Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время среди заболеваний желудочно-кишечного тракта одну из наиболее актуальных проблем представляют хронические диффузные заболевания печени. Прежде всего, это обусловлено их широкой распространенностью, прогредиентным течением, неясностью многих патогенетических механизмов развития, недостаточной эффективностью современной терапии. ХДЗП занимают первое место среди различных причин утраты трудоспособности и летальности у больных с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (Шерлок III., Дж. Дули, 1999, Ивашкин В.Т., 2002).
Известно, что течение и прогноз ХДЗП в значительной степени определяются состоянием иммунного статуса организма (Ивашкин В.Т., 1998, Spengler U. et al., 2007). На всех этапах иммунного ответа активное участие в нем принимает система интерферона (Гейвандова Н.И. и соавт., 2000, Астахин А.В., 2004). Интерфероны являются ключевыми регуляторами не только защитных, но и многих физиологических процессов, протекающих в организме (Афанасьев С.С. и соавт., 2005). Однако многие аспекты функционирования системы интерферона остаются неясными, литературные данные носят противоречивый характер. Вероятно, это объясняется тем, что механизмы регуляции интерферонового ответа отличаются сложностью и многообразием.
Исследования особенностей иммунного ответа привели к созданию концепции, согласно которой молекулы, подобные интерферо-нам, не являются иммуногенными в гомологичных системах, потому, что антитела обычно не производятся против «своих» антигенов (Levy-Koenig R. et al., 1990). В тоже время были обнаружены естественно образующиеся антитела у пациентов с различными аутоиммунными расстройствами (Gehring S. et al., 2006, Tong W. et al., 1997).
В доступной литературе достаточно широко освещена проблема формирования пула терапевтически-индуцированных антител к ИФН у больных хроническими вирусными заболеваниями печени на фоне лечения препаратами интерферона (Jorns С. et al., 2006., Haller О. et al., 2006). Растет количество сообщений, что рецидивы заболевания после успешной терапии препаратами ИФН совпадают с формированием терапевтически-индуцированных, нейтрализующих антител к ИФН. В тоже время остается открытым вопрос о роли естественно образующихся антител к ИФН (anti-IFN-a) в дисбалансе функционирования как самой системы ИФН, так и иммунной системы в целом. Практически отсутствуют данные о соотношении концентраций anti-ИФН-а и ИФН-а в сыворотке крови и его функциональной активности. Недос-
таточно изучена взаимосвязь данных факторов с ведущими клинико-лабораторными синдромами ХДЗП, активностью, степенью компенсации и продолжительностью заболевания. Углубленные исследования особенностей гуморального иммунного ответа к эндогенному интерферону при ХГ и ЦП помогут глубже понять механизмы хронизации и развития заболевания, определить тактику лечения и прогнозировать его исход.
Вышеизложенное обусловливает актуальность дальнейшего комплексного изучения функционирования системы интерферона и особенностей иммунного ответа к нему у больных хроническими гепатитами и циррозами печени, и является основанием для проведения настоящего исследования.
Цель исследования
Установить патогенетическое и клинико-диагностическое значение естественно образующихся антител к интерферону-а при хронических гепатитах и циррозах печени.
Задачи исследования
Определить концентрацию естественно образующихся антител к интерферону-а в сыворотке крови здоровых лиц, при хронических гепатитах и циррозах печени.
Изучить особенности антителообразования к эндогенному интерферону-а при ХГ и ЦП в связи с их этиологией и основными кли-нико-лабораторными синдромами.
3. Сопоставить особенности функционирования эндогенного
интерферона и антителообразования к нему при ХГ и ЦП.
4. Установить диагностическое значение комплексного опреде
ления естественно образующихся антител к интерферону-а и показа
телей интерферонового статуса при хронических гепатитах и циррозах
печени.
Научная новизна В настоящей работе впервые на большом клиническом материале проведено комплексное изучение продукции естественно образующихся антител к интерферону-а и показателей интерферонового статуса (концентрации ИФН-а, его противовирусной и удельной активности) в сыворотке крови больных ХГ и ЦП, что позволило уточнить патогенетическое и диагностическое значение этих показателей при ХДЗП. Установлено достоверное повышение уровня anti-ИФН-а в сыворотке крови у части больных ХГ и ЦП, не получавших лечение препаратами интерферона и его индукторами. Показано, что по мере про-грессирования заболевания, формирования ЦП, отмечается увеличение продукции естественно образующихся антител к эндогенному интер-
ферону-оц что является одной из причин снижения функциональной активности ИФН-а у больных ХГ и ЦП.
Определены особенности иммунного ответа к эндогенному интерферону при различных этиологических формах ХДЗП. Проведен анализ изменений уровня anti-ИФН-а у больных ХДЗП в зависимости от активности патологического процесса, стадии ЦП по градации Child-Pugh, наличия осложнений и степени выраженности основных клинико-биохимических синдромов.
Впервые показано, что нарастание концентрации anti-ИФН-а у больных ХГ, прежде всего, связано с продолжительностью заболевания, вирусной и аутоиммунной этиологией, активностью процесса; при ЦП - со стадией, выраженностью иммуновоспалительного синдрома, а также длительностью болезни.
Практическое значение работы
Установленные нами закономерности изменений уровня аутоан-тител к эндогенному интерферону-а и показателей интерферонового статуса (концентрации и функциональной активности ИФН-а) в сыворотке крови больных ХГ и ЦП позволили уточнить некоторые аспекты патогенеза ХДЗП. Использование предлагаемых показателей, в комплексе с другими методами обследования существенно расширяет диагностические возможности клинициста, позволяет лучше оценить резервные возможности организма и определять стратегию иммуно-модулирующих воздействий. Выявленные особенности продукции anti-ИФН-а у больных ХГ вирусной, аутоиммунной и алкогольной этиологии позволяют использовать этот показатель при проведении дифференциальной диагностики различных форм ХГ. Показано, что содержание естественно образующихся антител к эндогенному ИФН-а имеет достоверную прямую корреляционную связь с маркерами ме-зенхимального воспаления, в связи с чем этот показатель может служить дополнительным критерием оценки выраженности иммунопатологических реакций и оценки активности патологического процесса у больных ХДЗП. Выявление связи уровня аутоантител к эндогенному ИФН-а с состоянием интерферонового статуса (прежде всего с продукцией ИФН и его функциональной активностью) позволили предложить дополнительные, патогенетически обоснованные показания к раннему проведению противовирусной терапии препаратами интерферона.
Основные положения, выносимые на защиту
1. У части больных ХГ и ЦП повышена продукция естественно образующихся антител к эндогенному интерферону-а в сыворотке
крови. Их концентрация при ЦП повышена в большей степени, чем при ХГ.
У больных ХГ концентрация anti-ИФН-а связана с этиологией заболевания, достигая максимальных значений при аутоиммунном гепатите, тогда как при ХГ алкогольной этиологии не свойственно повышение продукции anti-ИФН-а. Для больных хроническим вирусным гепатитом характерно нарастание с течением времени продукции естественно образующихся антител к эндогенному ИФН-а.
У больных ХВГ, АИГ и компенсированными ЦП продукция естественно образующихся антител к ИФН-а находится в прямой зависимости от степени выраженности иммуновоспалительного синдрома.
На стадии сформировавшегося цирроза печени наблюдается дисбаланс между продукцией ИФН и проявлением его функциональных свойств, одной из причин которого является увеличение продукции естественно образующихся антител к ИФН-а.
По мере прогрессировал цирроза печени, перехода в терминальную стадию (класс «С» по классификации Чайльд-Пью) происходит снижение как концентрации anti-ИФН-а, так и показателей интер-феронового статуса. При ЦП отсутствует зависимость показателей концентрации естественно образующихся антител к ИФН-а от степени активности патологического процесса. Для алкогольных ЦП, в отличие от вирусных, не свойственно повышение продукции anti-ИФН- а.
Внедрение в практику
Результаты диссертационной работы внедрены в практику работы гастроэнтерологического отделения Александро-Мариинской областной клинической больницы г. Астрахани. Полученные в результате исследования данные включены в лекционный материал по теме «Хронические диффузные заболевания печени», используются в научно-педагогической деятельности кафедры факультетской терапии с эндокринологией Астраханской государственной медицинской академии.
Апробация материала диссертации
Основные положения работы доложены и обсуждены на научно-практической конференции сотрудников Астраханской государственной медицинской академии и практических врачей области (2006 г.), на 11-й Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2006 г.), на Всероссийской конференции «Актуальные вопросы современной хирургии» (Астрахань, 2006 г.).
Апробация диссертации проведена на межкафедральной конференции с участием кафедр Астраханской медицинской академии и врачей Александро-Мариинской областной клинической больницы (2006 г.).
По теме диссертации опубликовано 5 научных работ. Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 166 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 124 отечественных и 178 иностранных источников. Текст иллюстрирован 18 таблицами и 8 рисунками.
