Введение к работе
Актуальность проблемы. Развитие недостаточности большинства функциональных систем организма, обеспечивающих до определенного времени мобилизацию всех его защитных сил, необходимо трактовать как критическое состояние пациента или постагрессивную реакцию, которая обеспечивает переход патогенеза в танатогенез (А.П. Зильбер, 2001; В.В. Мороз и соавт., 2006). Проблема лечения пациентов, находящихся в критическом состоянии при отравлении уксусной кислотой, а также при панкреонекрозе с развитием септических осложнений (А.Ю. Лямин и соавт., 2006; Н.В. Малыгина, 2006), остается актуальной как для клинической токсикологии, так и для хирургии и реаниматологии. Актуальность обусловлена частой (до 25-35%) трансформацией острого панкреатита в деструктивную форму (А.Д Толстой и соавт., 2006). Летальность при панкреонекрозе достигает 50-80% (А.В. Бутров и соавт., 2006; D. Arvanitidis et al., 2004). Доступность и широта использования в быту концентрированной уксусной кислоты обусловливает высокую частоту отравлений, летальность при которых достигает 60% (А.В. Провадо, 2007), а степень инвалидизации превышает 40% из числа выживших пациентов (Е.А. Попова и соавт., 2007).
Для любого критического состояния характерен синдром полиорганной недостаточности (ПОН), который возникает на фоне эндо- или экзотоксикоза и гипоперфузии органов (Н.В. Сачков и соавт., 2007) с последующей гипоксией тканей, ишемией, ацидозом, стазом крови в сосудах микроциркуляторного русла (А.П. Симоненков и соавт., 2000), что приводит в конечном итоге к внутрисосудистому гемолизу эритроцитов (Ф. Дж. Шиффман, 2000). По мнению ряда авторов, именно Fe2+, как продукт катаболизма эритроцитов, в период реперфузии способствует активации процессов свободно-радикального окисления (СРО). Актуальность также обусловлена и тем, что ионы Fe2+ способны образовывать радикалы кислорода при взаимодействии с гидроперекисями ненасыщенных жирных кислот, и в присутствии ионов Fe2+ реакция цепного окисления становится разветвленной и практически неуправляемой, а ее скорость многократно возрастает (Ю. А. Владимиров, 1998; D.J. Betteridge, 2000). Однако методов, позволяющих в период реперфузии активно устранять и профилактировать цитотоксическое воздействие Fe2+ на мембраны клеток большинства органов, до настоящего времени нет. Поэтому при критических состояниях особенно актуальным представляется изучение патогенеза повреждающего действия Fe2+, как эндогенного токсиканта, и его роли в развитии критического состояния и полиорганной недостаточности.
Цель исследования. На основании клинико-экспериментальных исследований изучить механизм нарушения обмена железа и оценить влияние этих нарушений на жизненно важные органы и системы при критических состояниях, обусловленных острым панкреатитом и отравлением уксусной кислотой, и на этой основе разработать комплекс мероприятий по профилактике гиперферремии и полиорганной дисфункции.
Задачи исследования.
-
Изучить механизмы нарушения обмена железа при критических состояниях, обусловленных тяжелым отравлением уксусной кислотой и тяжелым острым панкреатитом.
-
Изучить патогенетическую значимость нарушенного обмена железа в активации СРО, формировании недостаточности кровообращения и эндотоксемии при остром панкреатите и отравлениях уксусной кислотой.
-
Оценить вклад нарушенного обмена железа в развитии органных дисфункций при тяжелом отравлении уксусной кислотой и тяжелом остром панкреатите.
-
Экспериментально обосновать эффективность использования дефероксамина при остром панкреатите и отравлениях уксусной кислотой.
-
Изучить в клинике эффективность дефероксамина в программе интенсивной терапии при остром панкреатите, панкреонекрозе и отравлении уксусной кислотой.
-
Изучить чувствительность, специфичность и прогностическую значимость параметров обмена железа при остром панкреатите и панкреонекрозе и отравлении уксусной кислотой.
Научная новизна. Экспериментально установлено, что при тяжелом течении острого панкреатита и отравлении уксусной кислотой одним из ведущих патогенетических факторов развития критического состояния является нарушение обмена железа в виде гиперферремии на фоне расстройств микроциркуляции и последующего внутрисосудистого гемолиза.
Установлено, что избыток ферроионов у пациентов с острым панкреатитом и отравлениями уксусной кислотой приводит к чрезмерной активации процессов СРО и формированию в дальнейшем недостаточности системы антиоксидантной защиты. Недостаточная активность ферментов антиоксидантной защиты и уровень гиперферремии тесно коррелируют с тяжестью эндотоксикоза, влияя на выраженность органных дисфункций при остром панкреатите и отравлении уксусной кислотой. В эксперименте установлено, а в клинике апробировано и доказано, что с помощью дефероксамина удается устранять избыток Fe2+, что уменьшает тяжесть эндотоксикоза, ограничивает интенсивность СРО, повышает активность ферментов антиоксидантной защиты, улучшает параметры центральной гемодинамики, функциональное состояние печени и почек при остром панкреатите и отравлении уксусной кислотой.
Высокий уровень гиперферремии при критических состояниях, обусловленных отравлением уксусной кислотой, следует рассматривать как патогенетический фактор тяжелого отравления эндогенным железом, играющий патогенетическую роль в танатогенезе наряду с резорбцией кислоты и химическим ожогом желудочно-кишечного тракта. Доказана высокая чувствительность, специфичность и прогностическая значимость концентрации свободного гемоглобина, ферритина и сывороточного железа в сыворотке крови при критических состояниях, обусловленных острым панкреатитом и отравлением уксусной кислотой.
Практическая значимость. Полученные результаты указывают на то, что, кроме оценки тяжести эндотоксикоза, у больных с острым панкреатитом и отравлением уксусной кислотой, следует исследовать параметры обмена железа, которые обладают высокой диагностической (96,7%), информационной и прогностической (96,2%) ценностью. Включение дефероксамина в программу интенсивной терапии больных с острым панкреатитом позволяет в 82% случаев профилактировать развитие критического состояния и формирование панкреонекроза, уменьшить количество различных по объему оперативных вмешательств, снизить летальность на 20,3%, сократить сроки пребывания пациентов в отделении реанимации и интенсивной терапии в среднем на 2,4 койко-дня. Включение дефероксамина в программу интенсивной терапии пациентов с отравлением уксусной кислотой позволяет в 77% случаев профилактировать у пациентов развитие критического состояния, снизить летальность на 7,7%.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практику работы отделений реанимации и интенсивной терапии для гнойно-септических больных и лечения острых отравлений Городской клинической больницы скорой медицинской помощи № 1 г. Омска. Новые научные знания, полученные в ходе исследования, используются в учебном процессе на кафедрах патофизиологии с курсом клинической патофизиологии и анестезиологии, реаниматологии и скорой медицинской помощи Омской государственной медицинской академии. По теме диссертации изданы методические рекомендации для практического здравоохранения: «Отравления уксусной кислотой (патогенез, клиника, диагностика, неотложная помощь)» и учебно-методическое пособие для врачей «Профилактика панкреонекроза и полиорганной недостаточности при остром панкреатите».
Положения, выносимые на защиту.
1. Одним из ведущих патогенетических факторов, определяющих тяжесть общего состояния больных с острым панкреатитом и отравлением уксусной кислотой, является гиперферремия, способствующая активации процессов СРО, поддержанию эндотоксикоза и развитию органных дисфункций.
2. Тяжесть нарушенного обмена железа зависит от выраженности внутрисосудистого гемолиза, исходного состояния системы антиоксидантной защиты и состоятельности системы железотранспортных белков крови.
3. Использование дефероксамина в программе интенсивной терапии у пациентов с острым панкреатитом и отравлением уксусной кислотой позволяет снизить интенсивность СРО, уменьшить нарушения центральной гемодинамики, дисфункцию жизненно важных органов и тяжесть эндотоксикоза за счет устранения гиперферремии.
4. Используемый в диагностике нарушенного обмена железа комплекс лабораторных показателей (концентрация в сыворотке крови свободного гемоглобина, ферритина, сывороточного железа, насыщение железом трансферрина) является специфичным и чувствительным, а оцениваемые показатели обладают высокой прогностичностью положительных и малой прогностичностью отрицательных результатов, а также низкой частотой ложноположительных результатов.
Апробация результатов работы. Материалы исследований доложены на Всероссийских съездах анестезиологов и реаниматологов (Иркутск, 2004; Москва, 2007; Санкт-Петербург, 2008), на III международной научно-практической конференции «Болезни цивилизации в аспекте учения В.И. Вернадского» (Москва, 2005); Всероссийской научно-практической конференции «Критические состояния у шахтеров при заболеваниях и техногенных катастрофах» (Новокузнецк, 2005); Всероссийской научно-практической конференции «Критические и терминальные состояния, постреанимационная болезнь (патогенез, клиника, лечение)» (Москва, 2007); Всероссийской научно-практической конференции «Интенсивная медицинская помощь: проблемы и решения» (Ленинск-Кузнецкий, 2004); заседании Омского отделения Всероссийского научного общества патофизиологов (Омск, 2008); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Реаниматология- наука о критических состояниях», (Москва, 2007).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 18 работ, 7 из которых в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных положений диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук, патент на изобретение, 2 методических рекомендаций.
Структура диссертации. Диссертация изложена на 369 страницах, включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, 6 глав, содержащих результаты собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации, содержит 76 таблиц, 67 рисунков. Список литературы включает 531 источник, из которых 273 отечественных, 258 – зарубежных.
