции с накоплением факторов риска в женской популяции, таких как АГ, нарушения липидного спектра крови, курение, избыточный вес, потеря эстрогенной защиты в период постменопаузы (Чурина С К, 1983, Гафаров В В , 2000, Карпов Р С, Мордовии В Ф , 2003, Кобалава Ж Д, 2004, Чазова И Е , 2006, Kaski J, 2000) Большое значение в развитии и прогрессировании ИБС у женщин уделяется, в отличие от мужчин, метаболическим отклонениям гомеостаза, в частности, углеводного (Доборджигинидзе Л и соавт, 1996, Соколов Е И, 1996, Куимов А Д и соавт, 2002, Manson J et al, 1991, Douglas P et al, 1996, Kannel W et al, 2000)
Пристальное внимание в последние годы привлекает метаболический дисбаланс с ключевой ролью инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии, с которыми связаны дислипидемии (ДЛП) и нарушения углеводного обмена Наряду с АГ метаболические нарушения способствуют возникновению оксидативного стресса (ОС) и дисфункции эндотелия (ДЭ), играющих значительную роль в темпах прогрессирования процессов атеро-генеза
Началом ОС, который реализуется через модифицирование липопротеи-нов низкой плотности и нарушения метаболизма оксида азота, считается сверхпродукция или нарушенная нейтрализация реактивных метаболитов кислорода (РМК) (Jarasumene D , 2003) В стимуляции и подавлении способности нейтрофилов нарабатывать РМК принимает участие множество факторов, что определяет сложность их анализа и необходимость обсуждения общей способности жидкой части крови примировать нейтрофилы В этой связи, для оценки стимуляции/подавления биоцидности нейтрофилов широко используются интегральные показатели прооксидантная и антиоксидантная активность сьшоротки крови (Журавлёва А И, 1975, Маянский Д Н и др, 1996)
У женщин проявления ОС и ДЭ изучали, как правило, в постменопаузе в
зависимости от наличия клинических форм атеросклероза, таких как ИБС,
либо на фоне проведения заместительной гормональной терапии (ЗГТ), где
ключевым звеном в каскаде метаболических и гемодинамических наруше
ний рассматривалась менопауза Сравнительные исследования по оценке
проявлений ОС и ДЭ у женщин в зависимости от наличия АГ в разных воз
растных группах отсутствуют, в том числе на различных этапах формирова
ния эстрогенодефицита Учитывая резкое увеличение сердечно-сосудистого
риска у женщин в постменопаузе, актуальность изучения ОС и ДЭ не вызы
вает сомнений \
Эпидемиологические исследования свидетельствуют об увеличении частоты АГ и ИБС у женщин по мере прогрессирования эстрогендефицита с худшим прогнозом при возникновении ургентных вариантов коронарной патологии наряду со сложностями ее диагностики Считается, что женские половые гормоны оказывают протективную роль в отношении нарушений ли-пидного спектра сыворотки крови, углеводного обмена, защиты эндотелия
В то же время не существует проспективных контролируемых исследований, однозначно подтверждающих эффективность ЗГТ в профилактике ССЗ При этом очевидна условность переноса результатов ЗГТ на изменения гормонального фона женщины при отсутствии модели естественного появления постменопаузальной гипертензии В этой ситуации неясно, насколько увеличение сердечно-сосудистого риска связано с недостаточностью эстрогенов, а насколько с другими воздействиями, в том числе возрастными изменениями этого периода (Гиляревский С Р, 2004, Подзолкова Н М , Подзол-ков В И, 2004, Stampfer М J et al, 1991, Holdnght D R, 1998, Hulley S et al, 1998)
Недостаточно сведений и об особенностях течения ИБС у женщин разного возраста, касающихся предынфарктного периода, клинической манифестации инфаркта миокарда, его осложнений, прежде всего фатальных, определяющих в конечном итоге высокую смертность женщин от этого заболевания, особенно в возрасте старше 60 лет, значительно превышающую таковую у мужчин (Арутюнов Г П, 1995, Беленков Ю Н , 2002, Мазур Н А , 1985, 2006, Мареев В Ю, 2002, Levy D, 1993, Wilkinson Р et al, 1994, Hochman J S et al, 1999)
Таким образом, имеющиеся в литературе сведения по обозначенной проблеме немногочисленны, отрывочны и во многом противоречивы, что и определило цель настоящего исследования
Цель исследования - изучить патогенетические и клинические особенности артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца у женщин в зависимости от гормонального профиля и возраста
Задачи исследования:
1 Изучить антропометрические параметры у женщин с АГ и ИБС в зави
симости от функциональной активности яичников и возраста,
2 Оценить вклад инсулинорезистентности в развитие метаболических
нарушений у женщин с АГ и ИБС в зависимости от уровней фолликулости-
мулирующего гормона, эстрадиола и возраста,
Изучить показатели липидного спектра крови у женщин, больных АГ и ИБС, в зависимости от функционального состояния яичников и возраста,
Исследовать анти- и прооксидантную активность сыворотки крови, окисляемость липопротеинов низкой плотности и содержание метаболитов оксида азота сыворотки крови у больных АГ и ИБС женщин в зависимости от функциональной активности яичников и возраста,
Изучить взаимосвязи антропометрических, метаболических и гемоди-намических показателей с характеристиками функционального состояния яичников у больных АГ и ИБС молодого и среднего возраста,
Оценить информативность нагрузочных тестов (ВЭМ и ЧПЭС) и суточного мониторирования ЭКГ в верификации диагноза ИБС у женщин, сопоставив их результаты с данными коронароангиографии,
7 Изучить клиническое течение ИБС и ИМ у женщин разного возраста Научная новизна
1 Впервые оценена роль антропометрических параметров в возникнове
нии метаболических нарушений у женщин в зависимости от функциональ
ного состояния яичников У больных АГ с сохраненной эстрогенпродуци-
рующей функцией яичников отмечается достоверное пропорциональное по
вышенное отложение жира как в абдоминальной, так и в илеофеморальной
областях, а при развитии эстрогенного дефицита избыток массы тела транс
формируется в ожирение андроидного характера
У пациенток молодого и среднего возраста с верифицированным диагнозом ИБС на фоне АГ имеет место андроидное ожирение независимо от уровней ФСГ и эстрадиола
2 Установлено наличие умеренной гиперинсулинемии / инсулинорези-
стентности по параметрам БИ и индекса HOMA-R у женщин с АГ в пери- и
постменопаузе, более выраженной у пациенток 46-59 лет
У пациенток с верифицированным диагнозом ИБС показатели базальной инсулинемии, индекса HOMA-R и гликемии сравнимы с таковыми у больных АГфсг > 30 МЕ/л и Е2 < 80 пг/мл и достоверно отличаются от соответствующих параметров у женщин без сердечно-сосудистой патологии в пери-и постменопаузе
Показано, что формирование дислипидемии стартует в ситуации гормонального дисбаланса У женщин с АГ и ИБС при наличии пери- и постменопаузы гипертриглицеридемия и гипоальфахолестеринемия в большей степени, чем гиперхолестеринемия, способствуют развитию этих заболеваний
Впервые выявлены достоверные корреляционные взаимосвязи инсу-лин-глюкозных и липидных характеристик с антропометрическими и гемо-динамическими параметрами у больных АГ и ИБС женщин в зависимости от возраста и гормонпродуцирующей функции гипофиза и яичников Эти взаимоотношения обнаружены как при нормальной секреции фолликулостиму-лирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола (Е2), так и при их дисбалансе в молодом и среднем возрасте, усиливающиеся при повышении уровня гонадо-тропина
Впервые у больных АГ и ИБС выявлена достоверная положительная корреляционная зависимость увеличения метаболитов оксида азота от уровней ФСГ и отрицательная - с эстрадиолом Зафиксированы достоверные положительные корреляционные взаимоотношения показателей базальной инсулинемии, индексов Г/И, HOMA-R и прооксидантной активности сьшоротки крови у больных АГ с естественной менопаузой, что указывает на тесную взаимосвязь инсулинорезистентности (ИР) и прооксидантного статуса в условиях формирования постменопаузального метаболического синдрома (МС)
Впервые продемонстрировано приоритетное влияние ИР и абдоминального жироотложения среди других метаболических и гемодинамических компонентов МС на окисляемость липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и величину показателей оксида азота (NOx) у больных АГ и ИБС женщин, очередность влияния которых зависит от функционального состояния яичников
7 Впервые доказаны преимущества суточного мониторирования ЭКГ,
высоко коррелирующего с данными коронароангиографии по сравнению с
ВЭМ и ЧПЭС, в верификации диагноза ИБС у женщин
8 Показаны особенности течения ИБС, в том числе инфаркта миокарда в определенные десятилетия жизни женщины Особенно высока летальность у женщин в восьмом десятилетии жизни, причем в этом возрасте отмечается и самая высокая частота заболеваемости повторными крупноочаговыми и трансмуральными некрозами, тогда как мелкоочаговые инфаркты миокарда, в том числе повторные, выявляются у пациенток в возрасте от 80 до 89 лет, что чаще, чем у женщин до 60 лет
Практическая значимость
Обоснована необходимость комплексной оценки антропометрических характеристик, показателей углеводного и липидного обменов у женщин молодого и среднего возраста с учетом гормонального профиля
Полученные данные о приоритетном влиянии на окисляемость ЛПНП и величину показателей NOx индексов локального жироотложения в рамках комплекса признаков МС подтверждают необходимость тщательной диагностики и коррекции абдоминальной формы ожирения и подчеркивают роль показателей окружности талии (ОТ) и соотношения ОТ/ОБ как важных прогностических маркеров реализации оксидативного стресса
Выявленные корреляционные связи прооксидантной активности (ПОА) с инсулинемией и индексом HOMA-R расширяют возможности прогнозирования развития дисбаланса анти- и прооксидантных систем крови с помощью базальных инсулин-глюкозных показателей
Положения, выносимые на защиту
У больных АГ и ИБС женщин андроидное жироотложение, инсулино-резистентность/гиперинсулинемия развиваются и прогрессируют в тесной связи с функциональным состоянием яичников и возрастом
У пациенток с верифицированной ИБС отмечаются гипертриглицери-демия и гипо-альфа-холестеринемия в большей степени, чем гиперхолесте-ринемия, способствующие развитию ИБС у женщин молодого и среднего возраста при констатации у них по уровням ФСГ перименопаузы, а также прогрессировании эстрогендефицита
У больных АГ и ИБС женщин выраженный эстрогенодефицит усугубляет дисбаланс анти- и прооксидантного статуса независимо от условий наступления менопаузы
4 Наиболее информативным методом верификации диагноза ИБС у
женщин, высоко коррелирующим с данными коронароангиографии, являет
ся суточное мониторирование ЭКГ
5 Клинические проявления ИБС у женщин, в том числе инфаркт миокар
да, протекают атипично Наиболее неблагоприятным оказалось восьмое де
сятилетие в жизни женщины, отличающееся наибольшей частотой заболе
ваемости крупноочаговыми и трансмуральными инфарктами миокарда, тя
жестью осложнений, обеспечивающих высокий процент летальных исходов
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в учебные программы кафедры неотложной терапии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки врачей НГМУ и курса клинической и неотложной эндокринологии ФПК и ППВ при кафедре внутренних болезней с пропедевтикой внутренних болезней педиатрического факультета НГМУ, а также в лекционный и практический курс кафедры патофизиологии с курсом клинической патофизиологии НГМУ Итоги
диссертационной работы внедрены в практику отделения эндокринологии МУЗ ГКБ № 1 и кардиореанимационного отделения МУЗ ГКБ № 34 гор Новосибирска
Публикации и апробация работы
По теме диссертации опубликовано 62 работы
Основные положения диссертационной работы представлены на Европейских конференциях Международной эпидемиологической ассоциации (Германия, 1997, Италия, 1999), Интернациональном Конгрессе по Приполярной медицине (Норвегия, 2000), научном семинаре «Рост ИБС в Центральной и Восточной Европе стресс и поло-зависимые факторы» (Будапешт, 2000),9-м Европейском гастроэнтерологическом симпозиуме (Амстердам, 2001), 5-й Интернациональной конференции по превентивной кардиологии (Япония, 2001) и ряде международных семинаров
Основные результаты работы доложены на Всесоюзных и Российских научно-практических конференциях - «Актуальные вопросы профилактики неинфекционных заболеваний», Конгрессах кардиологов России и стран СНГ (Москва, 2001, 2004, 2005, 2006, Санкт-Петербург, 2002, Новосибирск, 2002), на 8-й сессии НЦ ССХ им А Н Бакулева РАМН (Москва, 2004), на 12, 13, 14 и 15-й научно-практических конференциях врачей - «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 2002,2003,2004,2005,2006), а также на региональных конференциях в Сибири (Барнаул, 2002, Красноярск, 2003), на Российском национальном конгрессе кардиологов - «От центра к регионам» (Томск, 2004), Европейском конгрессе гипертонологов (Мадрид, 2006) Апробация диссертации состоялась 23 июня 2007 г на заседании проблемной комиссии «Функциональные основы гомеостаза» НГМУ
Объем и структура диссертации Содержание диссертации изложено на 269 страницах машинописного текста Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Характеристика обследованных пациентов, дизайн и методы исследования», 7 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы Указатель литературы включает 133 работы отечественных и 494 работы иностранных авторов Работа иллюстрирована 52 рисунками, 71 таблицей
