Введение к работе
Актуальность работы. Широкая распространенность как хронических неспецифических болезней органов дыхания, так и злокачественных опухолей легких, возрастающая частота инвалидизации и смертности от этой патологии, трудности ранней и дифференциальной диагностики, а также недостаточная эффективность общепринятой терапии предопределяют интерес к различным звеньям их этиопа-тогенеза.
В настоящее время не вызывает сомнения важная роль липидов не только в поддержании гомеостаза бронхолегочной системы (P.Wichert, 1983, Н.В.Сыромятникова и соавт., 1987, R.Burkhafdt et al., 1989), но и в регуляции процессов пролиферации и малигнизации клеток (F.A.Hoffman, 1989, А.В.Алесенко, 1993). Известно, что одно из ведущих мест в развитии и проявлениях ХНЗЛ занимает дисбаланс в системе "перекисное окисление липидов (ПОЛ) - антйоксиданты" (C.M.Sanguinetti, 1992, Ю.М.Гольденберг, 1993, A.Ryrfeldt et al., 1993). Убедительно доказано, что активация свободнорадикальных реакций выражена как на этапах возникновения опухоли, так и в процессах роста и инвазии раковых клеток (E.Heitanen et al., 1992, M.U.Dianzani, 1993, K.Z.Guyton et al., 1993). Вместе с тем весьма многочисленные исследования параметров метаболизма и пероксидации липидов ограничиваются рассмотрением сдвигов только в одном (кровь) или реже двух (кровь и ткань) объектах изучения и иногда носят противоречивый характер: не выяснены многоуровневые взаимосвязи этих показателей и их роль в механизмах развития данных заболеваний. Вследствие этого возникают проблемы в интерпретации получаемых результатов. Кроме того, практически не учитываются гистологические изменения респираторного аппарата в оценке наблюдаемых сдвигов. Предлагаемые, но редко используемые диагностические алгоритмы бронхолегочной патологии базируются, в основном, на анализе клинических симптомов и данных инструментального обследования, что снижает эффективное их применение в практической деятельности.
Особого внимания заслуживают вопросы, связанные с нарушениями в сурфакгантной системе легких (ССЛ), исследования которой на сегодняшний день превратились в мультидисциплинарную проблему современной пульмонологии (Л.К.Романова, 1989, M.lkeganri, 1993, A.H.Jobe, 1993). Вопрос о значении сдвигов ССЛ в патогенезе болезней органов дыхания во многих аспектах остается дискуссионным, особенно это касается злокачественных поражений легких, изменения сурфакганта (Сф) при которых в литературе почти не описаны, хотя роль его повреждений чрезвычайно важна в патогенезе послеоперационных осложнений у данных больных.
В связи с широким использованием в последние годы в клинической практике метода исследования конденсата выдыхаемого воздуха (КВВ) (Г.И.Сидоренко и соавт., 1980, F.M.Benoit et al., 1985, О.А.Яковлева, 1990), наряду с немалыми критическими замечаниями в его адрес (Л.А.Дронова и соавт., 1989, О.А.Александров и соавт., 1992) не было установлено происхождение продуктов ПОЛ в этом биологическом материале.
Принимая во внимание вышеизложенные факты, встает необходимость в изучении состояния обмена и пероксидации липидов у больных ХНЗЛ и опухолями легких на молекулярном, клеточном и органном уровнях, установления взаимосвязей между данными параметрами для более глубокого понимания механизмов развития заболеваний органов дыхания. При этом поиск критериев ранней и дифференциальной диагностики этой патологии нужно ставить во главу угла всех проводимых клинико-биохимических исследований. -
Целью настоящей работы явилось изучение показателей ли-пидного метаболизма и системы "ПОЛ - антиоксиданты" в крови и ее компонентах, конденсате выдыхаемого воздуха, легочной ткани и сурфактанте у лиц с хроническими неспецифическими заболеваниями и новообразованиями легких. На основании этих результатов предполагалось: установить корреляционные зависимости между параметрами различных биологических объектов и оценить их роль в патогенезе данных страданий, разработать методы ранней и дифференциальной диагностики заболеваний бронхолегочного аппарата.
Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:
1. Изучить состояние фосфолипидного, жирнокислотного и пере-кисного гомеостаза у больных ХНЗЛ и опухолями органов дыхания в различных биологических объектах.
2г. Установить и оценить коррелятивные взаимоотношения данных показателей между разными средами исследования.
-
Выяснить объективность изучения продуктов ПОЛ в экспирате и их происхождение при разных вариантах патологии.
-
Разработать чувствительные, легковоспройзводимые и простые методы исследования интермедиатов ПОЛ в конденсате выдыхаемого воздуха.
5. Изучить влияние хирургического лечения на показатели си- .
стемы "ПОЛ - антиоксиданты" у больных раком легкого (РЛ) и оце
нить их прогностическое значение в развитии послеоперационных
осложнений.
-
Разработать алгоритмы для диагностики основных заболеваний органов дыхания и отдаленных метастазов РЛ на основании полученных данных с применением компьютерных технологий.
-
Выявить возможные молекулярные маркеры злокачественных новообразований легкого и перспективы их использования для ранней диагностики рака легкого.
Научная новизна. В результате проведенных исследований установлены многочисленные количественные взаимосвязи между параметрами перекисного, фосфолипидного и жирнокислотного спектра плазмы крови, эритроцитов, КВВ, ткани и поверхностно-активных веществ легких, которые дополнили и расширили представления о патогенезе ХНЗЛ и опухолях системы органов дыхания. Обнаруженные корреляции показателей экспирата и легочной ткани по продуктам ПОЛ, жирным кислотам подтверждают правомочность изучения первого биологического объекта в качестве материала, объективно характеризующего состояние метаболических процессов в бронхоле-гочной системе.
Вперр'^.е показаны особенности метаболизма жирных кислот (ЖК) в злокачественных клетках РЛ, на основе которых предложена гипотеза о генетически детерминированном пропионатном метаболическом пути в опухолях легкого. Впервые выявлена в КВВ и ткани в значительных количествах а-метилстеариновая кислота, которая может служить молекулярным маркером РЛ.
Впервые установлены специфические сдвиги обмена липидов легочного сурфактанта у больных раком легкого в зависимости от гистологических изменений, связанные с нарушениями синтеза дипаль-митоилфосфатидилхолина и метаболизации фосфатидилглицерола, появление которого в составе липопротеидов крови может служить одним из критериев малигнизации опухоли.
Впервые произведена оценка вклада нейтрофилов и макрофагов в генерацию продуктов ПОЛ, определяемых в КВВ. При этом обнаружено, что их происхождение в экспирате, в некоторой мере, зависит от функциональной активности фагоцитов у здоровых людей и пациентов с ХНЗЛ, а у лиц, страдающих РЛ, практически с ней не связано.
Установлено при изучении параметров КВВ, что хирургическое лечение усугубляет перекисный дисбаланс в системе органов дыхания, с которым связано развитие послеоперационных осложнений. В связи с этим предложены два показателя конденсата по которым еще до операции можно прогнозирсвать их развитие.
Практическая значимость работы. В ходе исследования разработаны чувствительные, легковоспроизводимые и простые методы исследования интермедиатов ПОЛ в экспирате.
На основании полученных результатов впервые созданы гибкие компьютерные программы по алгоритмам для диагностики основных заболеваний органов дыхания и отдаленных метастазов РЛ, характеризующиеся относительно высокой эффективностью. Данные программы легко адаптируются для других как количественных, так и качественных признаков, то есть они могут использоваться в диагностических целях в различных областях медицины.
В рамках изученных параметров разработаны способы диагностики рака легкого (положительное решение на изобретение по заявке 93053778/14(053353) 29.11.92 г.), дифференциальной диагностики заболеваний бронхолегочной системы (заявка 95001231/14 (001196) 12.02.95 г.).
По полученным результатам оформлены, утверждены МЗиМП РФ и поданы в печать 2 методические рекомендации "Методические подходы к изучению метаболической активности легких (неинвазивная диагностика)" и "Биохимическая дифференциальная диагностика бронхолегочной патологии".
Методы и подходы, используемые в нашей работе, внедрены в пульмонологическое и торакальное отделения областной клинической больницы, Дорожной клинической больницы, областного диагностического центра г. Читы.
Апробация работы. Основные положения диссертации и резуль
таты исследований доложены и обсуждены на- Всесоюзном симпози
уме "Особенности липидного обмена в условиях Сибири и Дальнего
Востока с учетом бытовых и пищевых факторов" (Чита, 1987), Всесо
юзном симпозиуме "Реконструкция, стабилизация и репарация биоло
гических мембран" (Благовещенск, 1989), расширенном пленуме Все
союзного научного общества пульмонологов (Суздаль, 1989), между
народной конференции "Экологическая патология и ее фармакокор-
рекция" (Чита, 1991), научно-практической конференции "Патология
человека и роль препаратов селена' и пантов в ее терапии (Чита,
1993), 1 конгрессе международного общества по изучению жирных
кислот и липидов "Жирные кислоты и липиды в клеточной биологии
заболеваний человека" (Швейцария, Лугано, 1993), научно-
практической конференции "Экологические проблемы пульмонологии"
(Благовещенск, 1994), 2 конгрессе геронтологов Украины (Киев,
1994), XII Международном фармакологическом конгрессе (Канада,
Монреаль, 1994), Всероссийской научной конференции
"Экологическая патология: вопросы биохимии, фармакологии, клиники" (Чита, 1995).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 26 работ.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 254 страницах машинописного текста, иллюстрирована 35 рисунками и 46 таблицами и состоит из введения, обзора.литературы, описания материалов и методов исследований, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы, состоящего из 222 отечественных и 150 зарубежных источников.
