Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Влияние лучевой и химиотерапии злокачественных новообразований головы и шеи на функцию и структуру щитовидной железы. Влияние лучевой и химиотерапии злокачественных новообразований на развитие атеросклероза, ишемической болезни сердца и липидный спектр .
Глава 2. Материалы и методы 33 - 42стр.
Глава 3. Результаты собственных исследований 43 - 87стр.
3.1 Результаты обследования пациентов после химиолучевой терапии .
3.2 Оценка функции и структуры щитовидной железы .
3.3 Состояние кровотока в артериях щитовидной железы.
3.4 Состояние липидного обмена у пациентов после химиолучевой терапии.
3.5 Нарушение липидного обмена и поражение щитовидной железы.
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 88 - 104стр.
4.1 Оценка функции и структуры щитовидной железы .
4.2 Состояние кровотока в артериях щитовидной железы.
4.3 Состояние липидного обмена у пациентов после химиолучевой терапии.
4.4 Нарушение липидного обмена и поражение щитовидной железы.
Выводы 105 - 106стр.
Практические рекомендации 106стр.
Список литературы
- Влияние лучевой и химиотерапии злокачественных новообразований головы и шеи на функцию и структуру щитовидной железы. Влияние лучевой и химиотерапии злокачественных новообразований на развитие атеросклероза, ишемической болезни сердца и липидный спектр
- Результаты обследования пациентов после химиолучевой терапии
- Оценка функции и структуры щитовидной железы
- Оценка функции и структуры щитовидной железы
Введение к работе
Актуальность проблемы
Достижения современной медицины и в частности, возможности терапии онкологических заболеваний, привели к тому, что выживаемость и продолжительность жизни таких пациентов существенно возросли. И в ситуации, когда с грозным заболеванием, казалось бы, удалось справиться, врачи и пациенты сталкиваются с новыми проблемами — последствиями цитостатической и лучевой терапии. В то же время отдаленные побочные эффекты современных методов химиолучевой терапии онкологических заболеваний находятся еще в стадии изучения, что делает данную проблему чрезвычайно актуальной.
Эволюция методов противоопухолевой терапии в последние десятилетия существенно изменила клиническое течение и прогноз ряда злокачественных новообразований, в том числе и лимфогранулематоза, лечение которого в настоящее время приносит моральное удовлетворение. Методы комбинированной терапии при своевременной диагностике излечивают 8 из 10 больных лимфогранулематозом [11].
Частота различных сердечных осложнений у пациентов после комбинированного лечения колеблется от 0,79% до 30% по данным российских и зарубежных авторов [2,14,17,18,19,54,56,72,74]. Имеются работы, посвященные токсическому воздействию различных цитостатических препаратов [54,72,114,129,176]. Предполагают, что
осложнения обусловлены, главным образом, применением больших кумулятивных доз цитостатических препаратов, использованием в процессе лечения нескольких химиопрепаратов, а также комбинированием химиолучевой терапии. Различная частота осложнений зависит от методик лучевой терапии больных лимфогранулематозом и чувствительности диагностических методов. Облучение медиастинальных лимфоузлов связано с риском поражения легких и сердца, однако вопрос о том, в каком объеме ионизирующая радиация оказывает токсическое воздействие на органы грудной клетки, остается до сих пор открытым. Опубликован ряд противоречивых работ, указывающих на различную частоту постлучевого поражения коронарных артерий у молодых лиц, в частности, на повышение относительного риска смерти от инфаркта миокарда [17,19,56,108].
При проведении дистанционной гамма - терапии на регионарные лимфоузлы шеи в зону облучения попадает и щитовидная железа. В результате прямого цитотоксического воздействия на тиреоциты и сосуды щитовидной железы возникают нарушения в структуре щитовидной железы, влекущие за собой соответствующие функциональные сдвиги [44,125,131,166]. Суммируя данные по всем доступным отечественным и зарубежным литературным источникам, можно сказать, что частота встречаемости гипотиреоза после лучевой терапии области головы и шеи варьирует от 6% до 65% по данным разных авторов, а после химио- и комбинированной терапии - от 2% до 82%, в зависимости от вида лечения [44,47,101,102]. Снижение функции
7 щитовидной железы может явиться одной из важных причин дислипидемии
и, соответственно, развития атеросклероза, в частности коронарного, как
одного из определяющих механизмов возникновения ишемической болезни
сердца. Между тем литературные данные по этому вопросу фрагментарны, а
иногда и противоречивы.
Цель работы
Оценить частоту и характер отдаленных последствий комбинированного лечения лимфогранулематоза у больных молодого и среднего возраста по влиянию на функциональное состояние щитовидной железы и липидный спектр.
Задачи работы
Оценить частоту и особенности патологии щитовидной железы после химиолучевой терапии лимфогранулематоза.
Исследовать связь между суммарной дозой перенесенной лучевой терапии, пришедшейся на области, включающие щитовидную железу, и нарушением функции щитовидной железы.
Выяснить роль ультразвукового исследования щитовидной железы с тканевой допплерографией в оценке ее состояния у данной группы больных.
4. Изучить частоту нарушений липидного обмена у больных после
комбинированной терапии лимфогранулематоза с поражением шейных и внутригрудных лимфоузлов.
5. Исследовать связь между снижением функции щитовидной железы и
нарушением липидного обмена у пациентов после химиолучевой
терапии лимфогранулематоза с поражением шейных и внутригрудных
лимфоузлов.
Научная новизна результатов
Определены особенности нарушений липидного спектра и патологии
щитовидной железы после комбинированной терапии
лимфогранулематоза с поражением шейных и внутригрудных лимфоузлов при длительных сроках наблюдения (от 3 до 21 года). Выявлена связь между изменением функции щитовидной железы и нарушением липидного обмена у данной категории больных. Впервые изучен кровоток в щитовидных артериях у этих пациентов. Показана зависимость снижения функции щитовидной железы и скоростей кровотока в щитовидных артериях от суммарной дозы перенесенной лучевой терапии, пришедшейся на области, включающие щитовидную железу.
9 Практическая значимость и внедрение результатов исследования
Проведение комбинированной терапии лимфогранулематоза, при удовлетворительных показателях выживаемости, индуцирует осложнения, представляющие угрозу для жизни и здоровья пациентов в период ремиссии. Настоящее исследование показало, что вероятность развития сердечных осложнений, а также нарушений липидного спектра, патологии щитовидной железы сохраняется в течение длительного периода. Определена взаимосвязь исследуемых осложнений и используемых методов противоопухолевой терапии. Полученные данные дают основания рекомендовать осуществление диспансерного наблюдения, включающего ежегодное ультразвуковое исследование щитовидной железы с тканевой допплерографией и исследование липидного спектра у больных лимфогранулематозом в течение всей последующей жизни вне зависимости от возраста. Больным с указанной патологией показана терапия гипотиреоза и нарушений липидного спектра.
Предложенные рекомендации внедрены в практику работы клиники кардиологии и клиники эндокринологии Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова.
Положения, выносимые на защиту
У 55% больных лимфогранулематозом молодого и среднего возраста после химиолучевой терапии имеется сниженная функция щитовидной железы.
Снижение функции щитовидной железы и скоростей кровотока в щитовидных артериях в результате лучевой терапии зависит от суммарной дозы проведенной лучевой терапии, пришедшейся на области, включающие щитовидную железу.
Ультразвуковые признаков изменений структуры щитовидной железы (картина фиброза и/или диффузных изменений паренхимы) встречаются у 94% больных, перенесших химиолучевую терапию по поводу лимфогранулематоза; эти изменения не связаны с развитием аутоиммунного тиреоидита.
Нарушение липидного обмена встречается у 63% больных, перенесших химиолучевую терапию по поводу лимфогранулематоза. Изменения липидного спектра у молодых пациентов (моложе 30 лет) встречаются не менее часто, чем в более старшей возрастной категории.
5. Выявлена связь между снижением функции щитовидной железы и нарушением липидного обмена у больных после химиолучевой терапии лимфогранулематоза с поражением шейных и внутригрудных лимфоузлов.
Публикации
По материалам исследования опубликовано 5 работ.
Объем и структура диссертации
Материал диссертации изложен на 122 страницах. Работа состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материал и методы исследования, результаты исследования, обсуждение результатов исследования), выводов, практических рекомендация, библиографии. Диссертация иллюстрирована 3 таблицами и 13 рисунками. Указатель использованной литературы содержит 178 источника (16 отечественных и 162 зарубежных).
Влияние лучевой и химиотерапии злокачественных новообразований головы и шеи на функцию и структуру щитовидной железы. Влияние лучевой и химиотерапии злокачественных новообразований на развитие атеросклероза, ишемической болезни сердца и липидный спектр
К поражениям щитовидной железы после лучевой и химиотерапии относят опухоли щитовидной железы и хронический тиреоидит, протекающие с нарушением ее функции, а также вторичный гипотиреоз вследствие поражения гипофизарной области. Здесь и далее мы будем использовать термин химиолучевая терапия, так как в лечении злокачественных новообразований чаще всего используются схемы, включающие как лучевое воздействие, так и лекарственную терапию, и выделить влияние каждой из этих составляющих в отдельности практически не удается.
К настоящему времени установлено, что развитие злокачественного процесса в организме может сопровождаться нарушением тиреоидного статуса, но именно последующее химиолучевое лечение вызывает в большей степени значительные функциональные изменения в гипоталамо -гипофизарно - тиреоидной системе и в структуре самой щитовидной железы [44,125,131,166].
Сейчас все больные лимфогранулематозом в ходе комплексного лечения подвергаются дистанционной гамма - терапии и полихимиотерапии. При проведении дистанционной гамма - тна регионарные лимфоузлы шеи в зону облучения попадает и щитовидная железа. Несмотря на защитные блоки, которые используют у всех больных лимфогранулематозом, суммарная очаговая доза может достигать 50% и более от той очаговой дозы, которую получают шейные лимфатические узлы. В результате прямого цитостатического воздействия облучения на тироциты и действия на сосуды щитовидной железы возникают нарушения в структуре щитовидной железы, влекущие за собой соответствующие функциональные сдвиги. Патология щитовидной железы после химиолучевой терапии наиболее подробно освещена в литературе именно в связи с лечением лимфогранулематоза (болезнь Ходжкина) [102,105,125].
В патогенезе дисфункции щитовидной железы различают, прежде всего, три механизма: сосудистые нарушения, патологию паренхимы железы и аутоиммунные процессы. К сосудистым нарушениям относят снижение кровотока через сосуды щитовидной железы и нарушения проницаемости сосудистой стенки для ТТГ, ТЗ и Т4. Имеются данные о возникновении функциональных нарушений щитовидной железы на фоне атрофической формы хронического аутоиммунного тиреоидита, появляющегося обычно в отдалённые сроки после химиолучевой терапии. Возникновение пострадиационного тиреоидита некоторые авторы связывают с цитостатическим воздействием облучения на ткань щитовидной железы, наличием дефектов в системе HLA и манифестацией аутоагрессии [1]. В отдельных работах указывается на наличие патологии со стороны сосудов у больных после облучения. Выявляется десквамация эндотелия сосудов, нарушение барьерной функции эндотелия, облитерация приносящих артериол с возникновением локальных очагов некроза паренхимы щитовидной железы. В отечественной и зарубежной литературе не приводятся данные о распространенности тех или иных изменений со стороны сосудов и возможных механизмов их развития [5,26,160].
В большинстве работ, в которых имелись данные о морфологических изменениях в щитовидной железе после химиолучевой терапии, отмечается большая вероятность возникновения деструктивных процессов в ткани щитовидной железы. Микроскопически определяется уменьшение в размерах фолликулов железы, причем в большей степени это проявляется в ткани щитовидной железы, получившей большую дозу облучения. Железистый эпителий становится уплощенным и постепенно отмирает, ядра тироцитов становятся пикнотичными. Коллоид фолликулов приобретает неравномерную окраску. Кроме того, имеет место слущивание тироцитов в просвет фолликулов [47,75,79].
Восстановительные процессы проявляются почти одновременно с деструктивными, однако, сначала они выражены намного слабее деструктивных, но затем проявляются всё заметнее. В поздние сроки (от полугода и более) деструктивные процессы становятся слабо выраженными и уступают место склеротическим и гиперпластическим [44,77]. По данным литературы постлучевой фиброз ткани щитовидной железы является довольно частым явлением (до 66%). В случаях, когда фиброзу подвергается вся ткань щитовидной железы, у больных наблюдается манифестный гипотиреоз. Не всегда больные с деструктивными и склерозирующими процессами в ткани щитовидной имеют гипотиреоидный статус, отчасти это объясняется компенсаторным увеличением функциональной активности участков относительно здоровой ткани щитовидной железы [44,47,101,102].
Наиболее частым осложнением химио- и лучевой терапии области головы и шеи является гипотиреоз. Данные по распространённости гипотиреоза у этих больных сильно различаются в зависимости от таких факторов, как возраст, пол, тип опухоли, объём терапевтического вмешательства. Суммируя данные по всем доступным отечественным и зарубежным литературным источникам, можно сказать, что распространенность гипотиреоза после лучевой терапии области головы и шеи варьирует от 6% до 65% по данным разных авторов, а после химио- и комбинированной терапии - от 2% до 82% в зависимости от вида лечения г [95,102,104,105].
Многие авторы отмечают большую вероятность начала проявлений гипотиреоза в ранние сроки после терапии (до 5 лет) [84,86,131].
Различают первичный и вторичный гипотиреоз: при первичном гипотиреозе поражается сама щитовидная железа, а при вторичном дисфункция щитовидной железы обусловлена патологией гипофиза. По данным литературы первичный гипотиреоз встречается в 99% процентах случаев, а вторичный - в 1%; в работах, посвященных развитию гипотиреоза как осложнения химиолучевои терапии, отсутствует анализ вероятности возникновения гипотиреоза различного генеза (первичного или вторичного). Вторичный гипотиреоз развивается после лучевой терапии области гипоталамуса и гипофиза дозами, превышающими 40-50Гр, проводимой для лечения злокачественных опухолей мозга и носоглотки [137,160].
Вторичный гипотиреоз возникает в связи с первичным поражением гипоталамо-гипофизарной системы, что приводит к нарушению синтеза ТТГ. В отечественной и зарубежной литературе нет данных о конкретных механизмах нарушений в гипоталамо - гипофизарной системе, приводящих к дисфункции щитовидной железы [1,5,6,137].
По данным отечественных и зарубежных авторов выраженность симптомов гипотиреоза и быстрота их развития зависят от очаговой дозы, которую получит щитовидная железа, применения полихимиотерапии и индивидуальных особенностей больного [34,70,102].
Многие авторы при небольшой выраженности дисфункции щитовидной железы после химиолучевои терапии выделяют больных с субклиническим гипотиреозом. В разных работах отмечается различное соотношение больных с клиническим и субклиническим гипотиреозом от полного преобладания клинического гипотиреоза до наличия лишь субклинических форм [85,101,102]. В зарубежной литературе имеются данные о времени возникновения гипотиреоза после облучения области головы и шеи. Так, в проспективном исследовании Tell R. и др. наблюдались 391 человек после лучевой терапии. 83 пациента выбыли из исследования по разным причинам, в оставшейся выборке средняя продолжительность наблюдения составила 4,2 года (от 3 месяцев до 10,9 лет). Было показано, что нарушения функции щитовидной железы возникают в среднем через 1,8 лет (от 3 месяцев до 8,1 лет), при пяти и десятилетнем риске возникновения гипотиреоза по Каплан-Мейеру 20% и 27% соответственно [166]. Jereczek-Fossa В А и соавт. в своей работе отмечают 20-30% частоту патологии щитовидной железы после облучения области шеи, проявляющуюся прежде всего гипотиреозом. Выявлена зависимость частоты возникновения гипотиреоза от дозы радиации и объёма той части щитовидной железы, которая попала в зону облучения. На частоту развития гипотиреоза не оказывали влияния такие факторы, как характер сопутствующей химиотерапии и заместительной гормональной терапии. В работе также показано, что частота возникновения осложнений лучевой терапии зависит от техники проведения последней. Применение современных методов облучения (использование объёмной картины, полученной на КТ или МРТ при проведение лучевой терапии, особенно в стереотактической хирургии, методов модуляции доз и режима излучения) приводило к значительно лучшим результатам [105].
Результаты обследования пациентов после химиолучевой терапии
Общеклиническое обследование включало в себя сбор анамнеза, выявление жалоб, проведение объективного клинического, лабораторного и инструментального обследования. В рамках данной работы было обследовано 70 пациентов: 26 женщины (37%) и 44 (63%) мужчин. Всем пациентам бьша проведена ХЛТ по поводу лимфогранулематоза минимум за 3 года до проведения настоящего обследования.
Среди обследованных пациентов нормальная функция щитовидной железы имелась у 31 (45%) человек - 19 мужчин, 12 женщин, субклинический гипотиреоз у 32 человек (45%) - 20 мужчин, 12 женщин и у 7 (10%) пациентов - 6 мужчин, 1 женщины - манифестный гипотиреоз. Ни у одного из обследованных пациентов не было вторичного гипотиреоза. Таким образом, нарушение функции щитовидной железы имело место у 13 (50%) из 26 женщин и у 25 (57%) из 44 мужчин, что значительно превышает популяционный уровень встречаемости синдрома гипотиреоза, который, включая субклинический вариант, не превышает 10%) среди женщин и 3% среди мужчин [40,97]. Соотношение мужчин и женщин не отличалось среди пациентов с нормальной и сниженной функцией щитовидной железы и составило примерно как 2:3. Средний возраст пациентов с нарушенной функцией щитовидной железы (30,0±7,3 лет) не отличался достоверно от возраста пациентов с сохранной функцией щитовидной железы (28,8±7,0 год, для сравнения использовался t-тест, р=0,51), что также не соответствует эпидемическим данным, так как синдром гипотиреоза встречается в основном в старшей возрастной группе [40,97].
Давность последнего химиолучевого воздействия не отличалась у пациентов с нарушенной и сохранной функциями щитовидной железы (критерий Манна-Уитни, р=0,95). Медиана давности химиолучевой терапии составила в группе пациентов с гипотиреозом 7 лет (разброс от 3 до 19 лет), и в группе пациентов с эутиреозом 7 лет (разброс от 3 до 21 года).
Следует отметить, что даже у пациентов с формально диагносцированным эутиреозом у большинства уровень ТТГ находился ближе к верхней границе нормы. У 23 из 31 пациентов с эутиреозом уровень ТТГ превышал 2,0 мкМЕ/мл, менее 1,5 мкМЕ/мл он был только у двоих. Пациенты с низконормальным уровнем ТТГ оба мужского пола, 20 и 24 лет, прошли курсы химиолучевой терапии 7 и 3 года назад по программам ABVD и MOPP+COPP+DexaBEAM соответственно, и доза лучевой терапии составила ЮОГр (из них ЗОГр на области с щитовидной железой) и 141,5Гр (из них 35Гр на области с щитовидной железой). У пациента, перенесшего химиолучевую терапию три года назад, структура щитовидной железы и кровоток по щитовидным артериям были сохранены, в то время как у пациента, перенесшего химиолучевую терапию 7 лет назад, имелось ухудшение кровотока в щитовидных артериях с обеих сторон, диффузная неоднородность и фиброз щитовидной железы. Учитывая выявленные изменения, можно предположить, что и у него через некоторое время может произойти ухудшение функции щитовидной железы.
Таким образом, можно отметить высокую частоту нарушения функции щитовидной железы в обследованной нами когорте больных, как среди мужчин, так и среди женщин. Частота снижения функции щитовидной железы примерно одинакова среди мужчин и женщин. Возраст и доза облучения пациентов с нарушением функции щитовидной железы достоверно не отличается от таковых у пациентов без нарушения функции щитовидной железы. У большинства пациентов с эутиреозом уровень ТТГ, тем не менее, ближе к верхней границе нормы. Фокальные образования щитовидной железы менее 1 см в диаметре выявлены у 7 больных (10% обследованных). Узловые образования, т.е. узлы 1см в диаметре и более были зафиксированы у 7 пациентов (10% обследованных). У всех больных при пункционной биопсии узлов выявлены кистозные коллоидные в разной степени пролиферирующие изменения. Анализ анамнестических данных всех пациентов показал, что ни у кого не было злокачественных новообразований щитовидной железы.
Объем щитовидной железы у большинства пациентов был снижен или находился на нижней границе нормы. Медиана объема составила 5,5 см3, интерквартильный размах от 3 до 7 см . Объем менее 7 см наблюдался у 52 пациентов (74%, 95%ДИ от 62% до 84%). При проведении статистического анализа не было выявлено достоверной корреляции между объемом железы и суммарной дозой лучевой терапии и суммарной дозой облучения областей с щитовидной железой. Однако была выявлена достоверная отрицательная средней силы корреляция между значением объема щитовидной железы и уровнем ТТГ (N=70, rs=-0,55, р=0,000006).
Оценка функции и структуры щитовидной железы
В качестве маркера аутоиммунной патологии определялся уровень АТ-ТПО. Повышение АТ-ТПО более 60 МЕ/мл (верхняя граница нормы) было выявлено у 15 человек (21%, 95% ДИ от 12% до 33%). При этом соотношение мужчин и женщин с повышенным титром антител было примерно одинаковым - 8 женщин и 7 мужчин. У 14 из 15 пациентов с повышенным уровнем АТ-ТПО была отмечена диффузная неоднородность ткани щитовидной железы и у 1 пациентки с уровнем АТ-ТПО 293 МЕ/мл по данным УЗИ патологии структуры ткани щитовидной железы выявлено не было. Функция щитовидной железы была снижена у 10 пациентов (гипотиреоз у 2 пациентов, субклинический гипотиреоз у 8 пациентов), включая пациентку с нормальными показателями УЗИ щитовидной железы. У 5 пациентов функция щитовидной железы оставалась сохранной.
Согласно рекомендациям Российской Ассоциации Эндокринологов по диагностике и лечению аутоиммунного тиреоидита у взрослых диагноз аутоиммунного тиреоидита может быть установлен у 9 пациентов, включенных в данное исследование [12]. У 1 пациентки с повышенным уровнем АТ-ТПО и субклиническим гипотиреозом, но без патологии структуры щитовидной железы по УЗИ - весьма вероятен. У данных больных изменение структуры щитовидной железы может иметь двойную природу постлучевые изменения и/или независимо существующее аутоиммунное заболевание. Таким образом, у 62 человек причиной изменения структуры ткани щитовидной железы можно считать имевшую место ранее лучевую терапию.
Учитывая выявленную высокую распространенность нарушения функции щитовидной железы, проведен анализ связи нарушения функции щитовидной железы и 1) давности химиолучевой терапии; 2) возраста пациента в момент проведения химиолучевой терапии; 3) суммарной дозы лучевой терапии; 4) дозы лучевой терапии, пришедшейся на области, затрагивающие щитовидную железу.
Для выявления связи между давностью последнего курса химиолучевой терапии и уровнем тиреотропного гормона использовался непараметрический корреляционный анализ Спирмена. По данным анализа, N=70, гу=-0,03, р=0,81, что свидетельствует об отсутствии достоверной корреляции между указанными данными (N - число пациентов, rs - значение коэффициента корреляции Спирмена). Аналогичным образом оценивалась связь между нарушением функцией щитовидной железы и возрастом пациента, в котором был проведен первый курс химиолучевой терапии (N=70, rs=0,24, р=0,067) и суммарной дозой лучевой терапии (N=70, rs=0,13, р=0,32), что также не позволяет сделать вывод о наличии связи возраста и общей дозы лучевой терапии с нарушением функции щитовидной железы. Другой результат получен при оценке зависимости между уровнем ТТГ и дозой лучевой терапии, пришедшейся на области, затрагивающие щитовидную железу. По данным анализа, N=70, rs=0,30, р=0,02, что свидетельствует о наличии достоверной положительной корреляции средней силы между указанными параметрами. Таким образом, чем выше доза облучения шейной, шейно-ключичной, надключичной, носоглоточной областей, тем больше снижается функция щитовидной железы, что проиллюстрировано на рисунке 3. с; Ш 15 20 25 ЗО 35 40 45 50 55 60 суммарная доза облучения областей, включающих щитовидную железу Рисунок 3. Диаграмма зависимости уровня ТТГ от суммарной дозы облучения областей, включающих щитовидную железу.
Пациент С, 37 лет. В марте 1996 года (29лет) впервые обнаруэюил увеличенные надключичные лимфоузлы, тогда же появились общая слабость, периодический подъем температуры до 38,0С, потливость. В сентябре 1996года проведено обследование в городском онкологическом диспансере, в ходе которого установлено увеличение всех групп периферических лимфоузлов, лейкоцитоз 15,5тыс, по данным биопсии подмышечного лимфоузла поставлен диагноз лимфогрануломатоза, смешанноклеточныи вариант. Начато проведение полихимиотерапии, выполнено 2 курса по программе СОРР (октябрь - ноябрь 1996г.), на фоне чего уменьшились лейкоцитоз до 9,5тыс. и размеры лимфоузлов на 50%. Дальнейшее наблюдение проводилось на базе ГНЦ РАМН. С декабря 1996 года по апрель 1997 года проведено 2 курса МОРР и 3 курса ABVD. С мая по июнь 1997г. проведена лучевая терапия на лимфоколлекторы выше диафрагмы: шейно ключичная зона с полей 22x18см, до СОД-44Гр, аксиллярные зоны с полей 11x16см, СОД-44Гр, средостение с 2-х встречных переднее -задних фигурных полей 13x14см, до СОД-44Гр. Лечение перенес удовлетворительно. С июня по август 1997г. проведен 2-й этап лучевой терапии на парааорталъную зону и селезенку с 2-х встречных передне-задних фигурных полей 20x23см, до СОД 44Гр. и дополнительно на правую надключичную зону с переднего поля 8x8см, до СОД 56Гр. Перенес удовлетворительно. В сентябре — октябре 1997г. проведен 3-й этап лучевой терапии на подвздошные зоны с 2-х встречных передне-задних фигурных полей 20x1 Зсм, до СОД ЗбГр, паховые зоны с передних полей 11x15см, до СОД 44Гр. С февраля. 1998г. достигнута полная клинико - гематологическая ремиссия заболевания. Наблюдался амбулаторно по месту жительства. В феврале 2001года выявлены изменения в щитовидной железе, диагностированы хронический постлучевой тиреоидит, атрофическая форма, первичный гипотиреоз (ТТГ 9,36мкМЕ/мл, свободная фракция Т4-5,8пмоль/л).
Ухудшение состояния с ноября 2002 года (35лет), когда появилась лихорадка до субфебрильных цифр, с последующим ростом до фебрильных. Проводилось лечение антибактериальными препаратами без эффекта.
Оценка функции и структуры щитовидной железы
Анализ полученных результатов гормонального обследования щитовидной железы выявил высокую частоту первичного гипотиреоза. Снижение функции щитовидной железы имелось у 55% (95% ДИ от 42% до 68%) обследованных, примерно одинаково среди мужчин и женщин. Из них у 45% имелся субклинический гипотиреоз, у 10% манифестный, что значительно превышает популяционный уровень встречаемости синдрома гипотиреоза, который, включая субклинический вариант, не превышает 10% среди женщин и 3% среди мужчин [40,97]. Возраст пациентов с нарушенной и сохранной функцией щитовидной железы оказался примерно одинаковым, что также не соответствует эпидемическим данным, так как синдром гипотиреоза встречается в основном в старшей возрастной группе [40,97]. Стоит отметить, что в общей популяции вероятность выявить гипотиреоз находится в прямой зависимости от возраста пациента. То есть, чем старше пациент, тем вероятнее выявить у него гипотиреоз, к тому же гипотиреоз примерно в 2 раза чаще встречается у женщин, чем у мужчин. Нарушение данной закономерности косвенно свидетельствует о непосредственной роли перенесенных лимфогранулематоза и химиолучевой терапии в развитии гипотиреоза среди обследованных больных. Ни у кого из обследованных больных не было выявлено вторичного гипотиреоза, что вероятно связано с отсутствием облучения головы. У одного пациента, которому проводилось облучение носоглоточной области в дозе ЗОГр, в настоящее время сохраняется эутиреоз.
Большинство пациентов с эутиреозом все же имели уровень ТТГ ближе к верхней границе нормы. Уровень ТТГ менее 1,5 мкМЕ/мл был выявлен только у 2 пациентов. В целом функция щитовидной железы была изменена у 97% пациентов, получавших химиолучевую терапию. Известно, что у подавляющего числа здоровых людей уровень ТТГ составляет 0,5-1,5 мкМЕ/мл. По данным Викгемского исследования (у пациентов, не подвергавшихся химиолучевой терапии) повышение уровня ТТГ более 2 мкМЕ/мл в сочетании с повышением уровня антител к щитовидной железе ассоциированы с повышенным риском развития гипотиреоза [171]. Относительное повышение уровня ТТГ у наших больных может говорить о возможном развитии гипотиреоза в дальнейшем. Тем не менее, среди наших пациентов отсутствовала корреляция давности химиолучевого воздействия и уровня ТТГ, которая могла бы подтвердить тенденцию к постепенному угасанию функции щитовидной железы у большинства больных.
Статистический анализ показал, что ни возраст в настоящий момент, ни суммарная доза облучения, ни давность облучения не являются прогностическими факторами, которые могли бы позволить определить группу риска гипотиреоза. Также в нашем исследовании не удалось выявить связь между возрастом проведения химиолучевой терапии и уровнем ТТГ. В работах, посвященных этой проблеме, указывается динамика развития гипотиреоза у больных лимфогранулематозом после лучевого лечения в зависимости от возраста пациента. Отмечено, что у больных, получавших лучевую терапию в возрасте 10-18 лет наблюдался стойкий клинический гипотиреоз, тогда как у больных возрастной группы 35-50 лет имело место и эутиреоидное состояние [86,86]. Известно, что лимфогрануломатоз часто поражает лимфоузлы шейных групп, надключичные, подключичные, лимфоузлы средостения. Такая локализация предполагает, что часть ионизирующей радиации при облучении данных областей повредит щитовидную железу. Действительно, единственным фактором, для которого была выявлена корреляция с уровнем ТТГ, оказалась суммарная доза лучевой терапии областей, облучение которых затрагивает щитовидную железу. Под этими областями подразумеваются шейная, шейно - ключичная, надключичная, носоглоточная области. Выявленная корреляция имеет среднюю силу, ближе к слабой, и положительную направленность. Это значит, что чем больше суммарная доза лучевого воздействия пришлась на указанные зоны, тем выше уровень ТТГ в настоящее время, но при этом суммарная доза является не единственным фактором, определяющим уровень ТТГ. Например, трое пациентов, получивших максимальную дозу на данные области, более 50Гр, 5, 7 и 9 лет назад имеют в настоящее время двое субклинический гипотиреоз, и один пациент эутиреоз (ТТГ 2,3 мкМЕ/мл). Анализ УЗ - картины щитовидной железы выявил высокую частоту диффузно неоднородной структуры и признаков фиброза. У большинства пациентов имело место сочетание картины фиброза небольшой или умеренной выраженности и диффузных изменений. Одновременно с этим диагноз аутоиммунного тиреоидита мог быть установлен только у 9 пациентов. Фактическим отличием этих больных от остальных явился только повышенный уровень АТ-ТПО в сыворотке крови. Известно, что уровень носительства АТ-ТПО значительно превышает частоту аутоиммунного тиреоидита и составляет около 20% в здоровой популяции. В этом ракурсе становится ясно, что у наших больных стираются границы между аутоиммунным тиреоидитом и постлучевыми изменениями щитовидной железы. Имеющиеся данные литературы о возникновении постлучевого аутоиммунного тиреоидита в отдаленные сроки после химиолучевой терапии [1] находят отражение среди больных в нашем исследовании. Частота выявления аутоиммунного тиреоидита составила 11% ( 95% ДИ от 5% до 22%), что превышает преваленс заболевания в общей популяции. Бессимптомное носительство антител к тиреоидной пероксидазе составило 21% (95% ДИ от 12% до 33%), что, наоборот, соответствует эпидемиологическим данным. Некоторые авторы указывают на повышение частоты аутоиммунного тиреоидита в отдаленном периоде после химиолучевой терапии [1], что связывается с повреждающим действием облучения на ткань щитовидной железы. В свете вышесказанного, вероятно, имеется ввиду повышение титра антитиреоидных антител. В нашем исследовании повышение уровня АТ-ТПО более 60 МЕ/мл наблюдалось у 21% обследованных (95% ДИ от 12% до 33%), что достоверно не отличается от этого значения в популяции. Полученные данные можно трактовать следующим образом: перенесенное химиолучевое воздействие обладало прямым тиреотоксическим свойством. Гибель тироцитов и замещение их соединительной тканью привело к снижению функции щитовидной железы, что наложилось на часто встречаемый лабораторный феномен повышенного уровня АТ-ТПО и создало иллюзию повышенной частоты заболеваемости аутоиммунным тиреоидитом. Данный постулат также косвенно подтверждается тем, что частота гипотиреоза среди мужчин и женщин примерно одинакова, в том числе гипотиреоза, сочетающегося с повышением уровня АТ-ТПО. В то время как аутоиммунный тиреоидит в 4-6 раз чаще встречается у женщин, чем у мужчин.
Тем не менее, по нашим данным в структуре причин диффузной неоднородности ткани щитовидной железы у пациентов после химиолучевой доля аутоиммунного тиреоидита может составить максимум 12%. В остальных случаях, по всей видимости, наличие УЗ - признаков диффузной неоднородности ткани щитовидной железы свидетельствует о диффузном фиброзе стромы железы.
![Индекс гипотонии и качество жизни у больных артериальной гипертензией пожилого возраста при терапии антагонистами кальция [Электронный ресурс]](/i/i/4253/197622.png "Индекс гипотонии и качество жизни у больных артериальной гипертензией пожилого возраста при терапии антагонистами кальция [Электронный ресурс] Барыкина Ирина Николаевна")