Введение к работе
Актуальность проблемы. Хронические заболевания печени (ХЗП) занимают важное место среди причин нетрудоспособности и смертности лвдей (Блюгер А.Ф., Новицкий И.Н., IS84, Подымова С.Д., 1984, Логинов А.С., Блок Е.Ю., 1987, Лазанов А.И., I938,Schiff L., зohiff е. , 1987) Ведущая роль в этиологии хронических гепатитов (ХГ) и циррозов печени (ЦП) принадлежит вирусу гепатита В -ИВУ (Таре.ев Е.М., 1977; 5цанов В.М., I966;Hadohouei м. , 1968).
В настоящее время в мире насчитывается более 200 млн носителей поверхностного антигена вируса гепатлта В (HBsAaJ, количество их постепенно увеличивается, что представляет собой колоссальный резурвуар НВУ-инфеквди и является источником для заражения, в том числе и внутриутробного (Жданов В.М., с соавт., 1986; Scherlock S., 1985).
Крупнейшим достижением современной медицины явилось открытие вначале НВ«Ао, а затем и полная расшифровка строения ИВУ, а также выявление тесно связанного с ним вируса гепатита дельта-НДУ (Rizzetto М. с соавт. 1985, 1987; Hegro с. с соавт., 1988).
Многочисленными исследованиями было показано, что НВУ не обладает цитопатoreиным действием, а повреждение печени связано с иммунным ответом организма на антигены вируса (Логинов А.С, с соавт., 1986, 1988; Мансуров Х.Х. с соавт., 1987 ; Popper и. , Paronetto Р., 1984,Alexander g. с соавт., 1986). Спектр клинических вариантов хронической НВУ-инфекции необычайно широк и включает наряду с бессимптомными носительством с незначительными изменения в печени хронической персистирукщвй:. гепатит (ХПГ), хронический активный гепатит (ХАТ), циррозы печени (ЦП), первичный рак печени (ПРП), которые в ряде случаев сочетаются с внепеченочными проявлениями (Логинов А.С., Блок Ю.Е., 1987; Brechot С. , 1987; Hoofnagle J. , 1987).
В настоящее время накоплен обширный фактический материал в изучении нарушений клеточного, иммунорегуляторного и гуморального звеньев иммунитета при ХЗП этиологически связанных с НВУ. Вместе с тем, эти исследования имеют одностороннюю направленность - изучают особенности иммунного ответа макроорганизма как первичного и основного фактора в механизме цитолиза гепатоцитов без учета биологического цикла развития НВУ. Вследствие этого остаются неясными причины гетерогенности иммунологических нарушений, возникающих при ХГ и Щ и не определена их роль в формировании клинических вариантов НВУ-шфеквди, а также в прогрес-сировании и становлении ремиссии заболеваний.
Работами отечественных и зарубеленых ученых (Жданов В.М., 1974; I986;Heaidi а. с соавт,, 1987; Miller R. с соавт.,1989) были выявлены две качественно различные биологические фазы развития НВУ: раняя репликативная, при которой вирусная ДНК-шли-мераза реплицирует ДНК НВУ, а все вирусные субкомпоненты кодируются в большом количестве с образованием полной частицы Денна и интегративная, при которой фрагмент ДНК НВУ, несущий гены HBsAg, интегрирует в ДНК гепатоцита с последующим образованием преимуцрогвенно HBsAg. В связи с этим логично предположить, что именно уникальный биологический цикл развития НВУ определяет особенности иммунного ответа макроорганизма и является ответственным не только за формирование клинических вариантов хронической НВУ-инфекции, но и за выбор методов лечения больных ХЗП вирусной этиологии.
В немногочисленных зарубежных публикациях последних лет показано, что активность и прогреесгрующее течение ХЗП связаны с репликативной, а становление ремиссии и формирование бессимп-
- З -томного носительства HBsAg - с интегративной фазой развития НВУ (HoofnagleJ.,1983, Schalm S, , 1984, 1987; KommereU С.,1986). Вместе с тем, наука стоит только в начале решения данной проблемы: остаются неизученными особенности клинических, биохимических и морфологических проявлений ХЗП, ассоциированных с различными фазами развития НВУ,не создано достаточно полных иммунологических характеристик фазы репликации и интеграции НВУ, не раскрыты патогенетические механизмы, определяющие характер течения ХЗП, не разработаны методы лечения, направленные на элиминацию или на прекращение репликации НВУ, а, следовательно, и купирование воспалительного процесса в печени.
Цель исследования - определить патогенетическое значение фаз развития НВУ в формировании клинико-морфологических вариантов ХЗП и их течения, а также разработать методы лечения, направленные на достикение ремиссии заболиваний и увеличение ее сроков.
В связи с поставленной целью были определены следующие основные задачи исследования;
провести сравнительное изучение клинических, биохимических морфологических и иммунологических показателей у больных ХЗП с наличием и отсутствием сывороточных маркеров НВУ для установления основных диагностических критериев хронических гепатитов и циррозов печени, этиологически связанных с НВУ;
изучить клинические, лабораторные, морфологические и им-муннологические проявления ХЗП с наличием сывороточных маркеров фазы репликации НВУ;
дать клинико-иммунологическую и морфологическую характеристику ХЗП с наличием сывороточных маркеров фазы интеграции НВУ;
изучить естественное течение ХЗП, этиологически связанных с НВУ;
выявить основные факторы, определяющие тяжесть клинических проявлений и прогноз заболеваний в различные фазы развития НВУ-инфекщш;
разработать методы иммунокоррегирующей терапии, направленной на прекращение в короткие сроки репликативной и становление интегративной фазы развития НВУ;
изучить терапевтическую эффективность некоторых гепато-протекторов (эссенциале , катергена, легалона) при ХЗП вирусной этиологии.
Научная новизна работы. Обосновано новое научное направление в изучении хронических заболеваний печени, этиологически связанных с НВУ с позиций биологического развития вируса гепатита Б. Разработана концепция, раскрывающая механизмы формирования клинических вариантов НВУ-инфекции. Показано, что ведущая роль в этом принадлежит биологическому циклу развития НВУ, опосредующему тип иммунного ответа макроорганизма, а,следовательно, и характер повреждения печени.
Разработаны юшнико-имму но логические и морфологические характеристики ХЗП с наличием сывороточных маркеров репликативной и интегративной фаз развития НВУ. Показано,что '; течение и прогноз ХЗП определяется длительностью репликативной фазы НВУ, суперинфицированием НДУ, наличием ишемических повреждений печени вследствие декомпенсации внутрипеченочного кровотока, развитием гепатоцеллюляряой карциномы. Установлены прогностические критерии становления интегративной фазы НВУ, знаменующей ремиссию заболевания и регресс воспалительного процесса в печени. Разработаны по
казанім и методы проведения иммунокоррегирующей терапии и изучено ее влияние на биологический цикл развития НВУ. Разработан метод пульс-терапии глюкокортикоидами, определены показания к его назначению при хронических заболеваниях печени НВУ-этиоло-гии, изучена его эффективность.
Намечены пути дальнейшего изучения ХЗП, этиологически связанных с НВУ: во-первых, показана настоятельная необходимость в разработке методов определения ДНК НВУ в сыворотке крови,ткани печени и других органах, позволяюівдх с большой достоверностью определять фазу биологического цикла развития НВУ и уточнять патогенетические механизмы системных проявлений ХЗП; во-вторых -в усовершанствовании методов лечения ХЗП вирусной этиологии, в том числе во шедрении в практику достаточно широко использующихся за рубежом и в разработке новых менее токсических противовирусных препаратов.
Практическая значимость. Результаты проведенных исследований имеют непосредственное отношение к практической медицине, а именно, к диагностике и лечению хронических диффузных заболеваний печени. На основании полученных клинических, биохимических, иммунологических и морфологических данных разработаны комплекс наиболее информативных признаков дифференциальной диагностики реп-ликативной и интегративной фазы развития НВУ-инфекции. Предложена новая трактовка профилей сывороточных маркеров фазы репликации НВУ. Уточнены фактори, опредежюще тяжесть ж прогноз ЯЗЯ, что может быть использовано при выборе лечения и в оценке трудоспособности больных.
Разработаны показания и схемы иммуномодулируюп? й терапии при хронических вирусных заболеваниях печени. Предложен метод
пульстерапии глюкокортикоидами и определены показания к его проведению, Изучена терапевтическая эффективность гепатопротекторов (эссенциале, легалона, катергена), показана нецелесообразность их использования в лечении (Зольных ХЗП вирусной этиологии.
Внедрение результатов -работы в практику. Анализ профилей сывороточных маркеров в оценке решшкативной и интегративной фаз развития НВУ, дифференцированный подход к назначению лечения больных, этиологически связанных с НВУ", внедрены в практику лечебных учреждений Четвертого Главного управления при МЗ РСФСР, Центральной республиканской клинической больницы и поликлиники Ю РСФСР, в клиниках Симферопольского и Винницкого мединститутов. Результаты исследования используются в преподавании данной темы на факультете усовершенствования врачей П МОЛГМИ им. Н.И.Пирого-ва, на кафедрах гастроэнтерологии и терапии Симферопольского, Тернополю кого и Винницкого мединститутов.
Методы.диагностики ХЗП и дифференцированный подход к назна- . чению медикаментозного лечения при ХЗП вирусной этиологии опубликованы в трех методических рекомендациях, утвержденных МЗ РСФСР.
Основные положения работы, выносимые на защиту.
-
В течении ХЗП выделены две фазы, опосредованные биологическим циклом развития НВУ: ранняя репликативная и следующая за ней интегративнал, которые кнадэт отличительные клинические, иммунологические и морфологические характеристики.
-
В формировании оценки клинико-морфологических вариантов . ._ ХЗП (ХПГ, Х1Т, ХАГ, ЦП) и бессимптомного носительства HBsAg ведущая роль принадлежит фазам развития НВУ, при этом с фазой репликации связаны активность и прогрессирование болезни, а с фазой интеграции - становление ремиссии.
-
Прогноз ХЗП определяется длительностью репликативной фазы НВУ, реактивацией вирусного процесса, суперинфицированием ИДУ, ишемическими изменениями паренхимы, печени, развитием ПРИ.
-
Основной задачей лечения ХЗП вирусной этиологии является прекращение в короткие сроки репликативной и переход в ин-тегративную фазу развития ИВУ, что возможно при использовании как иммуностимулирующей, так и иммуносупрессивной терапии.
Апробация работы. Основные положения работы доложены на Четвертом Всесоюзном съезде геронтологов и гериатров (Кишинев, 1982), на пяти международных симпозиумах (Москва, 1983, 1984, 1985, 1986, 1987), на научно-практических конференциях врачей (Петропавловск-Камчатский, 1984; Москва, 1985, 1987), на совместном заседании кафедры терапии и профзаболеваний и академической группы, руководимой В.В.Серовым, І ММИ (1986г.), на совместной конференции кафедры общей терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и инфекционных болезней 2 МОЛГМИ им.Н.И.Пирогова (1987-1888 гг.), на проблемной комиссии по иммунологии 2 ШИШИ им. Н.И.Пирогова (1987 г.), на заседании Московского научного общества инфекционистов (Москва, 1989 г.).и терапавтов (1989 г.).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 22 се-чатных работы, в том числе 4 методических рекомендации, утвержденных МЗ РСФСР, и 2 лекции в центральной печати.
Объем и структура диссертации. Текст диссертации изложен на 35 стр. машинописи и включает введение, обзор литературы, материал и методы исследования, 5 глав результатов собственных исследований и их обсуждение, общее заключение, выводы, практические рекомендации. Диссертация иллюстрирована 56 таблицами, 5 рисунками. Библиографический указатель содержит 172 отечественных и 415 зарубежных источников.
